Современные подходы к диагностике и лечению саркоидоза сердца: результаты когортного исследования

Саркоидоз — это системное гранулематозное заболевание, поражающее преимущественно легкие (в 90% случаев), а также лимфатические узлы (10-20%), кожу (15%), глаза (10-30%), печень (20-30%) и ряд других органов, в т.ч. сердце [1]. Несмотря на неуклонно растущее за последние десятилетия количество публикаций, посвященных саркоидозу, этиология и патофизиология этого заболевания остаются мало изучены. Наряду с аутоиммунной природой саркоидоза, все чаще обсуждается роль дисрегуляции иммунного ответа, нарушений процессов аутофагии и участия инфламмасом в патогенезе заболевания, которые активно рассматриваются в качестве дополнительных мишеней для терапевтического воздействия [2].

Саркоидоз сердца как один из вариантов гигантоклеточного миокардита относится к редким воспалительным заболеваниям миокарда с крайне неблагоприятным прогнозом и вариабельным дебютом заболевания, что затрудняет его диагностику. Наличие ранее диагностированных экстракардиальных проявлений саркоидоза при соблюдении алгоритма обследования и определенной настороженности врача существенно упрощает диагностику вовлечения сердца в патологический процесс¹.

Поражение сердца, выявляемое у 20-25% больных с саркоидозом, как правило, бывает бессимптомным или малосимптомным. Клинически значимые кардиальные проявления встречаются в 5% случаев и связаны с развитием жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма (ЖНР), нарушений проводимости высоких градаций, сердечной недостаточности (СН) и внезапной сердечной смерти, что подчеркивает важность своевременной диагностики данной патологии, особенно, при изолированных вариантах саркоидоза сердца [1][3].

Цель настоящей работы — провести анализ клинико-инструментальных данных у пациентов с документированным саркоидозом сердца, обозначив ключевые моменты диагностики и выбора оптимального метода лечения.

Материал и методы

За период с 2016 по 2021гг в когортное исследование по обращаемости включено 63 пациента в возрасте 21-74 (50,4±14,1) лет, из которых 65% женщин (n=43). Все исследования с участием пациентов были выполнены в соответствии с нормами Хельсинкской декларации, после подписания информированного согласия.

Диагноз саркоидоза подтверждался в соответствии с клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения России (2019). Диагностика саркоидоза сердца проводилась на основании диагностических критериев, предложенных Японским циркуляторным обществом [4].

На основании диагностических критериев с помощью стандартного электрокардиографического (ЭКГ) и эхокардиографического (ЭхоКГ) обследования (Vivid 7, GE, США) из общей выборки выделено 15 пациентов (средний возраст 41±13 лет), которые продолжили обследование для подтверждения диагноза "саркоидоз сердца". Среди включенных в исследование 73% больных были направлены врачами других специальностей и имели в анамнезе морфологически подтвержденный внекардиальный саркоидоз. Четверо пациентов были госпитализированы в НМИЦ в связи с развитием жизнеугрожающих нарушений ритма и/или проводимости. Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастным усилением (гадовист Gd-DO3A 0,2 мл/кг массы тела) на высокопольном Magnetom Trio A Tim 3,0 Т (Siemens) выполнена 10 пациентам. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) проводилась в 15 случаях, эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) — у 7 пациентов. Клинико-демографическая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в таблице 1.

Описательная статистика использовалась для учета демографических и клинических характеристик. Непрерывные переменные представлены как среднее значение и стандартное отклонение или как медиана и межквартильный диапазон в зависимости от типа распределения, тогда как категориальные данные были выражены в виде частот и процентов. Сравнение исходных данных пациентов было выполнено с помощью U-критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных и точного критерия Фишера для категориальных переменных. Для сравнения данных двух зависимых выборок использован тест Уилкоксона. Значения р<0,05 считались статистически значимыми. Статистический анализ был выполнен с помощью пакета статистического программного обеспечения Statistica 10.0 (Statsoft, США).

Результаты

Проводя анализ клинико-инструментальных данных пациентов с документированным саркоидозом сердца, мы попытались выявить ряд специфичных признаков, знание которых помогло бы практикующему врачу в своевременной постановке диагноза.

Представители женского пола превалировали среди всех пациентов с саркоидозом, но их число было максимальным в подгруппе с активной формой заболевания (табл. 2). Наименьший интервал времени от дебюта заболевания до постановки диагноза был выявлен в подгруппе с активным саркоидозом сердца.

Наиболее частым ЭКГ феноменом, который встречался в 53% случаев (n=8), была блокада правой ножки пучка Гиса, наиболее часто выявляемая (n=6,67%) у пациентов с активным воспалительным процессом. Напротив, блокада левой ножки пучка Гиса была представлена только у 3 из 6 пациентов (50%), у которых в дальнейшем активность не была подтверждена с помощью ПЭТ с 18F-ФДГ. Атриовентрикулярные (АВ) блокады высоких градаций зарегистрированы только у 3 пациентов, причем у 2 на фоне активности специфического процесса. Аналогичная ситуация наблюдалась и в отношении ЖНР, которые регистрировались в основном у пациентов с документированной активностью (табл. 2).

ЭхоКГ традиционно используется в качестве основного скринингового метода диагностики сердечного саркоидоза. ПЭТ-негативные пациенты имели не только большую длительность заболевания, но и более выраженные структурно-функциональные изменения как левых, так и правых камер сердца. Зоны региональных нарушений сократительной способности преимущественно выявлялись у пациентов с кардиальным фиброзом по сравнению с пациентами, имевшими документированную активность: 100% vs 55,6%, соответственно, p=0,103.

В соответствии с МРТ критериями, предложенными экспертами Европейского общества кардиологов, диагноз воспалительного заболевания миокарда наиболее вероятен, если присутствуют отек миокарда на Т2-взвешенных изображениях (Т2-ВИ) и отсроченное контрастирование (LGE) [5]. У всех пациентов с документированным саркоидозом сердца подтверждено наличие LGE(+), преимущественно локализованного интрамурально в области межжелудочковой перегородки (МЖП) и субэпикардиальных зонах боковой стенки левого желудочка (ЛЖ). Только у ПЭТ-позитивных пациентов зоны LGE(+) совпадали с отеком миокарда на Т2-ВИ, образуя за счет повышения интенсивности сигнала своеобразные узлы в базальной части МЖП (рис. 1).

В пяти клинических случаях на основании выявления лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрации и типичных штампованных гранулем c эпителиоидными многоядерными клетками в биоптатах миокарда подтвержден диагноз активного гранулематозного миокардита (рис. 2). У 2 пациентов, которым выполнялась ЭМБ, выявлена рубцовая стадия гранулемы с заместительным фиброзом и незначительным количеством инфильтрирующих лимфоцитов.

ПЭТ с 18F-ФДГ широко используется для диагностики саркоидоза сердца и других более редких вариантов мультиорганного поражения [6]. При анализе ПЭТ преимущественное накопление радиофармпрепарата выявлено в МЖП (56%), боковой (44%) и передней (33%) стенках ЛЖ (рис. 3). В соответствии с рекомендациями общества ядерной медицины и молекулярной визуализации стандартизированные значения поглощения (SUV) 18F-ФДГ могут выступать в качестве индикатора активности саркоидоза, но реальные пороговые значения данного показателя для диагностики саркоидоза пока не определены. Вместе с тем получены убедительные доказательства, что ПЭТ с 18F-ФДГ, наряду с несомненной диагностической ценностью, имеет важное прогностическое значение и может быть использована для оценки эффективности проводимой терапии [7].

Все пациенты с верифицированным диагнозом саркоидоза сердца получали стандартную терапию СН: бета-адреноблокаторы — 80%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор — 86%, антагонисты альдостерона — 53%, петлевые диуретики — 53%. Терапия преднизолоном в дозе 0,5-1 мг/кг веса в зависимости от степени тяжести основного заболевания проводилась в стероид-сберегающем режиме, т.е. в сочетании с метотрексатом в дозе 15 мг/нед. Снижение дозы преднизолона начинали через 2-6 нед. в зависимости от клинической ситуации и в дальнейшем определяли путем повторных ПЭТ исследований, проводимых с интервалом в 3-6 мес. После получения ПЭТ-негативных результатов терапия метотрексатом отменялась, и пациенты оставались на поддерживающей дозе преднизолона 5-10 мг/сут. Попытка отменить поддерживающую терапию преднизолоном у 2 пациентов привела к рецидиву заболевания. Пациентам со сниженной ≤35% фракцией выброса (ФВ), жизнеугрожающими ЖНР и/или брадиаритмиями имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) проводилась параллельно с инициацией иммуносупрессивной терапии (n=4). У 6 пациентов купирование воспалительного процесса не привело к снижению частоты ЖНР, что потребовало проведения радиочастотной аблации в "холодном" периоде. Существенного улучшения глобальной сократительной способности ЛЖ на фоне иммуносупрессивной терапии, особенно, у пациентов с исходно сниженной ФВ, получено не было: 49,2±10,1% vs 46,9±14,9% (р=0,658) на фоне терапии.

Обсуждение

Среди включенных в исследование преобладали пациенты женского пола как в общей группе документированного саркоидоза, так и группе саркоидоза сердца. По данным университета Цинциннати (США) пациенты женского пола имели в 2 раза меньшую частоту поражения сердца по сравнению с мужчинами [8], тогда как в Японии саркоидоз сердца в большей степени распространен среди женщин среднего и старшего возраста [4]. Открытым остается вопрос, обусловлены ли гендерные различия в нашей выборке особенностями российской популяции или они связаны с ограниченным числом наблюдений?

Несмотря на большое количество исследований, до сих пор не сформировано единое представление об алгоритме диагностики саркоидоза сердца. По мнению ряда экспертов, все пациенты с экстракардиальным саркоидозом должны проходить скрининг на вовлечение сердца в патологический процесс, т.к. риск развития сердечно-сосудистых осложнений при этой патологии значительно превышает общепопуляционные показатели [9]. В настоящее время существует несколько клинических сценариев, которые позволяют предположить диагноз саркоидоза сердца. У пациентов c ранее диагностированным экстракардиальным саркоидозом появление перебоев в работе сердца, обморочных состояний, изменений на ЭКГ в виде желудочковых, реже суправентрикулярных нарушений ритма, нарушений проводимости (блокада правой ножки пучка Гиса, АВ-блокады) и ЭхоКГ феноменов, таких как региональные и глобальные нарушения сократительной способности, требует дополнительного обследования для исключения поражения сердца. Таким образом, примененный в нашем исследовании скрининговый алгоритм, включающий анализ клинико-анамнестических данных, результатов ЭКГ, в т.ч. суточного мониторирования ЭКГ, и ЭхоКГ данных, позволил выявить пациентов с сердечным саркоидозом. Наибольшие трудности в плане диагностики поражения сердца представляют пациенты без предшествующего анамнеза саркоидоза. Поэтому у пациентов, особенно ≤60 лет, с жизнеугрожающими ЖНР, картиной недавно возникшей СН и АВ-блокадами высоких градаций при проведении дифференциального диагноза должен исключаться изолированный саркоидоз сердца. Неожиданным для нас было отсутствие различий по данным ЭКГ, ЭхоКГ между пациентами с изолированным саркоидозом сердца и поражением сердца на фоне экстракардиальных проявлений. Вероятно, подобное сходство обусловлено различиями в длительности заболевания, которое предопределяет трансформацию активных гранулем в очаговый фиброз и, наряду с активным воспалением, самостоятельно может быть причиной прогрессирования СН, возникновения нарушений ритма и проводимости.

По мнению экспертов Японского циркуляторного общества, наибольшую специфичность (100%) для саркоидоза сердца имеет истончение МЖП (≤4 мм на расстоянии 10 мм от фиброзного кольца аортального клапана). Однако чувствительность данного феномена остается крайне низкой (12,6%) [4]. В подтверждение низкой его чувствительности свидетельствует и тот факт, что ни у одного из обследованных нами пациентов он не обнаружен. Напротив, у ряда пациентов наблюдалась гипертрофия МЖП в базальных отделах, что, вероятно, связно с активным воспалением и отеком миокарда. Глобальные (ФВ <50%) и региональные нарушения сократительной способности миокарда вследствие неравномерного распределения гранулем, а также формирование аневризм ЛЖ, сегодня приняты в качестве больших ЭхоКГ критериев диагностики саркоидоза сердца, наряду с истончением МЖП [4]. Дилатация правых камер сердца, выявляемая в нашем исследовании в основном у пациентов с неактивной формой заболевания, также может указывать на специфический генез поражения миокарда.

ЭМБ остается "золотым стандартом" диагностики саркоидоза сердца [10]. Однако очаговый гранулематозный процесс в миокарде ассоциирован с низкой диагностической ценностью ЭМБ (<25%). Выявление неказеозных эпителиоидноклеточных гранулём в биоптатах миокарда, как правило, указывает на диффузный характер поражения миокарда и, соответственно, на неблагоприятный прогноз. Об этом свидетельствуют и результаты нашего исследования, в котором не выявлено прироста ФВ на фоне проводимой терапии.

Внедрение современных методов неинвазивной диагностики, таких как МРТ сердца и ПЭТ с 18F-ФДГ, способствовало более раннему выявлению саркоидоза сердца. Хотя LGE при проведении МРТ сердца и не является специфическим признаком, его появление в интрамуральных и/или эпикардиальных зонах в сочетании с субэндокардиальным накоплением в базальных отделах МЖП и боковой стенки может повышать специфичность диагностики саркоидоза сердца. Метаанализ клинико-морфологических сопоставлений 649 клинических случаев показал, что МРТ сердца обладает 93% чувствительностью и 85% специфичностью для диагностики данной патологии [11]. Интерпретация данных МРТ сердца у пациентов с подозрением на саркоидоз должна включать оценку аномалий движения миокарда, увеличения толщины или фокального истончения стенки ЛЖ, а также расположения и степени выраженности LGE и отека миокарда. Однако LGE не позволяет отличить активное воспаление от фиброзных изменений. Поэтому только высокая интенсивность сигнала на Т2-ВИ говорит об активности воспалительного процесса. Повторная МРТ сердца может выявить уменьшение размера и/или тяжести LGE-позитивных зон по мере того, как на фоне лечения будет уменьшаться отек миокарда. Тем не менее целесообразность выполнения парных МРТ для подтверждения эффективности проводимой терапии пока не подтверждена [4].

Согласно рекомендациям по диагностике саркоидоза сердца, ПЭТ с 18F-ФДГ имеет чувствительность 89% и специфичность 78% [4]. Однако в более поздних публикациях при анализе 13 исследований, где результаты ПЭТ сопоставлялись с ЭМБ, чувствительность метода в диагностике активного воспаления при саркоидозе варьировала 89 до 100% [6]. В связи с гетерогенностью исследуемой популяции, о чем свидетельствуют и результаты нашего исследования, истинная специфичность ПЭТ с 18F-ФДГ явно недооценена. Для саркоидоза сердца характерна метаболическая активность в базальных (91%) и срединных (35,8%) отделах ЛЖ, а также в области верхушки (11,9%). Накопление радиофармпрепарата в правом желудочке встречается крайне редко (9%). Хотя SUV 18F-ФДГ не имеют диагностической ценности, максимальные значения SUV >5,4 и средние >4,9 ассоциированы с увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений, таких как желудочковая тахикардия, полная АВ-блокада, потребность в ИКД и СН III-IV функционального класса [12]. В связи с высокой воспроизводимостью метода серийные ПЭТ принято использовать для оценки эффективности проводимой терапии. В частности, в нашем исследовании отрицательные результаты ПЭТ-сканирования были основанием для редукции иммуносупрессивной терапии.

Учитывая высокий риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений при саркоидозе сердца, имплантация ИКД рекомендуется пациентам с ФВ ≤35% в качестве первичной профилактики (I класс рекомендаций), а в качестве вторичной профилактики — при наличии устойчивой желудочковой тахикардии (I класс рекомендаций) или полной АВ-блокады (IIa класс рекомендаций) даже в условиях активного воспалительного процесса (ПЭТ или ЭМБ-позитивные пациенты) [13]. Напротив, у ПЭТ-негативных пациентов ИКД должна обсуждаться даже при ФВ >35% в случаях выявления LGE по данным МРТ сердца или индуцибельной устойчивой желудочковой тахикардии (IIa класс рекомендаций). У пациентов с ИКД проведение радиочастотной аблации в специализированных центрах может обсуждаться при устойчивой желудочковой тахикардии или развитии электрического шторма (IIb класс рекомендаций).

Эксперты Японского циркуляторного общества рекомендуют глюкокортикостероиды в качестве первой линии терапии при саркоидозе сердца в стартовой дозе преднизолона 0,5-1 мг/кг веса с последующим снижением на 5 мг ежемесячно до достижения поддерживающей дозы 5-10 мг в день к 6 мес. терапии [4]. Однако тяжесть клинических проявлений может потребовать назначения и более высоких доз стероидов. Поэтому раннее добавление стероид-сберегающего агента, в качестве которого часто используется метотрексат в дозе 10-20 мг/нед., позволяет минимизировать побочные эффекты стероидной терапии и в более короткие сроки достигнуть ремиссии [14]. В связи с тяжестью клинических проявлений заболевания в нашем исследовании все пациенты с активным саркоидозом получили комбинированную иммуносупрессивную терапию. Однако при снижении дозы преднизолона мы руководствовались принципами лечения больных с гранулематозным миокардитом [5].

Ограничения исследования. Ограниченный объем выборки не позволил оценить диагностическую и прогностическую ценность различных методов обследования пациентов с подозрением на саркоидоз сердца. Поэтому данное исследование носит в основном описательный характер.

Заключение

Определенная настороженность врача и соблюдение алгоритма ранней диагностики саркоидоза сердца позволяют минимизировать риски, связанные с развитием фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Напротив, в случае поздней диагностики даже применение агрессивной иммуносупрессивной терапии не приводит к улучшению глобальной сократительной способности миокарда, а зоны фиброза могут быть причиной развития жизнеугрожающих брадиаритмий и ЖНР.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.