Результаты ретроспективного анализа частоты ишемического инсульта и назначения антикоагулянтной терапии пациентам с фибрилляцией предсердий в зависимости от индекса массы тела

Взаимосвязь между наличием избыточного веса и ожирения и частотой встречаемости/"бременем" фибрилляции предсердий (ФП) была неоднократно подтверждена результатами многочисленных проспективных и срезовых исследований и их метаанализов [1-3], что стало основанием для детальной идентификации целого комплекса патофизиологических механизмов, лежащих в ее основе [4][5].

Актуальность изучения этиопатогенеза структурного и электрического ремоделирования предсердий у пациентов с избыточным весом и ожирением, а также поиска новых терапевтических мишеней для профилактики развития и прогрессирования аритмии определяется как неуклонным ростом распространенности данного фактора сердечно-сосудистого риска в большинстве стран мира, в т.ч. и в Российской Федерации [6], так и вкладом самой ФП в развитие сердечно-сосудистых осложнений и смерти, сопровождающимся значительной нагрузкой на национальную систему здравоохранения [7].

Несмотря на отсутствие ожирения в перечне предикторов риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включенных в систему оценки CHA₂DS₂-VASc, европейские и отечественные эксперты предлагают учитывать данный фактор при принятии решения о назначении антикоагулянтной терапии (АКТ) пациенту с ФП в случае наличия у него класса показаний IIА [8].

Вместе с тем в различных исследованиях была отмечена меньшая частота сердечно-сосудистых событий, в т.ч. ишемического инсульта (ИИ), и лучшая выживаемость пациентов с ФП в случае наличия избыточного веса и ожирения. Так, метаанализ двадцати проспективных исследований (n=161922), выполненный Liu Х, et al. (2019), продемонстрировал снижение относительного риска (RR) сердечно-сосудистой смерти (RR 0,82, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,71-0,95), ИИ (RR 0,89, 95% ДИ: 0,84-0,95) и комбинированной конечной точки (RR 0,78, 95% ДИ: 0,67-0,92) на каждые 5 единиц увеличения индекса массы тела (ИМТ), а минимальная частота смерти от всех причин отмечалась при значении показателя 28 кг/м² [9]. Данные факты являются одним из многочисленных подтверждений так называемого "парадокса" или "обратной" эпидемиологии ожирения у лиц с хроническими неинфекционными заболеваниями, однако с учетом выявления в исследованиях в подавляющем большинстве случаев парадоксальной ассоциации именно в отношении показателя ИМТ более предпочтительно использование термина "парадокс ИМТ" [10].

Следует отметить, что и при анализе взаимосвязи ИМТ и смертности от всех причин в популяции в целом по результатам крупномасштабных метаанализов с количеством участников от 900 тыс. до 10,5 млн человек, минимальный уровень последней соответствует диапазону ИМТ от 20 (22,5) до 25 кг/м² [11][12], что в определенной степени противоречит принятому в большинстве отечественных и зарубежных клинических рекомендаций по ведению пациентов с ожирением диапазону нормальных значений данного показателя [13].

Что же касается результатов исследований в когортах пациентов с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями, то тщательный анализ, исключающий источники методологических ошибок, позволяет в ряде случаев опровергнуть полученные ранее доказательства существования "парадокса ИМТ" [10]. Аналогичные выводы были сделаны и авторами субанализа исследования РЕКУР-ФП (n=382), посвященного вопросу "обратной" эпидемиологии ожирения при ФП, в котором более позитивные показатели выживаемости пациентов с избыточным весом или ожирением по сравнению с лицами с нормальным весом могли быть также объяснены более старшим возрастом последних и меньшей частотой назначения им АКТ [14].

С другой стороны, оценка количественных показателей висцеральной жировой ткани, в т.ч. в эктопических висцеральных жировых депо, у пациентов с ФП также позволяет исключить "кардиопротективный" эффект высоких значений ИМТ. Так, Chu С, et al. (2016) продемонстрировали, что эхокардиографическая толщина эпикардиального жира, превышающая 6 мм, была ассоциирована с развитием сердечно-сосудистого события (RR 1,211, 95% ДИ: 1,084-1,351, р<0,001) [15].

Таким образом, остается крайне актуальным изучение роли избыточного веса и ожирения у пациентов с ФП в контексте влияния на риск сердечно-сосудистых осложнений, в первую очередь ТЭО, для последующей оптимизации алгоритмов риск-стратификации и назначения АКТ, что, безусловно, требует более тщательного подхода к планированию дизайна будущих исследований.

Целью настоящего исследования стала оценка частоты ИИ и назначения АКТ пациентам с ФП в зависимости от ИМТ в рамках ретроспективного анализа "больших данных" из отдельных субъектов Российской Федерации с привлечением технологий искусственного интеллекта.

Материал и методы

Информация о пациентах с ФП была получена из платформы прогнозной аналитики "Webiomed", содержащей обезличенные формализованные данные, извлеченные методом сплошной выборки из электронных медицинских карт 4861948 пациентов в возрасте ≥18 лет, находившихся на амбулаторном и/или стационарном лечении в медицинских организациях 6 субъектов Российской Федерации (Республика Башкортостан, Республика Бурятия, Республика Карелия, Республика Саха (Якутия), Пермский край, Ямало-Ненецкий автономный округ) в период с 2016г по 2019г.

В процессе создания данной платформы использовались технологии извлечения информации, в частности NLP (natural language processing), для анализа неструктурированных текстов и система управления базами данных PostgreSQL [16]. Скрипты были написаны на языке программирования PL/pgSQL (Procedural Language/PostGres Structured Query Language). Для отдельных операций, в т.ч. предобработки, извлечения машиночитаемых данных из неструктурированных медицинских текстов и постобработки результатов извлечения, использовался язык программирования Python и библиотеки Pandas, scikit-learn, NumPy, pymorphy2 и Gensim.

Из общего количества пациентов с ФП (n=144431), которая фигурировала в электронных медицинских картах в разделе "лист окончательных диагнозов" в качестве основного, или осложнения основного диагноза, или сопутствующего диагноза, и/или была вынесена в заключение электрокардиографического исследования, отобраны пациенты (n=56003), в отношении которых имелась информация о ИМТ, и при этом последний находился в диапазоне 18,5-60,0 кг/м² включительно. С учетом вышеуказанной методологии формирования выборки для создания базы данных отсутствовала необходимость получения информированного добровольного согласия.

Доступная для анализа информация о пациентах с ФП включала возраст, пол, риск ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс, наличие/отсутствие диагнозов артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) 2 типа, хронической болезни почек (ХБП) соответствующей стадии в зависимости от скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также данные о перенесенном ИИ и назначении АКТ, в т.ч. прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК). Высоким трактовался риск ТЭО в случае наличия по шкале CHA₂DS₂-VASс ≥2 баллов у мужчин и ≥3 баллов у женщин.

Для последующего сравнительного анализа клинических характеристик пациентов с ФП в зависимости от ИМТ были выделены диапазоны его величин, соответствующие нормальному весу (18,5-21,9 кг/м² и 22,0-24,9 кг/м² (принят в качестве референсного диапазона)), избыточному весу (25,0-29,9 кг/м²), ожирению первой, второй и третьей степени (30,0-34,9 кг/м², 35,0-39,9 кг/м² и 40,0-60,0 кг/м², соответственно) [13]. Выделение двух диапазонов в рамках категории нормального веса основано на результатах вышеуказанных метаанализов, демонстрирующих различия между ними в прогностическом отношении [11][12].

Статистическая обработка проведена в программе Statistica 10. Проверка нормальности распределения количественных показателей осуществлена с помощью критериев Шапиро-Уилка и Шапиро-Франчиа. Для сравнительного анализа использовались двусторонний t-критерий Стьюдента и критерий χ² Пирсона. Пороговым уровнем статистической значимости (р) принят 0,05.

Исследование выполнено на уникальной научной установке "Многокомпонентный программно-аппаратный комплекс для автоматизированного сбора, хранения, разметки научно-исследовательских и клинических биомедицинских данных, их унификации и анализа на базе Центра обработки данных с использованием технологий искусственного интеллекта" (регистрационный номер 2075518), при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения № 075-15-2021-665.

Результаты

В выборке пациентов с ФП и ИМТ в диапазоне 18,5-60,0 кг/м² (n=56003, мужчины 41,0%) средний возраст составил 67,4±14,5 лет, средний риск ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс — 3,4±1,8 балла. Высоким риском ТЭО характеризовались 42243 (75,4%) человека, 3681 (6,6%) пациент перенес ИИ, диагноз АГ имели 45973 (82,1%), СД 2 типа — 14295 (25,5%), ХБП III-V стадий — 27111 (48,4%), ХСН — 14486 (25,9%) лиц. В 25058 (44,7%) случаях была назначена АКТ, в т.ч. в 13867 (24,8%) случаях ПОАК (дабигатраном или апиксабаном, или ривароксабаном), при этом среди пациентов с высоким риском ТЭО частота назначения антикоагулянтов/ПОАК составила 52,0%/27,8%.

В соответствии с выделенными диапазонами ИМТ сформированы 6 подгрупп: пациенты с нормальным весом и ИМТ 18,5-21,9 кг/м² (n=3558, 6,4%), нормальным весом и ИМТ 22,0-24,9 кг/м² (n=8014, 14,3%), избыточным весом (n=19565, 34,8%), ожирением первой (n=14591, 26,1%), второй (n=6711, 12,0%) и третьей степени (n=3564, 6,4%).

В таблице 1 представлены основные характеристики данных подгрупп пациентов. По сравнению с пациентами с нормальным весом и ИМТ 22,0-24,9 кг/м² лица с избыточным весом и ожирением первой-второй степени были старше, подгруппы с избыточным весом и ожирением характеризовались достоверно меньшим процентом мужчин, при этом более высокой долей как мужчин, так и женщин с высоким риском ТЭО. Напротив, пациенты с нормальным весом и ИМТ 18,5-21,9 кг/м² были моложе и отличались меньшей частотой мужчин и женщин с высоким риском ТЭО.

На рисунке 1 показаны результаты сравнительного анализа выделенных подгрупп пациентов по частоте наличия коморбидных заболеваний. Среди лиц с избыточным весом и ожирением первой-третьей степени по сравнению с лицами с нормальным весом и ИМТ 22,0-24,9 кг/м² было достоверно больше пациентов с АГ, СД 2 типа, ХБП III-V стадий и ХСН, в подгруппе лиц с нормальным весом и ИМТ 18,5-21,9 кг/м² прослеживалась обратная ситуация.

В таблице 2 отражена частота ИИ в выделенных подгруппах. В целом достоверно более высоким показателем по сравнению с лицами с нормальным весом и ИМТ 22,0-24,9 кг/м² характеризовались пациенты с избыточным весом и ожирением первой степени. При этом среди мужчин не было выявлено достоверных различий частоты ИИ между референсной и анализируемыми подгруппами, среди женщин она оказалась достоверно выше в подгруппах с ожирением первой и второй степени.

Для исключения значимого влияния возраста, с учетом показанных возрастных различий между подгруппами, частота ИИ в зависимости от ИМТ была определена у мужчин и женщин отдельных возрастных диапазонов: ≤64 лет, от 65 до 74 лет, ≥75 лет. Количество мужчин и женщин каждого возрастного диапазона и процент лиц с высоким риском ТЭО в подгруппах, выделенных в соответствии с ИМТ, представлены в таблице 3. Среди мужчин и женщин с избыточным весом и ожирением первой-третьей степени в возрастных диапазонах ≤64 лет и 65-74 лет доля лиц с высоким риском ТЭО достоверно была выше по сравнению с лицами с нормальным весом и ИМТ 22,0-24,9 кг/м², среди пациентов с нормальным весом и ИМТ 18,5-21,9 кг/м², наоборот, достоверно ниже.

Результаты сравнительного анализа частоты ИИ в разных половозрастных подгруппах пациентов в зависимости от ИМТ показаны на рисунке 2. Статистически достоверные различия показателя у мужчин были выявлены только в возрастном диапазоне ≤64 лет: пациенты с избыточным весом и ожирением второй степени характеризовались более высокой частотой ИИ по сравнению с лицами референсного диапазона ИМТ. У женщин в возрасте ≤64 лет достоверно более высокая частота ИИ отмечена в подгруппах с избыточным весом и ожирением первой-третьей степени по сравнению с подгруппой с нормальным весом и ИМТ 22,0-24,9 кг/м², у женщин 65-74 лет — в подгруппе с нормальным весом и ИМТ 18,5-21,9 кг/м² по сравнению с референсной подгруппой. У пациентов в возрасте ≥75 лет обращает внимание тенденция к максимальной частоте ИИ при ИМТ 18,5-21,9 кг/м².

Частота назначения АКТ пациентам с ФП и высоким риском ТЭО в подгруппах, выделенных в соответствии с диапазонами ИМТ, представлена в таблице 4. Мужчинам с избыточным весом и ожирением первой-третьей степени, женщинам с ожирением первой-третьей степени АКТ, в т.ч. ПОАК, назначалась достоверно чаще по сравнению с лицами с нормальным весом и ИМТ 22,0-24,9 кг/м². Мужчинам с нормальным весом и ИМТ 18,5-21,9 кг/м² антикоагулянты назначались достоверно реже по сравнению с референсной подгруппой. У женщин с нормальным весом и ИМТ 18,5-21,9 кг/м², а также избыточным весом частота назначения антикоагулянтов достоверно не отличалась от таковой в подгруппе с референсным диапазоном ИМТ.

На рисунке 3 отражена частота назначения АКТ пациентам с ФП и высоким риском ТЭО в различных половозрастных подгруппах в зависимости от ИМТ. Подтверждается более высокая частота назначения антикоагулянтов в подгруппах с избыточным весом и ожирением первой-третьей степени по сравнению с референсной подгруппой, в большинстве половозрастных подгрупп различия статистически достоверны. Также обращает внимание достоверно более низкая частота назначения АКТ лицам ≥75 лет при ИМТ 18,5-21,9 кг/м².

Обсуждение

При анализе всей группы включенных в исследование пациентов с ФП обращает на себя внимание высокий процент лиц с избыточным весом (34,8%) и ожирением первой-третьей степени (44,4%), что сопоставимо с результатами ретроспективного наблюдательного исследования Петрищевой Е. Ю. и др. (2020) [3] и еще раз подтверждает вклад данного фактора в развитие аритмии [1][2].

Выявленная в результате сравнительного анализа достоверно более высокая частота коморбидных заболеваний, таких как АГ, СД 2 типа, ХБП и ХСН, у пациентов с ФП в подгруппах с избыточным весом и ожирением по сравнению с лицами с нормальным весом, объяснима наравне с возрастными различиями между подгруппами не вызывающей сомнения этиопатогенетической ролью данного фактора риска в развитии целого ряда ассоциированных состояний/заболеваний [13]. Эти клинические характеристики пациентов с ФП и избыточным весом/ожирением, соответствующие таковым в ранее выполненных исследованиях [2][3], в свою очередь, определяют более высокий процент пациентов с высоким риском ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASс среди лиц в данных подгруппах.

Перед обсуждением результатов анализа частоты ИИ следует отметить, что одним из ограничений данного исследования являлось отсутствие возможности дифференцирования его этиопатогенетической составляющей, в т.ч. выделения ИИ кардиоэмболического или атеротромботического происхождения.

Анализ частоты ИИ у пациентов с ФП в зависимости от ИМТ как в целой группе, так и отдельно среди мужчин и женщин, не подтвердил факт ранее показанного "парадокса ИМТ" в данном контексте [2]. Напротив, женщины с ожирением первой-второй степени характеризовались достоверно большей величиной показателя по сравнению с подгруппой с ИМТ 22,0-24,9 кг/м².

Для исключения значимого влияния возраста на частоту ИИ и, соответственно, минимизации возможных методологических ошибок при проведении анализа были выделены половозрастные подгруппы пациентов с ФП. Полученные нами данные демонстрируют отсутствие достоверно более низких значений частоты ИИ у лиц с избыточным весом и ожирением в каждой из рассматриваемых подгрупп пациентов с ФП. Наоборот, в отношении пациентов ≤64 лет получены доказательства статистически значимой более высокой частоты ИИ в случае избыточного веса и ожирения по сравнению с подгруппами с нормальным весом, что, вероятно, может являться дополнительным аргументом при принятии решения о назначении АКТ при классе показаний IIА и невысоком риске кровотечений.

Следует отметить ранее доказанный результатами метаанализа проспективных исследований более значимый вклад избыточного веса и ожирения в риск смерти от всех причин именно у лиц молодого и среднего возраста по сравнению с пациентами старших возрастных групп [12].

С другой стороны, выделение в рамках нормального веса двух диапазонов ИМТ позволило выявить достоверные различия частот ИИ между данными подгруппами среди женщин 65-74 лет и тенденцию к более высокой частоте показателя при ИМТ 18,5-21,9 кг/м² среди пациентов ≥75 лет. Данный факт подтверждает неоднородность "нормальных значений" ИМТ в отношении ассоциированного риска сердечно-сосудистых событий и смерти [10-12] и определяет необходимость более тщательной клинической оценки и строгого соблюдения клинических рекомендаций при ведении пациентов с ФП и ИМТ <22 кг/м². Особое внимание в этом контексте заслуживают пациенты старших возрастных групп (≥75 лет) с учетом показанного нами достоверно более низкого процента назначения им АКТ.

Частоту назначения АКТ в целом в группе при наличии класса показаний I (52,0%) можно охарактеризовать как неудовлетворительную. Безусловно, она может существенно различаться в отдельных субъектах Российской Федерации, а также между когортами амбулаторных и стационарных пациентов в соответствующих исследованиях [17], вместе с тем по данным Мареева Ю. В. и др. (2022) по состоянию на 2017г среди российских пациентов с ФП и абсолютными показаниями к назначению АКТ только 23,9% лиц получали антикоагулянты [18].

Анализ частоты назначения АКТ в зависимости от ИМТ как в целом, так и во всех половозрастных подгруппах выявил более высокий показатель у лиц с ожирением по сравнению с пациентами с ИМТ 22,0-24,9 кг/м², что во многом объясняется большей долей лиц с высоким риском ТЭО. Вполне вероятно, данный факт у пациентов возрастных групп 65-74 лет и ≥75 лет может быть одной из причин отсутствия достоверно более высоких значений частоты ИИ при избыточном весе и ожирении. Вместе с тем эти результаты подчеркивают значимость выявленной нами ассоциации ожирения и частоты ИИ у пациентов ≤64 лет, позволяя предполагать независимый от других предикторов вклад ожирения в величину риска ТЭО.

Безусловно, данное исследование имеет и другие ограничения, в т.ч. определяющиеся спецификой формирования выборки данных для последующего анализа и ретроспективным характером последнего. Также следует отметить отсутствие среди изучаемых параметров косвенных и прямых показателей висцеральной жировой ткани, что не позволило оценить взаимосвязь между наличием/отсутствием висцерального ожирения и частотой ИИ. Кроме того, в рамках данного анализа невозможно было установить причинно-следственную взаимосвязь между наличием ФП и ИИ, а также последовательность развития последнего по отношению к дебюту аритмии.

Заключение

Результаты исследования демонстрируют отсутствие достоверного "парадокса ИМТ" или "обратной" эпидемиологии ожирения в контексте взаимосвязи частоты ИИ и величины ИМТ у пациентов с ФП. Выявленная у лиц ≤64 лет более высокая частота ИИ в случае избыточного веса и ожирения по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ является аргументом для проведения проспективных наблюдательных исследований с целью установления независимого от других факторов вклада ожирения в частоту развития ТЭО. Данные факты подчеркивают необходимость оценки и отражения в первичной медицинской документации ИМТ, желательно в совокупности с косвенным показателем висцерального ожирения (окружность талии), для оптимизации риск-стратификации и индивидуализации терапевтических стратегий.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено на уникальной научной установке "Многокомпонентный программно-аппаратный комплекс для автоматизированного сбора, хранения, разметки научно-исследовательских и клинических биомедицинских данных, их унификации и анализа на базе Центра обработки данных с использованием технологий искусственного интеллекта" (регистрационный номер 2075518), при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения № 075-15-2021-665.