Медикаментозная терапия артериальной гипертонии и дислипидемии: возможности препарата Липертанс (на примере клинического наблюдения)

В современном мире артериальная гипертония (АГ) и дислипидемии являются глобальным вызовом для национальных систем здравоохранения развитых стран. Это ведущие по распространенности сильные и независимые факторы сердечно-сосудистого риска (ФР), приводящие к формированию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ассоциированных с атеросклерозом (ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярной болезни, атеросклероза нижних конечностей) [1][2]. Установлено, что повышенное артериальное давление (АД) также тесно ассоциируется с риском развития хронической болезни почек и "почечных" неблагоприятных исходов, включая постоянную потребность в гемодиализе [3].

Распространенность АГ выросла за последние четыре десятилетия, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода на душу населения [4]. При этом уровни информированности о заболевании, лечении и необходимости контроля АД неприемлемо низкие во всем мире, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода на душу населения. В развитых странах мира с неконтролируемыми высокими цифрами АД в популяции связано ежегодно более чем 7,6 млн смертей, в то же время снижение смертности от ИБС, достигнутое за последние годы, в значительной степени обусловлено улучшением контроля за параметрами АД на популяционном уровне [5].

По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ распространенность АГ в Российской Федерации (РФ) достигает 44%, при этом медикаментозный контроль уровня АД достигается не более чем у 23% пациентов (14,4% — у мужчин, 30,9% — у женщин) [6], при этом на первом месте по частоте назначения из всех медикаментозных антигипертензивных препаратов позиционированы ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В 2017г в исследовании ЭССЕ-РФ-2 по распространенности АГ были получены схожие с 2013г результаты — 45,2% [7].

Исследование ЭССЕ-РФ также показало, что сердечно-сосудистая смертность в РФ определяется в наибольшей степени вкладом АГ (35%), при этом наибольший экономический ущерб от ФР также ассоциируется с АГ (869,9 млрд руб. — 1,01% валового внутреннего продукта) [8]. При этом наихудшие показатели по риску смерти имеют пациенты с АГ, принимающие лекарственную терапию, но не достигающие целевых значений АД [9], что постулирует необходимость тщательного контроля эффективности назначенной пациенту антигипертензивной терапии.

Дислипидемия традиционно понимается как заболевание и значимый атерогенный ФР, характеризующийся гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, сниженным уровнем липопротеинов высокой плотности, а также ненормальными значениями так называемых "новых" маркеров дислипидемии (например, липопротеид (а)). Повышенный уровень общего холестерина (≥5 ммоль/л) выявлен более чем у 50% взрослого населения обследованных в рамках исследования ЭССЕ-РФ, составив в среднем 57,6±0,4%, среди мужчин и женщин: 58,4±0,6% и 56,3±0,5%, соответственно [10]. Распространенность повышенного уровня максимально атерогенной фракции холестерина — липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в общей популяции РФ составила 32,3% (95% доверительный интервал (ДИ) 29,3-34,0) с тенденцией к росту в зависимости от возраста, достигая максимальных значений в популяции пожилого возраста — 54,7% [11]. При этом, если брать пациентов с АГ, то распространенность любого типа дислипидемии у них составляет 40% (95% ДИ 37,6-42,5) [12].

Дислипидемия, наряду с АГ, является сильным предиктором кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, приводя к дисфункции эндотелия, системному сосудистому воспалению и прогрессирующему росту атеросклеротических бляшек [13]. На коморбидность АГ и дислипидемии давно обратили внимание ведущие эксперты в области медицины, поскольку этот "дуэт" вносит определяющий вклад в сердечно-сосудистую смертность в развитых странах и при этом оба этих значимых ФР могут эффективно подвергаться медикаментозной коррекции в рамках как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий [14][15]. В настоящее время принято различное наименование сочетания этих двух ФР — "дислипидемическая артериальная гипертония" [16] или "липитензия" [13], что подтверждает патофизиологическую общность формирования осложнений при АГ и дислипидемии. Установлено, что сочетание АГ и выраженной дислипидемии в 11 раз повышает риск развития сердечно-сосудистой смерти, в 8 раз риск развития ишемического инсульта, по сравнению с пациентами с нормотонией и значениями общего холестерина <5 ммоль/л [17][18]. Ключевыми патофизиологическими механизмами, объединяющими АГ и дислипидемию, являются окислительный стресс, дисфункция эндотелия и активация тромбоцитов, что приводит к формированию и прогрессированию атеросклероза и развитию атеротромботических осложнений [19].

Доказано, что комбинированное снижение уровней холестерина ЛНП на 1 ммоль/л и систолического АД (САД) на 10 мм рт.ст. снижает риск развития ССЗ на 80%, смертность от этих заболеваний — на 67%, а общую смертность — на 30% [20].

Возможность эффективного контроля ФР при сочетании АГ и дислипидемии была показана результатами рандомизированного клинического исследования Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) [21]. В это исследование были рандомизированы 19342 пациента с АГ без анамнеза ИБС в возрасте 40-79 лет с двумя режимами приема антигипертензивной терапии: на основе амлодипина (с иАПФ — периндоприлом), либо на основе атенолола (с тиазидным диуретиком) в ответвлении исследования для контроля АД (ASCOT BPLA). Из первичной выборки 10305 пациентов с общим холестерином ≤6,5 ммоль/л были дополнительно рандомизированы в группы приема аторвастатина 10 мг или плацебо в ветви исследования для контроля липидов (ASCOT LLA). Первичной конечной точкой исследования были: нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) + смерть от ИБС. Вторичная конечная точка включала: общую смертность, сердечно-сосудистую смертность, фатальный и нефатальный инсульт, фатальная и нефатальная сердечная недостаточность, новые случаи сахарного диабета. Ветвь исследования ASCOT BPLA была досрочно остановлена через 5,5 лет в связи со значительным снижением смертности в группе амлодипин/периндоприл по сравнению с группой атенолол/тиазидный диуретик, в связи с чем формально первичная конечная точка в этой ветви не была достигнута (было достигнуто снижение на 10% риска нефатального ИМ и смерти от ИБС без статистической значимости (p=0,1052)). В липидснижающей ветви ASCOT LLА было достигнуто снижение относительного риска первичной конечной точки на 36% в группе аторвастатина, при этом эта ветвь также была остановлена досрочно через 3,3 года в связи с явным преимуществом группы приема аторвастатина. Расчетное снижение риска развития ИБС (фатальных и нефатальных событий) от исходного уровня на фоне приема антигипертензивной терапии амлодипином + периндоприл и липидснижающей терапии аторвастатином 10 мг составило 79% на 1 тыс. человек в год.

Согласно действующим клиническим рекомендациям большинству пациентов с АГ необходимо назначение комбинированной антигипертензивной терапии, при этом предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям уже со старта лечения для повышения приверженности пациентов к лечению [22][23]. Периндоприл, как представитель класса иАПФ, является одним из лидеров по назначению среди антигипертензивных препаратов, в т.ч. в составе фиксированных комбинаций, поскольку эффективно блокирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, снижает проявления поражения органов-мишеней на клеточном и молекулярном уровнях путем угнетения клеточного апоптоза эндотелия и профилактики развития дисфункции эндотелия [24]. Сочетание в одной таблетке эффектов периндоприла и амлодипина, также хорошо изученного и мощного антигипертензивного препарата [25], снижающего риск развития сосудистого ремоделирования [26], характеризуется значимым синергизмом в отношении воздействия на молекулярные мишени антигипертензивной терапии и влиянием на "жесткие" клинические конечные точки (сердечнососудистые события и смертность) [27].

Дополнительный анализ данных из исследования ASCOT BPLA для оценки вариабельности САД показал, что у пациентов с АГ, получавших лечение амлодипином/периндоприлом на протяжении 5 лет исследования, были меньше вариабельность САД от визита к визиту и максимальное САД (известно, что оба показателя — доказанные предикторы сердечнососудистой заболеваемости и смертности) [28].

В индийском проспективном наблюдательном многоцентровом исследовании STRONG (n=1250) повседневной амбулаторной практики с оценкой фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла у взрослых пациентов с впервые диагностированной или нелеченой АГ 2 степени, либо с АГ, не контролируемой на фоне монотерапии, либо АГ с неоптимальным лечением на фоне другой комбинированной терапии, были выявлены благоприятные эффекты этой комбинации по снижению САД в среднем на 41,9 мм рт.ст. и диастолического АД в среднем на 23,2 мм рт.ст. к 60 дню лечения (р<0,001 в обоих случаях) [29].

Исследование реальной клинической практики с анализом случайной выборки из австралийской популяции пациентов с АГ, получающих фиксированную комбинацию амлодипина и периндоприла (n=9340) или свободную комбинацию амлодипина и периндоприла (n=3093) на протяжении почти 4 лет наблюдения, показало, что прием фиксированной комбинации за счет повышения приверженности ассоциируется с дополнительным снижением фактической смертности на 10%, по сравнению с приемом лекарственных препаратов в виде свободной комбинации [30]. Другие данные реальной клинической практики показывают, что приверженность лечению фиксированной комбинации амлодипина и периндоприла может составлять >98% за счет хорошей переносимости, улучшения качества жизни и незначительного числа побочных эффектов [31].

Практическая реализация концепции оптимизации приверженности пациентов лечению за счет использования трехкомпонентной фиксированной комбинации доказала свою эффективность у пожилых пациентов после ИМ в исследовании SECURE [32]. В нем 2499 пожилых пациентов после ИМ прошли рандомизацию и наблюдались в среднем 36 мес. Пациенты были рандомизированы в группу мультикомпонентной политаблетки (ацетилсалициловая кислота + иАПФ + аторвастатин), либо в группу стандартной терапии. Первичной комбинированной конечной точкой были: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ 1 типа, нефатальный ишемический инсульт или экстренная реваскуляризация. Первичная комбинированная конечная точка развилась у 118 из 1237 пациентов (9,5%) в группе политаблетки и у 156 из 1229 (12,7%) в группе обычной терапии (отношение рисков 0,76; 95% ДИ 0,60-0,96; P=0,02). Приверженность к лечению, о которой сообщили пациенты, была выше в группе политаблетки, чем в группе обычной терапии, при этом различий по достижению основных параметров, характеризующих эффекты терапии после ИМ, между группами не было.

В исследовании SECURE использовалась доза аторвастатина 20-40 мг, поскольку все пациенты подходили для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Неслучайным выглядит использование именно аторвастатина — он хорошо изучен как эффективный медикаментозный препарат для улучшения прогноза пациентов как в рамках первичной профилактики (ASCOT LLA), так и во вторичной профилактике [33][34]. При этом максимальные позитивные эффекты в отношении увеличения продолжительности жизни после первичного сердечнососудистого события были достигнуты при назначении высокодозного режима статинов, аторвастатина 80 мг/сут., в частности [35].

Известно, что режим высокодозной статинотерапии ассоциируется также с увеличением риска побочных эффектов, таких как миалгии, миопатии (частота 9,1% [36]), новые случаи сахарного диабета 2 типа (увеличение риска на 10% [37]), что может приводить к отказу от приема статинов пациентами [38]. По результатам проведенного регистра DA VINCI выявлено, что даже у пациентов очень высокого риска статины в средних дозах применялись у 43,5% больных, а статины в высоких дозах — у 37,5% пациентов [39].

Сложности при назначении статинов в рамках первичной профилактики связаны с наличием времени у врача для беседы с пациентом и формированием у него устойчивой мотивации. В особенности это касается пациентов, которые еще не переносили сердечно-сосудистого события и которых необходимо убедить в необходимости неопределенно долгого приема лекарственных препаратов, эффекта которых он субъективно не может оценить. При развитии любых побочных эффектов терапии пациент будет склонен отменить "непонятный" для него лекарственный препарат. Все это также негативно ассоциируется с приверженностью больного приему именно статинов. Нередко практикующий врач, сталкиваясь с развитием побочных эффектов на фоне назначения статинов в высоких дозах, вынужден ограничиться назначением статина в низкой или средней дозе, а для достижения целевых уровней ЛНП назначать дополнительную липидснижающую терапию (эзетимиб, ингибиторы PSCK9, инклисиран). Тем более, что в исследовании ESTABLISH [40] стабилизация атеросклеротической бляшки и замедление их прогрессирования у пациентов, перенесших острый коронарный синдром, были достигнуты при приеме аторвастатина в дозе 20 мг/сут. Таким образом, регулярный прием статина в низкой/ средней дозе — лучше, чем отсутствие приема липидснижающей терапии. Следует отметить, что при гипотетической оценке риска с помощью недавно предложенной европейскими кардиологами шкалы SCORE-2 в популяции исследования ЭССЕ-РФ количество пациентов 40-64 лет без ССЗ, сахарного диабета и хронической болезни почек с показаниями к липидснижающей терапии для первичной профилактики увеличивается в 14 раз по сравнению с использованием традиционной шкалы SCORE [41], и эту проблему необходимо будет решать в ближайшее время, равно как и повышать эффективность антигипертензивной терапии в неорганизованной популяции высокого риска [42].

Одним из перспективных решений проблемы низкой приверженности пациентов к назначению статинов для длительной терапии при первичной профилактике является использование многоцелевых (с антигипертензивной и липидснижающей активностью) политаблеток. Такой политаблеткой является Липертанс, содержащий в одной таблетке амлодипин (5 мг для всех режимов доз других препаратов), аторвастатин (10 и 20 мг) и периндоприла аргинат (5 и 10 мг). В наблюдательном исследовании CORAL оценивалась эффективность фиксированной комбинации амлодипина, аторвастатина и периндоприла для лечения пациентов с АГ и дислипидемией (n=5869) в течение 3 мес. Было выявлено значимое снижение среднего офисного САД и диастолического АД на 26,3±16,6 и на 11,6±9,9 мм рт.ст. (p<0,0001), а также снижение уровня холестерина ЛНП с 3,41±1,01 до 2,80±0,82 ммоль/л и уровня триглицеридов с 2,26±1,17 до 1,82±0,83 ммоль/л (p<0,0001) [43].

Таким образом, внедрение в клиническую практику фиксированной комбинации амлодипина, аторвастатина и периндоприла для лечения пациентов с АГ и дислипидемией — это возможность повысить эффективность контроля одновременно двух самых распространенных факторов сердечно-сосудистого риска для улучшения прогноза у большой когорты пациентов, при лечении которых у врачей традиционно появляются сложности с назначением липидснижающей терапии [44].

В завершение приводим собственное клиническое наблюдение для иллюстрации значимости использования поликомпонентных фиксированных комбинаций (политаблеток).

Пациент Б., пенсионер, 65 лет. Жалобы на периодическое повышение АД до 155/100 мм рт.ст. на фоне приема лекарственной терапии, что сопровождается головной болью, слабостью, одышкой. Пациент длительно (>15 лет) страдает АГ с максимальными цифрами повышения АД до 170/100 мм рт.ст., по поводу чего назначена свободная комбинация лекарственных препаратов: принимает периндоприла аргинин 10 мг утром (первоначально был назначен в дозе 5 мг/сут., в течение 2 мес. стабильно фиксировалось повышение АД >140/90 мм рт.ст. при измерении в вечернее время, поэтому доза препарата была увеличена до 10 мг/сут.), амлодипина бесилат 5 мг вечером. Пациент отмечает, что часто пропускает вечерний прием лекарственных препаратов из-за забывчивости. Утренний прием препаратов стабилен. По результатам ранее проведенных исследований у пациента имеется гипертрофия левого желудочка, утолщение комплекса интима-медиа внутренних сонных артерий — 1,3 мм. Гликемия в пределах нормы. Креатинин крови — 75 мкмоль/л, альбумин-креатининовое отношение в разовой порции мочи: 25 мг/г креатинина, мочевая кислота — 250 мкмоль/л. Наследственность по ССЗ отягощена (у брата в 49 лет ИМ и коронарное стентирование). Не курит. В течение 5 лет у пациента выявлена дислипидемия (общий холестерин — 4,6 ммоль/л; холестерин ЛНП — 3,2 ммоль/л). Пациенту рекомендован прием аторвастатина 10 мг/сут., однако пациент принимал препарат эпизодически, самостоятельно его отменяя. В настоящее время не принимает статины.

При оценке риска на основании наличия АГ — риск высокий с учетом наличия поражения органамишени (гипертрофии левого желудочка), дислипидемии, расчетный риск по шкале SCORE — высокий (9%), что необходимо учитывать при оформлении диагноза, в т.ч. для определения целей липидснижающей терапии.

Диагноз: основное заболевание — гипертоническая болезнь II стадии (гипертрофия левого желудочка, дислипидемия), риск 3 (высокий). Неконтролируемая АГ. Целевой уровень АД <140/90 мм рт.ст. Ожирение I степени.

Целевым уровнем ЛНП для этого пациента необходимо считать значение <1,8 ммоль/л и снижение ЛНП на ≥50% от исходного уровня.

Пациенту рекомендована следующая медикаментозная терапия: амлодипин 5 мг в сут., аторвастатин 20 мг в сут. и периндоприл 10 мг в сут. С учетом исходно низкой приверженности пациента к приему как антигипертензивной, так и липидснижающей терапии в дальнейшем может быть принято решение воспользоваться возможностями многоцелевой фиксированной комбинации: амлодипина 5 мг + аторвастатина 20 мг + периндоприла 10 мг (Липертанс) однократно утром, что объективно будет способствовать достижению контроля АД и повысит приверженность к липидснижающему компоненту медикаментозной терапии.

Заключение

Многоцелевые фиксированные комбинации на основе антигипертензивных и липидснижающих лекарственных препаратов значительно расширяют возможность управления сердечно-сосудистым риском пациентов с сочетанием АГ и дислипидемии за счет значительного повышения приверженности к назначенной терапии в одной таблетке. Хорошим примером, иллюстрирующим возможности такой терапии, является применение Липертанса в представленном клиническом случае.

Отношения и деятельность: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.