Неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с коронарной микроваскулярной дисфункцией: результаты 12-месячного наблюдения с группой контроля

Распространенность хронической сердечной недостаточности (СН) составляет ~2% населения всего мира и продолжает неуклонно расти, с прогнозируемым общим увеличением на 46% к 2030г, что составит >8 млн человек [1]. Кроме того, на СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) приходится примерно половина случаев, а смертность, связанная с данной патологией, сравнима с уровнем смертности от некоторых видов негематологического рака [2].

В последнее время появляется все больше данных, указывающих на коронарную микроваскулярную дисфункцию (КМД) как основную детерминанту патологического каскада, приводящего к развитию и прогрессированию СНсФВ, в частности, у больных без стенозирующего поражения коронарных артерий (КА) [3]. Сопутствующие заболевания, такие как метаболический синдром, ожирение, артериальная гипертония, сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек и т.д., могут инициировать системную воспалительную реакцию, которая способствует развитию оксидативного стресса в эндотелиальных клетках, ухудшению их функции и снижению биодоступности оксида, запуская сложные молекулярные пути, которые, в конечном итоге, приводят к секреции коллагена и как следствие развитию миокардиального фиброза, повышенной ригидности и диастолической дисфункции (ДД) [4].

Резерв коронарного кровотока (coronary flow reserve, CFR), количественно определяемый как отношение гиперемированного миокардиального кровотока к кровотоку в покое, является функциональной мерой ишемии крупных и мелких сосудов, а при отсутствии окклюзирующего поражения субэпикардиальных КА отражает наличие КМД [5]. В настоящее время позитронно-эмиссионная томография сердца является "золотым стандартом" для оценки микроваскулярной перфузии, однако ее применение не распространено в реальной клинической практике ввиду сложности и высокой стоимости процедуры [6]. Другим методом определения абсолютных показателей перфузии является динамическая однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда [4]. Эта методика появилась относительно недавно, с появлением нового класса гамма-камер, оснащенных полупроводниковыми кадмий-цинк-теллуровыми детекторами (Cadmium-Zinc-Telluride, CZT), которые позволяют количественно определять CFR и миокардиальный кровоток посредством динамической визуализации с хорошей точностью и корреляцией [4]. Тем не менее влияние КМД, полученной по данным динамической ОФЭКТ миокарда, на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов c необструктивным поражением КА и сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) до сих пор не анализировалось.

Целью данного исследования являлась оценка развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с КМД, выявленной по данным динамической ОФЭКТ, в течение 12 мес. наблюдения в сравнении с пациентами без КМД.

Материал и методы

Набор пациентов осуществлялся на базе Научно-исследовательского института кардиологии, Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом данного научно-исследовательского института (протокол № 204 от 18 ноября 2020г). Информированное письменное согласие получено от всех пациентов до начала процедур исследования.

С декабря 2020г по сентябрь 2021г последовательно было включено 118 пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ (62 (59; 64)%) и необструктивным поражением КА (70 мужчин; средний возраст 62,0 (58,0; 69,0) лет), соответствующих критериям включения/исключения.

Критерии включения: 1) необструктивное (<50%) поражение КА по данным коронарной компьютерной томографической ангиографии; 2) документированная по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) ФВ ЛЖ ≥50%; 3) синусовый ритм; 4) подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: 1) перенесенный ранее инфаркт миокарда; 2) планируемая коронарная реваскуляризация и/или предшествующая реваскуляризация КА; 3) систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст.); 4) симптоматическая гипотензия со средним систолическим артериальным давлением <90 мм рт.ст.; 5) атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла; 6) персистирующая или хроническая форма фибрилляции и/или трепетания предсердий; 7) недостаточность или стеноз клапанов сердца ≥2 степени; 8) гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии; 9) перенесенная ранее тромбоэмболия легочной артерии с высокой легочной гипертензией (систолическое давление в правом желудочке ≥45 мм рт.ст.); 10) тяжелая форма бронхиальной астмы и/или хроническая обструктивная болезнь легких; 11) патология щитовидной железы; 12) скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI) <50 мл/мин/1,73 м²; 13) печеночная недостаточность класса С по Чайлд-Пью; 14) острые и хронические воспалительные заболевания сердца; 15) уровень гемоглобина <100 г/дл; 16) инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 90 дней до включения в исследование; 17) индекс массы тела >35 кг/м²; 18) желудочковая экстрасистолия III-V градации (по Lown).

ЭхоКГ. Для выполнения двухмерной (2D, B-real time) трансторакальной ЭхоКГ использовали ультразвуковой сканер с улучшенной визуализацией Philips Affiniti 70. Все исследования были выполнены одним высококвалифицированным специалистом. Выявление ДД ЛЖ основывалось на оценке шести показателей: пик Е, отношение E/A, lateral e’, среднее отношение E/e’, индексированный объем левого предсердия (ЛП) и пиковая скорость трикуспидальной регургитации. ДД ЛЖ диагностировалась при наличии ≥3 ненормальных значений показателей [7].

Динамическая ОФЭКТ. За 24 ч до исследования пациентам отменяли прием бета-адреноблокаторов, нитратов, антагонистов кальциевых каналов, кофеина и производных метилксантина. Исследования выполняли в утренние часы, натощак, на фоне синусового ритма, по двухдневному протоколу "покой-нагрузка" с использованием радиофармпрепарата ^99mTc-метокси-изобутил-изотнитрил (^99mTc-МИБИ), который вводили внутривенно болюсно в дозировке 260-444 МБк. Для выполнения исследования в состоянии нагрузки использовали стресс-агент аденозинтрифосфат, который вводили внутривенно при помощи инфузомата в дозировке 160 мкг/кг/мин в течение 4 мин.

Для коррекции аттенюации выполняли низкодозовую компьютерную томографию органов грудной клетки. Все исследования были выполнены на гибридном компьютерном томографе Discovery NM/CT 570с (GE Healthcare, США), оснащенном гамма-камерой с высокочувствительными полупроводниковыми CZT-детекторами. Общая эффективная лучевая нагрузка исследования составила ~6,25 мЗв.

Полученные сцинтиграфические изображения обрабатывали на специализированной рабочей станции Xeleris II (GE Healthcare, Израиль). Определяли стандартные полуколичественные индексы нарушения миокардиальной перфузии: Summed Stress Score — сумма баллов при нагрузке, Summed Rest Score — сумма баллов в покое, Summed Difference Score — разница между нагрузкой и покоем, а также количественные показатели: Stress Myocardial Blood Flow (stress-MBF) — миокардиальный кровоток при нагрузке, Rest Myocardial Blood Flow (rest-MBF) — миокардиальный кровоток в покое, CFR. Динамическая ОФЭКТ являлась критерием диагностики КМД — при отсутствии окклюзирующего поражения субэпикардиальных КА CFR ≤2 являлся маркером КМД.

Коронарная компьютерная томографическая ангиография. Подготовка к исследованию проводилась по стандартному протоколу, перед каждым сканированием оценивали частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Все пациенты получали 0,5 мг нитроглицерина сублингвально. Для контрастного усиления использовали 70-90 мл неионогенного контрастного вещества (йопамидол 370 мг, Bracco Diagnostics, Италия), который вводили внутривенно через кубитальный катетер. Согласно модифицированной классификации Ассоциации кардиологов КА подразделялись на 16 сегментов [8].

Биохимический анализ. Забор крови осуществлялся путем венепункции, а образцы сыворотки, полученные после центрифугирования, хранились при температуре -24⁰ C с одним циклом замораживания-оттаивания. Уровни N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (Biomedica, Австрия).

Неблагоприятные сердечно-сосудистые события и динамическое наблюдение. Неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями являлись смертельные исходы и госпитализации по поводу декомпенсации СНсФВ, прогрессирование СН на 1 и более функциональный класс (ФК) по NYHA, переход в более тяжелую стадию СН (по классификации Н. Д. Стражеско, В. Х. Василенко, 1935г), интенсификация пероральной диуретической терапии (увеличение дозы диуретика на ≥50%) и впервые диагностированная СНсФВ в соответствии с рекомендациями ESC 2021г по диагностике и лечению острой и хронической СН [1]. Всем больным после выявления необструктивного поражения КА и сохраненной ФВ ЛЖ >50% и включения в исследование проводились ОФЭКТ, ЭхоКГ, забор крови. Учитывая то, что СНсФВ у пациентов была выявлена впервые, большинство из них не получали оптимальную медикаментозную терапию. В этих случаях на данном этапе, при необходимости, выполнялась модификация лечения и, согласно клиническим рекомендациям, проводилась коррекция факторов риска и назначалась оптимальная медикаментозная терапия. После проведенной коррекции лечения начинался период наблюдения (12 мес.), в течение которого пациенты обследовались и лечились амбулаторно. Через 12 мес. посредством телефонного контакта или визита в клинику собирались и анализировались данные о наличии неблагоприятных событий и времени их наступления, изменениях медикаментозной терапии за этот срок, клиническом статусе больных.

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ STATISTICA 10.0 и MedCalc 11.5.0.0. Для проверки статистических гипотез при сравнении 2 не- зависимых групп использовали критерий Манна-Уитни. При анализе качественных признаков проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ² Пирсона. Данные представляли в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (Q — 25-й и 75-й процентили). Однофакторный регрессионный анализ с расчетом отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) использовали для оценки влияния параметров на риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В многофакторный регрессионный анализ были включены исходные параметры, которые являлись клинически значимыми или имели унивариантную взаимосвязь с неблагоприятными исходами, и не обладали высокой степенью коллинеарности (r≥0,7): пол, возраст, индекс массы тела, наличие СД, хронической обструктивной болезни легких, фибрилляции предсердий, хронической СН, значения скорости клубочковой фильтрации, NT-proBNP, С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, гликированного гемоглобина, калия, параметров липидного спектра, ФВ ЛЖ, конечные систолический и диастолический объемы, индексированный объем ЛП, пиковая скорость трикуспидальной регургитации, отношение E/e’, наличие КМД. Взаимосвязь между КМД и неблагоприятными исходами оценивалась по данным анализа по Каплану-Майеру. Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур анализа принимали равным 0,05.

Результаты

Шесть пациентов выбыли из исследования по причине утери контакта с ними, остальные были разделены на группы в зависимости от наличия КМД: группа 1 включала больных с КМД (CFR ≤2; n=42), а группа 2 составила группу контроля и включала больных без КМД (CFR >2; n=70). Исходно СНсФВ I-III ФК (по NYHA) была диагностирована у 58 пациентов (51,8%) в соответствии с рекомендациями ESC 2021 по диагностике и лечению острой и хронической СН [1]. При этом у больных в группе 1 СНсФВ была выявлена только в 34,3% случаев, тогда как у больных в группе 2 СНсФВ была диагностирована в 80,9% случаев (р<0,001). Пациенты с КМД чаще имели в анамнезе СД 2 типа (р<0,001) и чаще являлись курильщиками (р=0,012), чем пациенты без КМД. В группе 1 уровни NT-proBNP были выше в 2,6 раз (р=0,004), а концентрация высокочувствительного СРБ — в 1,8 раз (р=0,011) по сравнению с группой 2. Остальные исходные клинико-демографические характеристики пациентов не различались между группами (табл. 1). На момент включения в исследование больные не получали оптимальной медикаментозной терапии, в дальнейшем проводилась коррекция лечения согласно клиническим рекомендациям, а также оценивалась терапия через 12 мес. наблюдения (табл. 2). По частоте приема основных групп препаратов не было выявлено значимых различий, за исключением метформина (p=0,003), частота назначаемости которого была выше в группе с КМД за счет превалирования СД 2 типа.

У пациентов с КМД частота и выраженность ДД была выше, чем у пациентов без нее. Значения lateral е’ были ниже в группе 1 (р=0,008) на 35%, чем в группе 2. Пиковая скорость трикуспидальной регургитации была больше на 12,4% (р=0,009), отношение Е/е’ на 21,4% (р=0,041) и индексированный объем ЛП на 51,2% (р=0,038) в группе 1, чем в группе 2. Другие эхокардиографические параметры значимо не различались между группами (табл. 3).

Были проанализированы параметры CFR и MBF в зависимости от наличия КМД (табл. 4). У больных с КМД значения CFR были ниже на 47,4% (р<0,001), чем у больных без нее. В группе 1 rest-MBF был выше на 30,7% (р<0,001), а stress-MBF был ниже на 31,7% (p<0,001) по сравнению с группой 2. Стандартные полуколичественные индексы нарушения миокардиальной перфузии не отличались между группами.

Уровни CFR и rest-MBF коррелировали с уровнями NT-proBNP (r=-0,368; p=0,007 и r=0,354; p=0,042, соответственно). Значения CFR также коррелировали с индексированным объемом ЛП (r=-0,464; p=0,001) и septal e’ (r=0,314, p=0,012), а rest-MBF — с E/e’ (r=0,512; p=0,002).

В течение 12 мес. наблюдения у 25 пациентов были выявлены неблагоприятные сердечно-сосудистые события (рис. 1). У одного (0,9%) пациента зарегистрирована внезапная сердечная смерть, у 5 (4,5%) больных была впервые диагностирована СНсФВ, у 11 (9,8%) выявлено прогрессирование СН на 1 и более ФК (по NYHA), одному (0,9%) больному потребовалась интенсификация диуретической терапии (увеличение дозировки торасемида с 5 до 10 мг), еще у двух (1,8%) больных зарегистрирован переход из I во IIа стадию хронической СН, а 5 (4,5%) пациентам потребовалась госпитализация в стационар связи с декомпенсацией СНсФВ. По результатам анализа по Каплану-Майеру установлено, что частота неблагоприятных исходов значимо (p<0,001) различалась между группами (рис. 2). У пациентов с КМД частота неблагоприятных исходов была выше (45,2%, n=19), чем у пациентов без нее (8,6%, n=6).

Однофакторный регрессионный анализ выявил, что наличие СД 2 типа (ОШ 1,87; 95% ДИ: 1,12-3,95; p=0,018), хронической СН (ОШ 2,18; 95% ДИ: 1,74-4,12; р=0,002), ДД (ОШ 3,01; 95% ДИ: 2,54-7,18; р<0,001), курения (ОШ 2,13; 95% ДИ: 1,23-2,97; р=0,039), КМД (ОШ 2,72; 95% ДИ: 1,65-6,03; р<0,001), гиперэкспрессия NT-proBNP ≥760,5 пг/мл (ОШ 1,98; 95% ДИ: 1,09-3,98; р=0,028), высокочувствительного СРБ ≥2,7 г/л (ОШ 1,63; 95% ДИ: 0,98-2,54; р=0,013) были связаны с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (табл. 5). При проведении многофакторного регрессионного анализа наличие КМД (ОШ 2,42; 95% ДИ: 1,26-5,85; AUC 0,86; точность 80,4%; p<0,001) и ДД (ОШ 3,27; 95% ДИ: 2,26-5,64; AUC 0,74; точность 70,5%; p<0,001) являлись независимыми предикторами неблагоприятных исходов. При этом сочетание КМД с ДД более чем в 5 раз увеличивало риск неблагоприятных событий в течение 12 мес. наблюдения у пациентов с необструктивным поражением КА (ОШ 5,18; 95% ДИ: 3,61-11,84; AUC 0,89; точность 89,3%; p<0,001). Другие исходные клинические параметры и показатели визуализирующих методов исследования не улучшали стратификацию риска развития неблагоприятных исходов.

Обсуждение

Результаты международных исследований с применением инвазивных или неинвазивных методов диагностики подтверждают гипотезу о том, что КМД встречается значительно чаще, чем считалось ранее, в т.ч. у больных с СНсФВ. Murthy VL, et al. установили, что у 53% пациентов с необструктивным поражением КА и клиническими проявлениями ангинозных болей были диагностированы признаки индуцируемой ишемии миокарда [9]. Согласно данным метаанализа 56 исследований, включавших 14427 пациентов, доля больных с КМД в общей популяции составляла 41%, а среди пациентов с СНсФВ ее распространенность возрастала до 75-85% [10].

В настоящее время наиболее признанная гипотеза о патогенезе КМД дает основание считать, что сопутствующие заболевания, такие как метаболический синдром, ожирение, артериальная гипертония, СД, хроническая болезнь почек и т.д., могут инициировать системную воспалительную реакцию, которая способствует развитию оксидативного стресса в эндотелиальных клетках, ухудшению их функции и снижению биодоступности оксида азота либо за счет непосредственного воздействия, либо гиперэкспрессии эндотелина-1. Эндотелий играет ключевую роль в предотвращении агрегации тромбоцитов и адгезии лейкоцитов, регулировании пролиферации клеток и модулировании сосудистого тонуса путем синтеза и высвобождения эндотелиальных вазодилатирующих компонентов, включая простагландины, оксид азота и эндотелий-зависимые факторы гиперполяризации. Таким образом, с одной стороны, нарушения как в миоцитарном, так и немиоцитарном компартментах эндотелия на фоне хронического системного воспаления вызывают адгезию и инфильтрацию моноцитов и стимуляцию интегрированных макрофагов, что приводит к дифференцировке миофибробластов и, в конечном итоге, секреции коллагена и как следствие развитию миокардиального фиброза, повышенной ригидности и ДД [4, 7]. С другой стороны, данные патофизиологические механизмы опосредуют прогрессирование гипоксии в тканях, что локально инициирует высвобождение воспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, способствуют формированию периваскулярного фиброза, тем самым запуская патологический круг микроциркуляторных изменений в миокарде [8][9]. В нашем исследовании было установлено, что пациенты с КМД чаще в анамнезе имели СД 2 типа (р=0,003) и были курильщиками (р=0,012), что, с одной стороны, подтверждает вклад коморбидной патологии в развитие данного состояния, а значимое повышение уровня СРБ (р=0,011), вероятно, является одним из проявлений хронического провоспалительного состояния. С другой стороны, выступает значимым ограничением настоящего исследования, т.к. неоднородная выборка больных полностью не исключает возможности вклада другой патологии в развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, а многофакторный анализ рисков на малой неоднородной выборке не всегда дает адекватные результаты.

Первое международное исследование COVADIS предоставило новые доказательства того, что КМД является важной проблемой и значительным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [11]. Schroder J, et al. показали, что КМД, оцененная с помощью допплер-ЭхоКГ как резерв скорости коронарного кровотока передней нисходящей артерии, также была связана с повышенным риском повторных госпитализаций по поводу стенокардии и смертности от всех причин [12]. Kato S, et al. получили и проанализировали значения CFR, полученных по данным магнитно-резонансной томографии у 163 пациентов с СНсФВ (73±9 лет, 86 женщин). Установлено, что уровни CFR были значительно ниже у больных СНсФВ с нежелательными явлениями по сравнению с пациентами без них (1,93±0,38 vs 2,67±0,52, p<0,001) и являлись предиктором сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу декомпенсации СН [13]. При этом были обнаружены значимые отрицательные корреляции между CFR и глобальной окружной деформацией (r=-0,29, p<0,001), глобальной продольной деформацией (r=-0,33, p<0,001), продольной деформацией правого желудочка (r=-0,26, p<0,001) и уровнями натрийуретического пептида в сыворотке (r=-0,32, p<0,001) [13]. В исследовании, включавшем пациентов с подозрением на ишемическую болезнь сердца с сохраненной ФВ ЛЖ, наличие КМД по данным позитронно-эмиссионной томографии ассоциировалось с параметрами ДД и высоким риском госпитализаций по причине прогрессирования СНсФВ [4]. Снижение CFR было независимо связано с наличием ДД (ОШ 2,58, 95% ДИ: 1,22-5,48) и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами (ОШ 2,47, 95% ДИ: 1,09-5,48).

Нами также было продемонстрировано, что у пациентов с КМД частота встречаемости СНсФН была выше, чем у пациентов без КМД, а наличие КМД являлось независимым предиктором неблагоприятных исходов (ОШ 2,42; 95% ДИ: 1,26-5,85; AUC 0,86; точность 80,4%; p<0,001). Другим ограничением данного исследования являлись довольно короткий период наблюдения для оценки частоты наступления комбинированного события (смерть и госпитализации из-за декомпенсации СН) в данной когорте пациентов (n=6), что не позволило провести статистический анализ отдельно по "жестким" и "мягким" конечным точкам, поэтому мы оценивали их комбинацию как неблагоприятное течение СН. При этом значения CFR коррелировали с уровнями NT-proBNP (r=-0,368; p=0,007) и параметрами ДД: с индексированным объемом ЛП (r=-0,464; p=0,001) и septal e’ (r=0,314, p=0,012), тогда как коронарный кровоток в покое был связан с отношением E/e’ (r=0,512; p=0,002) и уровнями NT-proBNP (r=0,354; p=0,042). Это свидетельствует о том, что повреждение кардиомиоцитов у пациентов с КМД может ухудшать миокардиальную механику и повышать риск неблагоприятных исходов даже при необструктивном поражении КА. В частности, КМД приводит к снижению биодоступности оксида азота, а усиление передачи сигналов профибротических цитокинов может способствовать уменьшению коронарного микрососудистого разрежения и усилению миокардиального фиброза [4]. Данные патологические изменения могут приводить к ригидности сосудов и повышенной жесткости миокарда желудочков, которые, как считается, занимают центральное место в патофизиологии СНсФВ [7]. Все это находит свое отражение и в параметрах миокардиального кровотока. В отличие от пациентов с обструктивным поражением КА, у которых stress-MBF снижается из-за ограничения кровотока, а rest-MBF остается нормальным, у пациентов с КМД, stress-MBF снижается в следствие периваскулярного фиброза и микрососудистого разрежения на фоне хронического системного воспаления, а rest-MBF повышается из-за диффузного фиброза миокарда, который приводит к компенсаторному эндотелий-зависимому повышению периферического сосудистого сопротивления и увеличению кровотока в покое [14]. Корреляция динамических показателей ОФЭКТ с биохимическими маркерами объемной перегрузки и показателями диастолической функции указывает на более тесную ассоциацию между этими процессами, что, в частности, свидетельствует о патогенезе СНсФВ [15].

Ограничения исследования. Основными ограничениями исследования являлись: 1) относительно небольшая и неоднородная выборка больных, что не исключает возможности вклада другой патологии в развитие неблагоприятных исходов; 2) в течение 12 мес. после установления диагноза СНсФВ КМД не была ассоциирована с повышением частоты комбинированного события (смерть и госпитализации из-за декомпенсации СН) в данной когорте пациентов. Учитывая короткий срок наблюдения, необходимо проведение дальнейших исследований, с включением большего количества пациентов и более длительным периодом наблюдения, для оценки роли КМД в развитии серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Заключение

Таким образом, данные настоящего исследования впервые продемонстрировали, что у пациентов с необструктивным поражением КА наличие КМД, выявленной по данным динамической ОФЭКТ миокарда, было связано с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12-мес. периода наблюдения. При этом сочетание КМД с ДД более чем в 5 раз увеличивало риск неблагоприятных исходов.

Отношения и деятельность. Грант Президента Российской Федерации № MK-4257.2022.3.