Развитие острой декомпенсации сердечной недостаточности у больных с предиабетом: связь с факторами риска и коморбидной патологией

Развитие острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН) определяет тяжесть течения недостаточности кровообращения, увеличивает риск ее прогрессирования и неблагоприятных, в т.ч. фатальных исходов [1]. Хорошо известно, по данным метаанализа рандомизированных клинических исследований и регистров, что сахарный диабет (СД) 2 типа не только является предиктором развития недостаточности кровообращения, но и увеличивает риск сердечно-сосудистой смерти у больных острой сердечной недостаточностью на 32%, повторных госпитализаций — на 16% [2].

Предиабет, по данным метаанализа 15 наблюдательных исследований, увеличивает риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) от 9% до 58% в зависимости метода его верификации [3].

Имеются сведения о том, что предиабет не менее значимый предиктор неблагоприятных событий у больных ХСН, но его значение для больных с ОДСН практически не изучалось [4-6].

Распространенность СД 2 типа среди госпитализированных больных с ХСН продемонстрирована во многих крупных наблюдательных исследованиях, их метаанализах и составляет в среднем 45% [7-9].

Данные о частоте встречаемости предиабета у больных ОДСН крайне ограниченны. По результатам наблюдательного исследования частота встречаемости предиабета у больных с ОДСН составила 17% [10]. Современные шкалы и калькуляторы позволяют рассчитать уровень риска развития СД 2 типа, но эти данные не изучались с позиций взаимосвязи их с риском развития ОДСН, ее тяжестью и прогрессированием [11].

У больных с предиабетом имеются ограниченные сведения о предикторах развития ОДСН, ее фенотипах при оценке нарушений систолической или диастолической функций сердца, структуре коморбидной патологии и ее вкладе в развитие данного острого состояния, особенностях терапии на госпитальном этапе [12].

Решение этих вопросов позволит своевременно предупреждать не только госпитализации, связанные с ОДСН, но и риск развития СД 2 типа, что может благоприятно влиять на прогноз и качество жизни больных с предиабетом.

Цель настоящего исследования — определить частоту встречаемости, факторы риска развития и особенности течения ОДСН у больных с предиабетом.

Материал и методы

В течение 24 мес. в условиях кардиологического отделения многопрофильного стационара в исследование было последовательно включено 426 больных с ОДСН, из них 136 пациентов соответствовали критериям включения и не имели критериев исключения. Среди них у 51 (37,5%) больного был выявлен предиабет.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

ОДСН верифицировали на основании быстрого нарастания симптомов и признаков гипоперфузии (низкое пульсовое артериальное давления, холодные конечности, заторможенность, олигурия) и застоя (ортопноэ, набухание яремных вен, отеки нижних конечностей, асцит, гепатомегалия), что потребовало экстренной госпитализации, внутривенной диуретической терапии, в ряде случаев инотропной поддержки и внутривенного введения вазодилататоров (Рекомендации Российского кардиологического общества, 2020).

Предиабет верифицировали в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (2011, 2019), рекомендованными Российской ассоциацией эндокринологов, с учетом развития острого состояния. Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) не выполнялся в условиях острого заболевания, поэтому предиабет верифицировался на основании данных медицинской документации до госпитализации (глюкоза плазмы крови натощак и ПГТТ) и/или концентрации глюкозы плазмы крови натощак через 8-14 ч голодания во время госпитализации в диапазоне 6,1 ммоль/л, но <7 ммоль/л, подтвержденной дважды с интервалом забора крови не <3 дней (2021). Для исключения транзиторной гипергликемии во время госпитализации, СД 2 типа, и подтверждения предиабета через 4-12 нед. после госпитализации при стабильном состоянии больных у лиц с уровнем глюкозы плазмы крови натощак <7,0 ммоль/л, проводился ПГТТ и определение гликированного гемоглобина (HbA_1c) для реклассификации степени нарушения углеводного обмена.

Категории риска развития СД 2 типа определяли с помощью онлайн-калькулятора шкалы FINDRISC¹ [11].

Критерием включения в исследование было наличие ОДСН. Критериями исключения были следующие: кардиогенный шок, отек легких, острые тромбоэмболические осложнения, СД 1 и 2 типа, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия давностью менее месяца, инсульт или транзиторная ишемическая атака давностью менее месяца, расслаивающая аневризма или диссекция аорты, большое хирургическое вмешательство давностью менее месяца, травмы сердца, инфекционный эндокардит, генетически обусловленные кардиомиопатии, острый перикардит, дисфункция щитовидной железы, острые гепатиты и циррозы, терминальная хроническая болезнь почек (ХБП), злоупотребление алкоголем, отечный синдром, не связанный с патологией сердца, онкологические заболевания, деменция и психические заболевания.

В соответствии с критериями в исследование было включено 136 больных ОДСН, которые были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия предиабета. Первую группу составил 51 (37,5%) больной с предиабетом, вторую — 85 (62,5%) больных без данной патологии.

Наличие застоя определяли по шкале клинической оценки застоя Консенсуса Европейского общества кардиологов (2010).

В зависимости от наличия симптомов и признаков застоя и гипоперфузии определялись фенотипы ОДСН по гемодинамическому профилю на основании классификации J. S. Forrester и L. W. Stevenson.

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы проводилась эхокардиография в первые 48 ч от начала госпитализации с использованием прибора VIVID 7 (GE Healthcare, США) по стандартной методике, рекомендованной Американским и Европейским обществом эхокардиографии.

Концентрацию N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в сыворотке крови определялся с помощью иммуноферментного анализа с использованием реактива фирмы "Вектор-Бест" (Россия) на анализаторе "Expert Plus Microplate Reader" (Biochrom, Великобритания). Согласно Европейским практическим рекомендациям значение NT-proBNP для диагностики ОДСН независимо от наличия фибрилляции предсердий считали >450 пг/мл для больных младше 50 лет, >900 пг/мл — для больных в возрасте 50-75 лет и >1800 пг/мл — для больных старше 75 лет.

Состояние почек определяли по концентрации креатинина в сыворотке крови, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Creatinine-based), цистатину С и расчетной СКФ по цистатину С. Цистатин С определяли в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа с использованием реактива фирмы "Вектор-Бест" (Россия) на анализаторе "Expert Plus Microplate Reader" (Biochrom, Великобритания). Нормальными значениями цистатина С считали 0,5-1,6 мг/л. Уве-личение экскреции альбумина с мочой или наличие протеинурии определялось с помощью тест-полоски.

Статистическую обработку осуществляли при помощи программы STATISTICA 12.0.

За критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез был принят р<0,05 при сравнении двух групп, при сравнении трех групп р_mg<0,017. Проверка закона нормальности распределения показателей проводилась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Количественные признаки были представлены в виде средних арифметических значений и среднеквадратических отклонений среднего (M±SD) при распределении, соответствующем закону нормального распределения; или медианы, нижнего и верхнего квартилей (Med [ 25; 75]) при распределении, отличающемся от закона нормального распределения. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака, частота проявления признака в процентах (%). При сравнении количественных показателей двух групп при распределении, отличающемся от закона нормального распределения, статистическая обработка была проведена с использованием критерия Манна-Уитни; для качественных показателей — критерий χ². Для сравнения показателей между тремя группами использовались параметрические и непараметрические методы: критерий Ньюмена-Кейлса, Краскела-Уоллиса, χ². При попарном сравнении групп применялись критерий Манна-Уитни и χ². Исследование взаимосвязи между количественными признаками проводили на основе ранговых коэффициентов корреляции Спирмена, между качественными признаками — использовали коэффициент взаимной сопряженности, предложенный А. А. Чупровым. Интерпретация полученных значений статистических критериев взаимосвязи проводилась согласно рекомендациям Rea & Parker.

Результаты

Частота встречаемости предиабета среди больных с ОДСН по обращаемости в кардиологический стационар в течение 24 мес. составила 37,5%. У 9,8% предиабет был верифицирован на основании показателей глюкозы плазмы крови натощак и ПГТТ до госпитализации по данным медицинской документации. Ни один больной не придерживался диеты с целью профилактики развития СД 2 типа, только 3,9% больных с предиабетом принимали метформин. У остальных больных предиабет был впервые выявлен во время госпитализации. Через 4-12 нед. после госпитализации у 38 (74,5%) включенных в исследование больных предиабет был подтвержден по данным ПГТТ и концентрации глюкозы плазмы крови натощак, у остальных больных — только по концентрации глюкозы плазмы крови натощак. Транзиторная гипергликемия во время острого состояния и СД 2 типа были исключены.

В таблице 1 представлены клинико-анамнестические данные до и во время госпитализации по группам обследуемых. Больные с предиабетом и ОДСН были моложе, чаще регистрировалось ожирение с индексом массы тела (ИМТ) >30 кг/м², была больше окружность талии (ОТ), чаще регистрировалась неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) по результатам увеличения трансаминаз в анамнезе.

Группы были сопоставимы по терапии ХСН и сопутствующих заболеваний до госпитализации.

Сравнительная характеристика лабораторных показателей по группам обследуемых представлена в таблице 2.

При проведении корреляционного анализа у больных ОДСН и предиабетом были получены следующие данные: выявлены прямые, средней и высокой степени зависимости, статистически значимые взаимосвязи ОТ (r=0,35; р=0,032), глюкозы плазмы крови натощак (r=0,48; р=0,027), HbA_1c (r=0,32; р=0,043), триглицеридов (ТГ) (r=0,52; р=0,014), ТГ/глюкозного индекса (r=0,64; р=0,002), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (r=0,30; р=0,038), фибриногена (r=0,42; р=0,048), С-реактивного белка (r=0,44; р=0,045), цистатина С (r=0,56; р=0,002), обратные высокой степени зависимости: СКФ (CKD-EPI), основанной на креатинине и цистатине С (r=-0,52; р=0,011 и r=-0,62; р=0,005, соответственно) с концентрацией NT-proBNP в крови.

В таблице 3 дана сравнительная характеристика клинической симптоматики больных с ОДСН по группам обследуемых.

У больных ОДСН и предиабетом были более выражены симптомы застоя, регистрировалась более высокая их частота, а также частота фенотипа "влажный-теплый", чем у больных без нарушений углеводного обмена.

При проведении корреляционного анализа у больных ОДСН и предиабетом была определена прямая, средней степени зависимости, статистически значимая взаимосвязь между глюкозой плазмы крови натощак и средним баллом по шкале застоя (r=0,35; р=0,041).

Сравнительная оценка терапии ОДСН по группам обследуемых представлена в таблице 4.

Принимаемая доза спиронолактона при госпитализации была выше в группе больных с ОДСН и предиабетом. В этой же группе продолжительность лечения в стационаре была более длительной.

Сравнительная оценка эхокардиографических показателей сердечно-сосудистой системы по группам обследуемых дана в таблице 5.

Фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и частота ХСН с сохраненной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ, выраженность диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ, индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ у больных с ИМТ >30 кг/м², индексированный объем левого предсердия, систолическое давление в легочной артерии были статистически значимо выше в группе больных с ОДСН и предиабетом.

При проведении корреляционного анализа у больных ОДСН и предиабетом были выявлены прямые, средней и высокой степени зависимости, статистически значимые взаимосвязи ФВ ЛЖ (r=0,36; р=0,045), Е/e’ (r=0,51; р=0,013), ИММ ЛЖ у больных с ожирением (r=0,65; р=0,005) с глюкозой плазмы крови натощак.

В таблице 6 представлена сравнительная оценка клинико-анамнестических показателей и параметров, отражающих течение ОДСН, в зависимости от категории риска развития СД 2 типа среди больных с предиабетом.

Было найдено, что у больных ОДСН и предиабетом при высоком и очень высоком риске развития СД 2 типа статистически значимо были выше не только концентрация глюкозы плазмы натощак в диапазоне 6,1-7 ммоль/л, но и NT-proBNP, E/e’, ТГ/глюкозный комплекс, цистатин С, ниже — СКФ, рассчитанная как по креатинину, так и цистатину С. Больные ОДСН и предиабетом с высоким и очень высоким риском развития СД 2 типа были старше и имели более высокие показатели ОТ.

Ограничения исследования. Для более точного определения распространенности предиабета у больных ОДСН, особенностей ее течения у данной категории пациентов представлена недостаточная по объему выборка больных (n=51). Для получения более точной информации о факторах риска развития ОДСН и предиабетом следует в анализ для сравнения включить группу больных и с СД 2 типа и ОДСН, а для новых выявленных факторов риска формирования ОДСН у больных с предиабетом необходимо определять их предикторное значение.

Обсуждение

В нашем исследовании частота встречаемости предиабета среди больных с ОДСН составила 37,5%. В литературе в единичных исследованиях представляются данные подобного рода. В исследовании Khoo K, et al. (2018) частота регистрации предиабета среди 1191 госпитализированного пациента с ОДСН составила 34% [10]. В этом исследовании возраст больных с предиабетом и ОДСН был значительно старше: 84 года vs 64,5 лет в нашем исследовании. Это отличие связано с тем, что в многочисленных российских наблюдательных исследованиях, в которых изучается ХСН, в отличие от международных, больные были более молодые, что связано с большей распространенностью среди них факторов риска недостаточности кровообращения, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия.

Из анамнестических и лабораторных данных в нашем исследовании у больных предиабетом и ОДСН чаще регистрировалась НАЖБП, в т.ч. более высокая концентрация АЛТ в крови. Предполагается, что в данном случае имеет место взаимосвязь НАЖБП и АЛТ не столько с ОДСН (NT-proBNP), сколько более высоким ИМТ и большей ОТ [13]. Но полученные результаты требуют подтверждения на большей выборке больных.

Как и в работе Khoo K, et al. (2018), в нашем исследовании у больных с предиабетом ОДСН характеризовалась преимущественно сохраненной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ: 62% vs 91,2% [10]. Предполагается, что в нашем исследовании более высокая частота ФВ ЛЖ в этом диапазоне была связана с более высокой частотой такой коморбидной патологии, как ХБП (56,9%), хроническая обструктивная болезнь легких (11,8%), фибрилляция предсердий (27,5%), которая в большей степени взаимосвязана с изменения диастолической функции ЛЖ и фиброзом миокарда [14].

Так же как и больных с СД 2 типа при развитии ОДСН, у пациентов с предиабетом определяется более низкая фильтрационная функция почек, в отличие от обследуемых без нарушений углеводного обмена, что предопределяет более тяжелое течение декомпенсации недостаточности кровообращения [15][16].

Известно, что ХСН взаимосвязана с активацией как высокоинтенсивного, так и низкоинтенсивного неспецифического воспаления, но на фоне последнего прогрессирование недостаточности кровообращения более выражено [17]. При ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ увеличение значения С-реактивного белка ассоциируется с сопутствующей патологией [18]. Мы предполагаем, что в нашем исследовании статистически значимое увеличение данного показателя у больных предиабетом взаимосвязано как с более тяжелой ОДСН, так и дизгликемией [19].

Эти же самые механизмы неспецифического воспаления, по-видимому, уменьшают экспрессию Ca²⁺- регулирующего гена в саркоплазматическом ретикулуме, способствуют формированию гипертрофии ЛЖ и фиброза миокарда у больных ОДСН и предиабетом. Вклад предиабета в развитие гипертрофии ЛЖ и других структурных изменений сердца представлен в ряде работ [20].

В нашем исследовании было продемонстрировано, что у больных с высоким и очень высоким риском развития СД 2 типа определялась более выраженная ОДСН при оценке NT-proBNP по сравнению с пациентами низкого и среднего риска. В подтверждение этого вывода можно привести данные метаанализа 3 наблюдательных исследований Pandey A, et al. (2021), в котором было найдено, что увеличение NT-proBNP >125 пг/мл у больных предиабетом и СД 2 типа связано с риском развития ХСН и ее прогрессирования [21].

В нашем исследовании у больных ОДСН и предиабетом статистически значимо был выше ТГ/глюкозный индекс в сравнении с пациентами без нарушений углеводного обмена. Известно, что данный показатель является маркером инсулинорезистентности и предиктором риска сердечно-сосудистых событий у больных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако его значение для больных с ОДСН и предиабетом неизвестно. В одном из ретроспективных наблюдательных исследований было найдено, что ТГ/глюкозный индекс, превышающий значение 9,32, по сравнению со значением 2,09 у больных с ОДСН взаимосвязан с увеличением относительного риска (RR) общей смерти (RR 2,09, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,23-3,55; p=0,006), сердечно-сосудистой смерти (RR 2,31, 95% ДИ: 1,26-4,24; p=0,007) и больших сердечно-сосудистых событий (RR 1,83, 95% ДИ: 1,18-3,01; p=0,006) [22]. Причем кумулятивный риск первичных конечных точек увеличивался по мере увеличения ТГ/глюкозного индекса. По нашим данным следует отметить наличие взаимосвязи между риском развития СД 2 типа и ТГ/глюкозным индексом у больных ОДСН и предиабетом, что предполагает увеличение риска развития неблагоприятных исходов.

В исследовании было определено статистически значимое увеличение концентрации фибриногена в крови у больных ОДСН и предиабетом. Мы не нашли в доступных интернет-ресурсах подтверждения и объяснения этих данных, но в одном из наблюдательных исследований было показало, что уровни фибриногена были связаны с глюкозой плазмы крови натощак и HbA_1c у стабильных пациентов с ИБС [23]. Кроме того, повышенный уровень фибриногена был независимо связан с RR развития больших сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС, особенно, среди пациентов с предиабетом и СД 2 типа. Предполагается, что фибриноген может дополнить стратификацию сердечно-сосудистого риска.

Заключение

Частота встречаемости предиабета среди больных с ОДСН составила 37,5%. Только у 9,8% обследуемых с ОДСН предиабет был выявлен до госпитализации. Факторами риска развития ОДСН для больных с предиабетом явились ожирение с ИМТ >30 кг/м² в сочетании с гипертрофией ЛЖ, ХБП, НАЖБП, и активация неспецифического воспаления. Течение ОДСН у больных с предиабетом было более тяжелым по уровню NT-proBNP с высокой частотой и выраженностью симптомов застоя, характеризовалось наличием сохраненной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ, более выраженной ДД ЛЖ, что привело к необходимости использования более высоких доз спиронолактона и увеличению продолжительности лечения. При высоком и очень высоком риске развития СД 2 типа у больных ОДСН и предиабетом отмечалась более тяжелая декомпенсация недостаточности кровообращения с более выраженной ДД ЛЖ, нарушениями фильтрационной функции почек на фоне увеличения выраженности абдоминального ожирения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.