Возможности липидных клиник в выявлении пациентов с семейной гиперхолестеринемией

В Российской Федерации в общей структуре заболеваемости доминирует сердечно-cосудистая патология: в год умирает >1 млн человек, что в 6 раз больше, чем в развитых странах Европы, США и Японии; около половины случаев (46,8%) приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС). Основной причиной болезней системы кровообращения является атеросклероз, выявление доклинических форм которого в настоящее время возможно при прохождении диспансеризации или профосмотров. Известно, что наиболее тяжелой формой нарушения липидного обмена с наиболее агрессивным течением атеросклероза является семейная гиперхолестеринемия (СГХ). Распространенность гетерозиготной формы СГХ в европейской популяции составляет 1:250-1:500 человек [1], в России — 1:173 [2]. До 80% больных СГХ не знают о своем заболевании [3]. Наиболее оптимистичные данные по диагностике и лечению больных с СГХ лишь в нескольких странах: в Нидерландах диагностировано примерно 71% больных с данной патологией, Норвегии — 43%, Исландии — 19%, Швейцарии — 13% [3][4]. В Российской Федерации выявлено <1% больных c СГХ и <1% получают адекватное лечение статинами и комбинированной липидснижающей терапией [4]. По предварительным подсчетам, количество пациентов с СГХ в Российской Федерации может достигать >840 тыс. человек [2], и подавляющее большинство из них на данный момент не выявлено.

Цель: оценить частоту выявления СГХ среди пациентов амбулаторного приема врача-липидолога.

Материал и методы

Нами проведен анализ причин и характера нарушений липидного обмена пациентов Центра липидологии взрослых: 1233 человека 18-84 лет, в т.ч. 777 женщин (63,02%) и 456 мужчин (36,98%). Показания к направлению в центр липидологии: семейная история внезапной сердечной смерти или раннего сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), индивидуальное раннее ССЗ, выраженные (общий холестерин (ОХ) >7,5 ммоль/л, холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) >4,9 ммоль/л) или ре-
фрактерные к лечению нарушения липидного обмена.

Обследование пациентов с дислипидемией включало осмотр врача-кардиолога-липидолога с расчетом риска сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE, вероятности СГХ по британской шкале S. Broom и критериям голландских липидных клиник Dutch Lipid Clinic Network (DLCN [1]), биохимический анализ крови, оценку тиреоидного статуса, уровня гликированного гемоглобина, экстракраниальное дуплексное сканирование, по показаниям — эхокардиоскопию. Коррекцию дислипидемии проводили согласно действующим клиническим рекомендациям [1][5].

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета; все пациенты до включения в программу подписали информированное добровольное согласие на участие.

Образцы биоматериала 421 пациента с фенотипом определенной, возможной или вероятной СГХ исследованы методом массивного параллельного секвенирования с применением панели из 5 генов, ассоциированных с СГХ: LDLR, LDLRAP1, APOB, APOE, PCSK9.

Для статистической обработки данных исследования использовали методы описательной статистики. При непараметрическом распределении данные были выражены в виде Me (Q1; Q3), где Me — медиана, Q1 — 25% квартиль, Q3 — 75% квартиль. При проведении статистической обработки полученных данных использовали непараметрические критерии (критерий Манна-Уитни для сравнения двух несвязанных групп по одному количественному признаку, при сравнении качественных данных применяли χ² и точный критерий Фишера). За критерий значимости была взята p<0,05. Характер распределения данных оценивался с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При оценке липидного профиля пациентов наблюдалось непараметрическое распределение данных.

Результаты и обсуждение

Клинические характеристики пациентов липидного центра представлены в таблице 1. В их числе преобладают женщины (их количество в 1,7 раз больше); женщины в среднем на 6,88 лет старше, чем мужчины. Пациенты трудоспособного возраста обращаются в 1,56 раз чаще, чем пациенты старшей возрастной группы (60,91% vs 39,09%), причем подавляющее большинство из них направлено участковым терапевтом по результатам диспансеризации. Средний уровень ОХ и ХС-ЛНП в популяции пациентов центра липидологии составил 7,58 и 4,8, соответственно. Уровень ОХ у женщин старшего возраста достоверно выше, нежели у молодых, тогда как ХС-ЛНП выше у молодых женщин. Уровень триглицеридов достоверно выше у молодых мужчин, холестерин липопротеинов высокой плотности в этой же категории пациентов достоверно ниже.

ИБС диагностирована у 169 (13,71%) пациентов, в т.ч. перенесенный ранее инфаркт миокарда у 39 (3,16%), стенокардия напряжения — 41 (3,33%), коронарное шунтирование — 43 (3,49%), стентирование коронарных артерий — 77 (6,24%). Выявлены нарушения ритма и/или проводимости у 5 (0,41%), острое нарушение мозгового кровотока по атеротромботическому типу в анамнезе — 26 (2,11%), гипертоническая болезнь — 70 (5,68%), атеросклероз брахиоцефальных артерий — 864 (72,61%).

У 385 человек (31,22%) обнаружены причины для вторичной дислипидемии: сахарный диабет (СД) — 94 пациента (24,42%), патология гепатобилиарной системы — 21 (5,46%) пациент, гипотиреоз — 82 (21,29%), ожирение — 188 (48,83%). Обращает на себя внимание тот факт, что индекс массы тела в среднем у пациентов обоего пола соответствует избыточной массе. Индекс массы тела у возрастных мужчин достоверно выше, чем у молодых, тогда как у женщин этот показатель от возраста не зависел.

Семейный анамнез пациентов липидного центра отягощен ССЗ атеросклеротического происхождения у 789 (63,99%) пациентов.

Фенотипические признаки СГХ (лабораторные и семейные данные) были маловероятны примерно у половины пациентов. По критериям S. Broom СГХ возможна у 38,28% и определенна у 8,43%. Доля пациентов с киническими, лабораторными и семейными признаками определенной СГХ, оцененными по DLCN, примерно такая же — 5,51% пациентов; вероятная СГХ диагностирована у 9,33% пациентов. По критериям S. Broom СГХ маловероятна у 53,28% и у 48,09% пациентов по критериям DLCN. Преобладание женщин в категории пациентов с определенной СГХ (S. Broom и DLCN), возможно, обусловлено их большей численностью среди пациентов врача-липидолога.

Из 421 образца у 127 пациентов (10,3% от общего количеств пациентов и 30,16% от количества направленных биообразцов) выявлены описанные ранее варианты генов LDLR, АРОВ и/или PCSK9, ассоциированные с СГХ. В группе пациентов с СГХ ожидаемо больше перенесенных ранее инфарктов миокарда (в 2 раза, р=0,0009), стентирований коронарных артерий (в 1,4 раз, р=0,0006), коронарного шунтирования (в 6,6 раз, р<0,001). Внешние признаки дислипидемии (периорбитальные ксантелазмы, сухожильные ксантомы, липоидная дуга роговицы) выявлены у 30 (23,6%) пациентов с СГХ (табл. 2).

Следует отметить, что в ряде случаев СД или гипотиреоз могут оказаться не единственными для пациента причинами нарушений липидного обмена. Так, если основное заболевание (эндокринопатия) находится в состоянии компенсации, а липидный профиль пациента остается атерогенным, следует исключить и другие причины нарушений липидного обмена, в т.ч. СГХ. В нашем исследовании в числе генетически верифицированной СГХ у 19 пациентов имелись сопутствующие заболевания, усугубляющие дислипидемию и маскирующие СГХ. Так, СГХ сочеталась с СД в 7 случаях, с гипотиреозом — 7, с ожирением — 2, с патологией гепатобилиарной системы — в 3 случаях. При выявлении эндокринопатии или другой возможной причины вторичного характера нарушения липидного обмена, сохранение дислипидемии при компенсированном заболевании требует исключения СГХ, особенно, у пациентов с отягощенным семейным анамнезом.

СГХ верифицирована в 2,19% — при маловероятном фенотипе, в 6% — фенотипе возможной и 3,73% — фенотипе определенной СГХ (по критериям S. Broom). Применение Критериев голландских клиник (DLCN) продемонстрировало следующее: СГХ верифицирована у 0,81% пациентов с фенотипом маловероятной, 5,58% — возможной, 3,08% — вероятной и 2,35% — определенной СГХ. По нашим данным, большее количество подтверждений СГХ соответствовало критериям S. Broom.

Полученные нами данные в целом сопоставимы с результатами других исследований. Так, в популяции трудящихся мужчин повышенный уровень ОХ (>5,2 ммоль/л) выявлен в 61% случаев [6], в популяции амбулаторных пациентов поликлиник Республики Татарстан — у 68% обследованных (27425 человек без ИБС) [7], по результатам эпидемиологического популяционного исследования "ЭССЕ-РФ" — 57,6% (ОХ >5 ммоль/л) [8]. Доля амбулаторных пациентов с уровнем ХС-ЛНП >5 ммоль/л может достигнуть 84% [9]. По нашим данным, распространенность повышенного уровня ОХ (>5,2 ммоль/л) составила 90% (1111 человек), что вполне объяснимо показаниями к направлению на консультацию и профилем специалиста. Встречаемость атеросклероза брахиоцефальных артерий у пациентов врача-липидолога (от 45,2% [10] до 72,6% — в настоящем исследовании). Это подчеркивает важность ориентирования врачей на активный поиск субклинических форм атеросклероза, что позволит своевременно назначить терапию, оптимизирующую прогноз пациентов, и сформулировать цели ХС-ЛНП — исходя из объема атеросклеротической бляшки. По данным Алиевой А. С. и др., 2021, ИБС в практике врача-липидолога встречается в 86,3% случаев, отягощенный семейный анамнез по ССЗ — у 35,6% пациентов; у 75,3% пациентов с различной степенью вероятности можно было предположить наличие СГХ (DLCN) [10].

Выявленные различия в доле пациентов с определенной, вероятной и возможной СГХ (по критериям DLCN) у наших коллег и полученных в данном исследовании могут быть объяснены региональными различиями в показаниях для консультации врача-липидолога. Так, основные критерии регламентированы в положении о липидных кабинетах, однако в части случаев показания для направления в липидный центр могут быть несколько расширены.

Клинико-демографические показатели пациентов с верифицированной СГХ в целом сопоставимы с таковыми пациентов, включенных в регистр РЕНЕССАНС [11]. Средний возраст пациентов с СГХ в нашем исследовании несколько ниже (48,79±0,71 vs 54±13), ОХ 9,23±1,23 vs 9,4±2,3, ХС-ЛНП 5,99±0,34 vs 6,6±2,1. Несколько различаются клинические характеристики пациентов амбулаторной практики липидолога и пациентов, включенных в регистр РЕНЕССАНС: стентирование коронарных артерий в анамнезе 7,87% vs 17%, коронарное шунтирование 17,32% vs 9%, ишемический инсульт 0,79% vs 2%, атеросклероз периферических артерий 85,04% vs 6%. Подобные различия могут быть обусловлены тем, что в настоящее исследование были включены пациенты с подтвержденными генетическими мутациями, ассоциированными с СГХ.

Заключение

Частота выявления фенотипа определенной СГХ колеблется от 5,51 до 8,43% пациентов амбулаторного приема врача-липидолога, доля верифицированных носителей мутаций генов, ассоциированных с СГХ — 10,3%. Диагноз СГХ не должен отвергаться при формально невысокой вероятности по критериям S. Broom и DLCN, так же как и при выявлении у пациента причин для вторичных нарушений липидного обмена. Ключевым в диагностике СГХ является комплексная оценка полученных клинико-лабораторных данных с акцентом на личный и семейный анамнез раннего атеросклеротического заболевания. При диагностировании СГХ необходимо провести каскадный скрининг членов семьи пациента, результаты которого позволят выявить детей с отягощенным семейным анамнезом по ССЗ [12][13] и своевременно сформировать программу индивидуальной их профилактики.

Главными задачами липидных центров или кабинетов должны быть не только лечебная и профилактическая работа, но и организация взаимодействия структурных подразделений здравоохранения, направленная на оптимизацию работы программы скрининга. Создание и развитие возможностей по углублённой диагностике пациентов с нарушениями липидного обмена позволит своевременно диагностировать сложные, в т.ч. наследуемые, варианты нарушения липидного обмена, корригировать их и предупредить развитие сосудистых катастроф.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.