Возможности первичной медикаментозной профилактики кардиотоксичности противоопухолевой терапии у онкологических больных

С 1990-х годов в результате эффективной противоопухолевой терапии наблюдается прогрессивное снижение смертности от рака и увеличение количества пациентов, достигших стойкой ремиссии [1][2]. Однако при этом большое значение приобретают различные осложнения, связанные с проведением противоопухолевой терапии. Одним из самых распространенных видов побочных явлений противоракового лечения являются сердечно-сосудистые осложнения.

С ростом количества новых химио- и таргетных препаратов для терапии злокачественных новообразований понимание термина кардиотоксичность трансформировалось вместе с расширением спектра сердечно-сосудистых осложнений этого лечения. Ранее кардиотоксичностью считали снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), индуцированное противоопухолевой терапией с последующим развитием хронической сердечной недостаточности. Современные схемы лечения злокачественных опухолей могут провоцировать не только формирование систолической и/или диастолической дисфункции миокарда, но и индуцировать развитие ишемической болезни сердца (ИБС), тромбозов, инсультов, артериальную гипертензию (АГ), вызывать нарушения ритма сердца [3][4], кровотечения. Возникновение подобных осложнений неблагоприятно отражается на течении основного заболевания и качестве жизни больных, в т.ч. и в связи с отказом от наиболее эффективных схем противоопухолевой терапии. По этой причине кардиотоксичность в настоящее время является одной из ведущих причин смертности онкобольных, не связанной с течением основного заболевания.

Предотвратить, своевременно выявлять и скорректировать кардиотоксические осложнения противоопухолевого лечения позволяет комплексная, современная клинико-инструментальная оценка структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы онкологических пациентов и их первичная медикаментозная профилактика до, во время и после завершения противоопухолевой терапии [5][6].

С целью выбора оптимального режима наблюдения онкологических пациентов до начала их лечения необходима их стратификация на группы риска развития кардиотоксичности. Оптимальным моментом для выбора стратегии кардиомониторинга больного является постановка диагноза злокачественного новообразования и выбор онкологом планируемой схемы противоопухолевого лечения. При этом важно, чтобы оценка степени риска не стала причиной задержки начала химиотерапевтического лечения больного.

Согласно современным представлениям, вероятность развития кардиотоксических осложнений повышается при повреждении миокарда, связанном с воздействием противоопухолевых агентов, а также при наличии у пациента сопутствующих сердечнососудистых заболеваний и факторов риска их развития. Данная гипотеза была описана в работах сотрудников клиники Мауо (США) в начале текущего столетия и получила название "гипотеза множественных повреждений" [7][8]. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне проведения противоопухолевой терапии или после нее условно складывается из двух компонентов: 1 — риск, обусловленный соматическим статусом пациента; 2 — риск, связанный со схемой планируемого лечения и входящими в него препаратами.

В августе 2022г на конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) были представлены новые клинические рекомендации по кардиоонкологии [9]. Согласно этим рекомендациям для некоторых пациентов степень риска развития кардиотоксичности рассчитывалась с учетом ряда дополнительных факторов, при этом был сделан акцент на широкий спектр возможных кардио- и вазотоксических реакций в ответ на противоопухолевое лечение. Однако концепция базовой стратификации риска кардиотоксичности для всех онкологических больных осталась неизменной.

Отдельно выделены критерии субклинической кардиотоксичности. Кардио- и вазотоксические осложнения, протекающие бессимптомно, также требуют своевременной коррекции и пересмотра схемы противоопухолевого лечения.

Для выявления субклинической кардиотоксичности у всех пациентов требуется детальный анализ жалоб, подробный сбор анамнестических данных, тщательное физикальное обследование, последующее длительное наблюдение и комплексное клинико-инструментальное, а также лабораторное обследование на протяжении всего лечения и после его окончания [10].

Целью данного исследования являлся поиск ранних признаков кардиотоксичности у онкологических больных высокого и очень высокого риска кардиотоксичности, а также оценка эффективности кардиопротективной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокатором (БАБ) и миокардиальным цитопротектором в процессе противоопухолевого лечения пациентов с АГ и ИБС.

Материал и методы

Проспективное наблюдательное нерандомизированное исследование проведено на базе кафедры госпитальной терапии № 1 ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России. В исследование было включено 98 пациентов с верифицированным диагнозом злокачественного новообразования, которым была назначена потенциально кардиотоксичная химиотерапия антрациклинами и таргетная терапия трастузумабом.

Критериями включения в исследование были: наличие морфологически верифицированного онкологического заболевания, предполагающего назначение химиотерапии, высокий или очень высокий риск развития кардиотоксичности, показатель общего состояния пациента по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) от 0 до 3 баллов, подписанное добровольное информированное согласие пациента на включение в исследование.

Критерии невключения: постоянная форма фибрилляции предсердий, тяжелое поражение печени и почек, опухоли и метастазы в центральную нервную систему, неконтролируемая АГ, непереносимость иАПФ и БАБ, показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) — 4 балла, отказ пациента от участия в исследовании.

Риск кардиотоксичности оценивали с помощью балльной системы, предложенной специалистами клиники Мауо [7][8]. В зависимости от степени токсичности химиопрепарата, а также наличия у пациента факторов риска и/или сердечно-сосудистых заболеваний, каждому из которых соответствует определенное количество баллов, по сумме этих баллов у больных до начала противоопухолевого лечения был определен суммарный уровень расчетного риска кардиотоксичности. Очень высокий риск кардиотоксичности определялся при сумме баллов >6, высокий уровень определялся при сумме баллов равной 5-6 (табл. 1).

Пациенты были разделены на 2 группы  — в  основную вошли пациенты (n=50), имеющие в  качестве коморбидной патологии ИБС и  АГ, высокий и  очень высокий риск кардиотоксичности, подписавшие информированное согласие на включение в  исследование и  согласившиеся дополнительно принимать кардиопротективную терапию в  виде фиксированной комбинации иАПФ периндоприла и  БАБ бисопролола с  последующей титрацией доз до рекомендованных или максимально переносимых. Пациентам с  ИБС дополнительно был назначен миокардиальный цитопротектор триметазидин 80 мг/сут. Контрольную группу составили онкологические больные (n=48) с  непереносимостью иАПФ, БАБ, триметазидина, c артериальной гипотонией (<110/70  мм рт.ст.), нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин), гиперкалиемией (>5,5  ммоль/л) или отказавшиеся от приема кардиопротективной терапии. Клиникодемографическая характеристика сравниваемых групп больных представлена в таблице 2. Значимых различий между ними выявлено не было за исключением достоверно чаще отмеченного инфаркта миокарда в анамнезе и меньшего количества мужчин среди пациентов основной группы.

Каждый пациент был обследован до начала противоопухолевой терапии, а также через 1, 3, 6, 9 и 12 мес. после начала химиотерапевтического лечения. В исследовании был использован стандартный клинико-анамнестический метод обследования, электрокардиограмма в 12 отведениях, двухмерная эхокардиография (ЭхоКГ) с использованием технологии Speckle tracking и оценкой глобальной продольной деформации (GLS) ЛЖ.

Кардиотоксичность определяли как снижение ФВ ЛЖ на 10% и более от исходного уровня и до уровня <53%, либо при снижении показателя GLS ЛЖ более чем на 15% от значения, зарегистрированного до начала противоопухолевой терапии при сохраненной ФВ ЛЖ.

ФВ ЛЖ определяли при помощи модифицированного метода Симпсона при биплановой оценке в двух- и четырехкамерной позициях из апикального доступа. Исследования проводились на аппарате Vivid E95 (General Electric, США).

Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, которое было одобрено локальным этическим комитетом МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Для статистической обработки результатов использовалась программа Statistica Base, версия 12 (StatSoft, Россия). Статистически значимыми считались различия в анализируемых показателях при р<0,05.

Результаты

При оценке ЭхоКГ-показателей внутрисердечной гемодинамики в контрольной группе уже через 3 мес. наблюдения отмечались статистически значимые их изменения в сравнении с исходными значениями и при сопоставлении с группой пациентов, получающих кардиопротективную терапию (табл. 3).

Индексированный объем левого предсердия (ЛП) и конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ в контрольной группе имели тенденцию к увеличению уже через 3 мес., достигнув статистической значимости к 9 мес. наблюдения. Достоверное увеличение данных показателей сохранялось и на финальном визите. В основной группе отмечена лишь недостоверная тенденция к увеличению индексированного КДО ЛЖ через 12 мес. наблюдения.

Изменение ФВ ЛЖ в сравниваемых группах имело аналогичную тенденцию. В основной группе на фоне приема кардиопротективной терапии уже к 3 мес. наблюдения было отмечено статистически значимое увеличение данного показателя. Через 12 мес. наблюдения положительная динамика ФВ ЛЖ сохранялась. У пациентов контрольной группы отмечена тенденция к снижению ФВ ЛЖ через 3 мес. наблюдения, а достоверное снижение этого показателя по сравнению с исходными значениями было отмечено через 6 и 12 мес. наблюдения. Это привело к возникновению достоверных различий этого интегрального показателя сократимости ЛЖ в сравниваемых группах на заключительном этапе наблюдения.

GLS ЛЖ достоверно снижалась у пациентов контрольной группы уже к 3 мес. наблюдения. В то же время у пациентов основной группы статистически значимого снижения данного показателя отмечено не было. Как следствие, на финальном этапе наблюдения возникли достоверные различия в величине этого показателя в сравниваемых группах.

Динамика индексированной массы миокарда ЛЖ в сравниваемых группах носила разнонаправленный характер. Если в основной группе этот показатель снижался, достигнув значимых различий с исходной его величиной через 6 и 12 мес. лечения кардиопротекторами, то в контрольной группе индексированная масса миокарда ЛЖ значимо возросла уже через 3 мес. после начала противоопухолевой терапии, достигнув максимальных значений к финальному визиту. При этом достоверность различий через 12 мес. наблюдения была отмечена не только в сравнении с исходной ее величиной, но и при сопоставлении с массой миокарда в основной группе на этом же этапе. По мнению некоторых авторов увеличение массы миокарда ЛЖ у онкологических пациентов после химиотерапии также является проявлением ее кардиотоксичности [11].

Индексированный объем правого предсердия (ПП) в контрольной группе также достоверно возрастал в процессе наблюдения на всех его этапах, а в основной группе пациентов, получавших в качестве первичной профилактики кардиотоксичности кардиопротекторы, этот показатель практически не менялся.

Показательно, что у 6 (12,5%) пациентов контрольной группы через 12 мес. наблюдения были зафиксированы проявления кардиотоксичности. У 4 из них (8,3%) кардиотоксичность была клинически выраженной и сопровождалась снижением ФВ ЛЖ ≥10% и до уровня <50%, и еще у 2 пациентов (4,2%) был зафиксирован бессимптомный вариант кардиотоксичности в виде снижения GLS ЛЖ более чем на 15% от исходного значения. Среди пациентов, дополнительно получающих кардиопротективную терапию, случаев кардиотоксичности не зарегистрировано.

Оценка клинического состояния больных по критериям шкалы Объединенной группы восточных онкологов (ECOG) через 6 мес. наблюдения также выявила статистически значимые различия между сравниваемыми группами. В основной группе к полугодовому визиту скончался (ECOG5) только 1 пациент (2%) и 3 пациента (6%) перешли в паллиативный статус (ECOG4), тогда как в контрольной группе зафиксировано 7 (15%) летальных исходов, еще 6 пациентов утратили способность к самообслуживанию и продолжили лечение в отделении паллиативной медицинской помощи (ECOG4) (рис. 1).

При сравнительной количественной оценке кардиотоксических осложнений у онкологических больных на фоне проведенного противоопухолевого лечения также отмечены достоверные различия между сравниваемыми группами. В основной группе у 72% пациентов спустя 12 мес. после начала химиотерапии не наблюдалось признаков кардиотоксичности. В контрольной группе противоопухолевое лечение без осложнений перенесли лишь 22% больных (рис. 2).

Таким образом, можно констатировать, что кардиопротективная терапия сердечно-сосудистыми препаратами у пациентов, имеющих АГ и ИБС, замедляла ремоделирование миокарда пациентов, получающих потенциально кардиотоксичную химиотерапию, и эффективно предотвращала развитие кардиотоксичности.

Обсуждение

Согласно данным Национального института рака (США), риск смерти не от прогрессирования опухолевого процесса в настоящее время превышает риск смерти от основного заболевания у онкологических больных. Почти половина онкологических больных умерли не от прогрессирования основного заболевания, а от кардиотоксических осложнений противоопухолевого лечения [12].

В соответствии со стратегией базовой стратификации риска развития кардиотоксичности у онкологических больных, им рекомендовано проводить комплексную клинико-инструментальную оценку соматического статуса до начала противоопухолевого лечения, во время и после него [9]. Последующее наблюдение больных осуществляется с учетом проведенного лечения, а также состояния больного на момент завершения лечения [2][5].

В соответствии с клиническими рекомендациями по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов 2022г, разработан оптимальный алгоритм кардиомониторинга пациентов высокого и очень высокого риска кардиотоксических осложнений противоопухолевой терапии, включающий оценку ряда ЭхоКГ-параметров, высокочувствительных тропонинов и натрийуретических пептидов (при возможности их определения в локальной лаборатории) до начала лечения злокачественного новообразования и далее каждые 3 мес. в течение первого года наблюдения больного [9]. Такая частота и объем наблюдения позволяет своевременно выявлять субклинические изменения, требующие незамедлительной медикаментозной коррекции, а также пересмотра схемы и доз противоопухолевого лечения.

Несмотря на удобство использования и распространенность показателя ФВ ЛЖ, рассчитанной с помощью двухмерной ЭхоКГ, данный показатель обладает высокой меж- и внутриисследовательской вариабельностью. Кроме того, снижение ФВ ЛЖ часто выявляется у пациентов отсроченно, когда полноценное восстановление систолической функции ЛЖ ограничено даже при условии незамедлительного начала медикаментозной кардиопротекции.

Из-за низкой чувствительности ряда общепринятых показателей двухмерной ЭхоКГ, в настоящее время предпочтение отдается использованию новых технологий, таких как speckle tracking с определением показателя GLS ЛЖ, рассчитанного при проведении двухмерной, а также трехмерной ЭхоКГ [9][13-15].

Выявление снижения GLS ЛЖ на 15% и более от исходных значений позволяет определять дисфункцию миокарда на субклиническом уровне и диагностировать кардиотоксичность, индуцированную химио- и/или таргетной терапией [9].

Нами изучалось значение эхокардиографических параметров ЛЖ, ЛП и ПП до начала, во время и после противоракового лечения в сопоставлении с клиническими проявлениями кардиотоксичности, а также уточнялись возможности медикаментозного предотвращения и лечения осложнений противоопухолевой терапии.

После химио- и/или таргетной терапии, кардиотоксичность выявлена у 6 (12,5%) пациентов контрольной группы, при этом у 2 из них кардиотоксичность диагностирована по снижению GLS ЛЖ более, чем на 15% от исходного уровня (бессимптомная кардиотоксичность). У пациентов основной группы, которым была назначена кардиопротективная терапия до начала химио- и/или таргетной терапии, случаев клинически выраженной кардиотоксичности за 12 мес. наблюдения не выявлено.

Важно отметить, что у 4 пациентов контрольной группы развилась симптомная кардиотоксичность, которая сопровождалась снижением ФВ ЛЖ более чем на 10% от исходного значения и ниже 53%. При этом снижение показателя GLS ЛЖ было отмечено за 3 мес. до появления клинических проявлений систолической дисфункции ЛЖ.

Полученные результаты демонстрируют клиническую эффективность кардиопротективной терапии иАПФ, БАБ и триметазидином, отмеченную ранее в согласованном мнении Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии [11]. Определение GLS ЛЖ позволяет выявлять дисфункцию миокарда задолго до клинических проявлений кардиотоксичности. Раннее выявление кардиотоксичности имеет важное значение для улучшения качества жизни и отдаленного прогноза выживаемости онкобольных.

Заключение

Результаты настоящего исследования подтверждают эффективность кардиопротективной терапии у онкологических больных высокого и очень высокого риска кардиотоксичности. Назначение комбинации иАПФ, БАБ и триметазидина до начала противоопухолевого лечения антрациклинами и трастузумабом может положительно влиять на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, улучшая систолическую функцию ЛЖ, позволяя контролировать артериальное давление и улучшая общее самочувствие больных с АГ и стабильной ИБС. Проведенное исследование подтверждает возникновение клинически значимых изменений у онкологических больных на фоне химио- и таргетной терапии, не получающих кардиопротективного лечения. Учитывая лавинообразный рост новых химиои таргетных противоопухолевых агентов, необходимо продолжать исследования по разработке эффективных стратегий и программ наблюдения онкологических пациентов высокого и очень высокого риска кардиотоксичности с учетом уже имеющихся данных и результатов проведения новых многоцентровых исследований.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.