Фенотипирование факторов риска и прогнозирование внутригоспитальной летальности у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования на основе методов объяснимого искусственного интеллекта

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) доминирует среди причин инвалидизации и смертности населения в большинстве стран мира. Операции коронарного шунтирования (КШ) относятся к одним из наиболее распространенных видов реваскуляризации миокарда, в связи с чем неуклонно возрастает интерес к изучению роли факторов, влияющих на риск развития неблагоприятных исходов оперативного лечения. По данным ряда исследований, частота внутригоспитальной летальности (ВГЛ) после КШ составляет 1-3% среди пациентов моложе 70 лет и 5-6% среди больных старше 70 лет [1]. В последние годы в клинической кардиологии все чаще используются прогностические инструменты, позволяющие оценить риск развития неблагоприятных событий после КШ. Наиболее известными из них являются шкалы EuroSCORE II и STS Score (The Society of Thoracic Surgery), которые демонстрировали приемлемую и сопоставимую точность прогноза во многих исследованиях [2][3]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по реваскуляризации миокарда данные шкалы могут использоваться только в качестве дополнительной информации для обсуждения тактики ведения пациентов командой кардиологов и кардиохирургов [4]. Отсутствие "идеальных" прогностических технологий инициирует все большее количество исследований, в которых на основе методов машинного обучения (МО) реализуются подходы, направленные на разработку новых моделей, структура которых представлена факторами с более высоким предиктивным потенциалом, чем в "классических" шкалах, что обеспечивает повышение качества прогнозирования [5][6]. К перспективным инструментам для отбора таких предикторов относят алгоритмы на основе объяснимого искусственного интеллекта (ОИИ). Последние включают определение диапазонов значений или критериальных границ анализируемых факторов, обладающих наибольшей предсказательной ценностью, а также расчет весовых коэффициентов, характеризующих степень влияния отдельных показателей на конечную точку исследования [7]. Концепция ОИИ базируется на возможности клинического обоснования и интерпретации тех или иных решений, полученных в результате моделирования, оценке их значимости и точности генерируемых заключений. Одним из барьеров для реализации указанных принципов является многофакторность прогностических моделей, когда влияние на конечную точку оказывает совокупность разнородных данных, ассоциированных с различными причинами фатальных событий. Непрозрачность причинно-следственных связей отдельных факторов или их комбинаций с ВГЛ может быть частично преодолена за счет фенотипирования предикторов фатального исхода, позволяющего детализировать соотношения показателей дооперационного клинико-функционального статуса больных ИБС с исходом КШ, повысить объяснимость и надежность прогностических систем.

Цель исследования состояла в разработке прогностических моделей ВГЛ у больных ИБС после КШ с учетом результатов фенотипирования дооперационных факторов риска.

Материал и методы

Исследование выполнено по результатам ретроспективного анализа показателей базы данных "Прогностическая оценка клинико-функционального статуса пациентов с ИБС после КШ"¹, включающей сведения о 999 больных (805 мужчин, 194 женщины) в возрасте от 35 до 81 года с медианой (Me) 63 года, которым в период с 2008 по 2021гг в ГБУЗ "Приморская краевая клиническая больница № 1" г. Владивостока выполнялось плановое изолированное КШ в условиях искусственного кровообращения. Среди обследованной когорты было выделено 2 группы пациентов. В 1 из них вошли 63 (6,3%) больных, умерших в стационаре в течение первых 30 сут. после КШ, во 2 — 936 (93,7%) выживших пациентов.

Причиной смерти у 46 больных первой группы был интра- и послеоперационный инфаркт миокарда (ИМ), у 8 больных — послеоперационная острая почечная недостаточность. В остальных случаях летальные исходы были связаны с развитием ишемического инсульта (ИИ) (2), субарахноидального кровоизлияния (3), панкреонекроза (2) и медиастинита (2). Конечная точка исследования была представлена бинарным признаком: фатальным событием или его отсутствием.

Дизайн исследования включал несколько этапов. На первом из них с помощью методов математической статистики (тесты Манна-Уитни, хи-квадрат, Фишера) анализировали 102 показателя, характеризующих дооперационный клинико-функциональный статус больных. По результатам межгруппового сравнения были выделены потенциальные предикторы, которые в изолированном виде ассоциировались с ВГЛ. Второй шаг включал поиск пороговых значений этих показателей, позволяющих повысить их предсказательную ценность и отнести к факторам риска фатальных событий. Эта задача решалась с помощью оптимизации 4 целевых функций, 3 из которых (минимизация величины p-value в соответствующих тестах на межгрупповые сравнения, максимизация отношения шансов и площади под ROC-кривой (AUC)) ранее применялись для бинаризации данных [9]. В качестве 4-ой целевой функции был апробирован новый метод поиска пороговых значений предикторов за счет максимизации отношений истинно положительных случаев ВГЛ (True Positive — TP) к ложноположительным (False Positive — FP). Оптимизация целевых функций осуществлялась методом перебора значений показателей с шагом ∆=(max(x)-min(x))/1000. Выделенные таким образом дихотомические показатели относили к факторам риска ВГЛ, комбинации которых фенотипировали на 3 этапе исследования с помощью процедур перебора. При достижении близких к нулю значений FP, полученные сочетания факторов риска рассматривали как отдельные фенотипы. Фенотипирование признаков и выделение пороговых значений предикторов относятся к методам извлечения правил ОИИ [9].

На четвертом этапе исследования с помощью относящейся к базовым методам МО многофакторной логистической регрессии (МЛР) была разработана прогностическая модель ВГЛ, где в качестве предикторов использовались фенотипы факторов риска ВГЛ, кодированные бинарными переменными. Для верификации модели использовали кросс-валидацию методом K-Fold на 10 выборках. Качество моделей оценивали по трем метрикам: AUC, чувствительность (Sen) и специфичность (Spec). Полученные результаты сопоставляли с прогнозом ВГЛ по шкале EuroSCORE II. Обработка и анализ данных выполнялись на языке Python. Работа выполнена при финансовой поддержке проекта FZNS-2023-0010 Госзадания ДВФУ.

Результаты

Межгрупповой анализ 102 факторов, характеризующих дооперационный клинико-функциональный статус умерших и выживших больных ИБС, демонстрировал достоверность различий по 17 из них (табл. 1). При этом максимальный уровень статистической значимости (p<0,0001) фиксировался у 10 показателей: возраст больных, недавний ИМ (НИМ), ФВ ЛЖ, РПП1, РПП2, РЛП1, РЛП2, КК, ТВ, ПТИ. Высокой степенью достоверности отличались показатели хронической сердечной недостаточности (ХСН) III-IV функционального класса (ФК) (p=0,00056), индекс массы тела (p=0,003), экстракардиальная артериопатия (p=0,0051), индекс коморбидности Чарлсона (p=0,001) и QRS (p=0,0045). Менее заметные, но статистически значимые межгрупповые различия ассоциировались с наличием стенокардии III-IV ФК (p=0,0137), фибрилляции предсердий (p=0,02), конечным диастолическим объемом (КДО) ЛЖ (p=0,04). По данным предварительного анализа гендерная принадлежность, ИИ в анамнезе, уровень СрДЛА, ОИММ ЛЖ, ИОТ, ГСД, АЧТВ, скорость оседания эритроцитов, продолжительность интервалов QT, PQ, RR, концентрация глюкозы в крови не имели линейных взаимосвязей с ВГЛ.

На втором этапе исследования с помощью комплекса методов для всех показателей определяли пороговые значения с наибольшим предиктивным потенциалом. В таблице 2 представлены только те из них, которые имели по крайне мере для одного порогового значения статистическую значимость на уровне p-value <0,05. Для категориальных факторов, которые имели более двух значений, была выполнена бинаризация переменных: например, ХСН III-IV ФК и стабильная стенокардия III-IV ФК сопоставлялись с ФК I-II. Для части показателей, которые не имели статистически значимых различий в непрерывной форме (табл. 1), были выделены пороговые значения, которые обеспечивали достоверное влияние соответствующего фактора на конечную точку. Так, например, показатель СрДЛА в непрерывном виде был статистически не значим (p=0,129), но приобретал высокую значимость (p<0,0001) при пороговом значении >34 мм рт.ст. Другими примерами прогностической трансформации факторов при переходе от непрерывной к категориальной форме являются показатели КДО ЛЖ, ОИММ ЛЖ, ИОТ ЛЖ, QT, PQ, RR, АЧТВ. Кроме того, при поиске пороговых значений использовалась двухфазная кодировка, когда на первой фазе единица ассоциировалась со значениями выше порога, а на второй — ниже. Были выделены также показатели, которые имели статистически значимые пороговые значения для обеих фаз. Так, показатель ТВ являлся фактором риска ВГЛ при значениях <13,4 с и >27 с. Для дальнейшего анализа выбирали показатели, имеющие по крайней мере одно статистически значимое пороговое значение. Исключение составил категориальный признак ИИ в анамнезе, который при дальнейшем исследовании демонстрировал прогностическую значимость при сочетании с предиктором РПП2 >55 мм (табл. 3).

Результаты оценки прогностического потенциала отдельных индикаторов с использованием метода минимизации FP и максимизации TP/FP показали, что за исключением показателей АЧТВ <20,5 с и RR >1500 мс ни один из анализируемых факторов в изолированной форме не обладал способностью к выделению пациентов исключительно из группы ВГЛ (табл. 2). Так, например, фактор KK <30,7 мл/мин фиксировался у 3 пациентов из группы ВГЛ и у 3 выживших больных (FP=3), а РПП2 >55 мм имел место у 46 больных, в т.ч. только у 10 — из группы ВГЛ (FP=36). Эти данные указывают на то, что в изолированной форме анализируемые факторы не обеспечивали корректную оценку прогноза ВГЛ.

Задачей третьего этапа исследования являлось фенотипирование факторов риска ВГЛ путем формирования их комбинаций, позволяющих максимально ограничить их ассоциацию с больными 2 группы (табл. 3). Реализация данной задачи осуществлялась методом перебора ранее выделенных признаков со значениями FP, близкими к нулю. Использование данного подхода позволило сформировать 7 фенотипов факторов риска ВГЛ после КШ. Ключевыми индикаторами первого фенотипа были показатели TB <13,4 с и АЧТВ <20,5 с, указывающие на возрастающий риск тромбообразования. Сочетание TB <13,4 c с признаками дилатации левого и правого предсердий, снижения клубочковой фильтрации обеспечивало надежный прогноз ВГЛ (FP=0). Второй фенотип характеризовался повышением риска геморрагических осложнений, что иллюстрировалось уровнем TB >27 c или ПТИ <64,4%. К субфенотипам этой комбинации относились сочетания индикаторов гипокоагуляции с дилатацией предсердий, наличием недостаточности трикуспидального клапана, легочной гипертензии, увеличением скорости оседания эритроцитов >39 мм/ч. Третий фенотип факторов риска ВГЛ ассоциировался с ИИ в анамнезе и увеличением размеров правого предсердия, а четвертый — с наличием фибрилляции предсердий до КШ у больных старше 79 лет. Пятый фенотип был представлен признаком значительного увеличения КДО ЛЖ у больных с НИМ или его сочетанием с индикаторами гипертрофии ЛЖ (ИОТ >0,49 усл. ед. и ОИММ ЛЖ >1,78 усл. ед.). Шестой фенотип ассоциировался с маркерами снижения клубочковой фильтрации и сердечной недостаточности (ФВ ЛЖ <30%, РПП2 >55 мм, RR >1500 мс, НИМ, ОИММ ЛЖ >1,5 усл. ед.). Седьмой фенотип характеризовался признаками тяжелой сердечно-сосудистой коморбидности с поражением периферических артериальных бассейнов.

На четвертом этапе исследования нами была разработана прогностическая модель ВГЛ после КШ на основе МЛР, где в качестве предикторов использовали 7 признаков, фиксирующих отношение пациентов к одному из фенотипов факторов риска. Предиктор принимал значение 1, если пациент относился к соответствующему фенотипу, и 0 — если не относился. В тех случаях, когда пациент ассоциировался с несколькими фенотипами, значение 1 принимали предикторы, относящиеся к данным фенотипам. Таким образом, главной особенностью этой модели являлась её структура, которая была представлена признаковым пространством, где каждый признак демонстрирует соответствие пациента определенному фенотипу факторов риска. Сравнительный анализ метрик качества модели EuroSCORE II и авторской модели МЛР при пороге отсечения 0,05 демонстрировал различия в их прогностической точности. Было установлено, что качество прогноза по индикаторам AUC, Sen и Spec для классической шкалы EuroSCORE II составляло 0,62, 0,85 и 0,53, соответственно, что свидетельствует о её недостаточной точности при апробации на анализируемой когорте. Авторская модель на основе МЛР демонстрировала значительно более высокую точность прогноза ВГЛ после КШ: AUC — 0,91, Sen — 0,9 и Spec — 0,85.

Обсуждение

Одним из наиболее востребованных и перспективных направлений Национального проекта "Здравоохранение" является создание информационных систем оценки рисков сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в т.ч. ассоциированных с реваскуляризацией миокарда [10-13]. Реализация этой задачи базируется на применении современных методов МО, с помощью которых осуществляется интеллектуальный анализ больших данных и разрабатываются модели для предсказания неблагоприятных событий в послеоперационном периоде и смертности на различных горизонтах наблюдения. В последние годы совершенствование прогностических технологий в клинической медицине, в т.ч. в кардиологии, связано с использованием методов ОИИ, позволяющих создавать интерпретируемые модели МО, повышать прозрачность и объяснимость генерируемых решений [5][14][15]. В настоящем исследовании для оценки рисков ВГЛ после КШ были использованы технологии ОИИ, которые включали определение пороговых значений дооперационных клинико-функциональных показателей, усиливающих их предиктивный потенциал, и выделение фенотипов факторов риска ВГЛ.

Результаты анализа показали, что у 56 (89%) больных с фатальным исходом КШ имели место дооперационные факторы риска ВГЛ, включенные в сформированные фенотипы. При этом у 13 (23,2%) пациентов фиксировались комбинации признаков из нескольких фенотипов, что может свидетельствовать о более тяжелой коморбидности этих больных и возрастающей вероятности неблагоприятного исхода КШ. Вместе с тем 7 (11%) больных из группы ВГЛ не ассоциировались ни с одним из выделенных фенотипов, что может быть обусловлено наличием более широкого спектра факторов риска ВГЛ, не относящихся к тем, которые были представлены в настоящем исследовании. Важно отметить, что часть выделенных предикторов (РПП2, РЛП2, КДО ЛЖ, ИОТ, ОИММ ЛЖ, RR, ТВ, ПТИ, АЧТВ) не входили в структуру модели EuroSCORE II. Кроме того, ряд предикторов, присутствующих в обеих моделях, имели различные пороговые значения. Например, КК в авторской модели использовался с пороговыми значениями <40 и <57 мл/мин, в то время как в EuroSCORE II его уровень составлял <50 и 50-85 мл/мин.

Необходимо также отметить, что при фенотипировании признаков в отличие от их кластеризации, при которой используется единый набор атрибутов, в настоящей работе применялись различные наборы показателей, что позволяло формировать пересекающиеся группы и верифицировать пациентов, относящихся к одному или нескольким фенотипам факторов риска. Это, в свою очередь, создает условия для более точной оценки прогноза ВГЛ, учитывающей фенотипические особенности факторов риска и возможности управления ими. Использование фенотипов в качестве предикторов является новым подходом к разработке интерпретируемых прогностических моделей. В нашем исследовании целесообразность его применения подтверждалась высокой точностью прогнозирования ВГЛ после КШ (AUC — 0,91, Sen — 0,9, Spec — 0,85).

Заключение

Разработанный алгоритм обработки и анализа данных, характеризующих клинико-функциональный статус больных ИБС до КШ, обеспечил высокое качество выделения факторов риска ВГЛ. В отличие от модели EuroSCORE II, структура которой представлена 18 факторами, авторская модель включает 28 предикторов, объединенных в 7 фенотипов, которые формировали признаковое пространство для верификации пациентов, соответствующих тому или иному фенотипу факторов риска. Данный подход позволяет повысить интерпретируемость моделей, объяснимость и точность результатов прогнозирования. Перспективы дальнейших исследований по данной проблеме связаны с совершенствованием технологий ОИИ, использование которых создает условия для разработки информационных систем по управлению рисками, востребованными в повседневной клинической практике.

Отношения и деятельность. Работа выполнена при финансовой поддержке проекта FZNS-2023-0010 Госзадания ДВФУ.