Проспективное наблюдательное нерандомизированное исследование проведено на базе кафедры госпитальной терапии № 1 ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России. В исследование было включено 98 пациентов с верифицированным диагнозом злокачественного новообразования, которым была назначена потенциально кардиотоксичная химиотерапия антрациклинами и таргетная терапия трастузумабом.

Критериями включения в исследование были: наличие морфологически верифицированного онкологического заболевания, предполагающего назначение химиотерапии, высокий или очень высокий риск развития кардиотоксичности, показатель общего состояния пациента по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) от 0 до 3 баллов, подписанное добровольное информированное согласие пациента на включение в исследование.

Критерии невключения: постоянная форма фибрилляции предсердий, тяжелое поражение печени и почек, опухоли и метастазы в центральную нервную систему, неконтролируемая АГ, непереносимость иАПФ и БАБ, показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) — 4 балла, отказ пациента от участия в исследовании.

Риск кардиотоксичности оценивали с помощью балльной системы, предложенной специалистами клиники Мауо [7][8]. В зависимости от степени токсичности химиопрепарата, а также наличия у пациента факторов риска и/или сердечно-сосудистых заболеваний, каждому из которых соответствует определенное количество баллов, по сумме этих баллов у больных до начала противоопухолевого лечения был определен суммарный уровень расчетного риска кардиотоксичности. Очень высокий риск кардиотоксичности определялся при сумме баллов >6, высокий уровень определялся при сумме баллов равной 5-6 (табл. 1).

Пациенты были разделены на 2 группы  — в  основную вошли пациенты (n=50), имеющие в  качестве коморбидной патологии ИБС и  АГ, высокий и  очень высокий риск кардиотоксичности, подписавшие информированное согласие на включение в  исследование и  согласившиеся дополнительно принимать кардиопротективную терапию в  виде фиксированной комбинации иАПФ периндоприла и  БАБ бисопролола с  последующей титрацией доз до рекомендованных или максимально переносимых. Пациентам с  ИБС дополнительно был назначен миокардиальный цитопротектор триметазидин 80 мг/сут. Контрольную группу составили онкологические больные (n=48) с  непереносимостью иАПФ, БАБ, триметазидина, c артериальной гипотонией (<110/70  мм рт.ст.), нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин), гиперкалиемией (>5,5  ммоль/л) или отказавшиеся от приема кардиопротективной терапии. Клиникодемографическая характеристика сравниваемых групп больных представлена в таблице 2. Значимых различий между ними выявлено не было за исключением достоверно чаще отмеченного инфаркта миокарда в анамнезе и меньшего количества мужчин среди пациентов основной группы.

Каждый пациент был обследован до начала противоопухолевой терапии, а также через 1, 3, 6, 9 и 12 мес. после начала химиотерапевтического лечения. В исследовании был использован стандартный клинико-анамнестический метод обследования, электрокардиограмма в 12 отведениях, двухмерная эхокардиография (ЭхоКГ) с использованием технологии Speckle tracking и оценкой глобальной продольной деформации (GLS) ЛЖ.

Кардиотоксичность определяли как снижение ФВ ЛЖ на 10% и более от исходного уровня и до уровня <53%, либо при снижении показателя GLS ЛЖ более чем на 15% от значения, зарегистрированного до начала противоопухолевой терапии при сохраненной ФВ ЛЖ.

ФВ ЛЖ определяли при помощи модифицированного метода Симпсона при биплановой оценке в двух- и четырехкамерной позициях из апикального доступа. Исследования проводились на аппарате Vivid E95 (General Electric, США).

Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, которое было одобрено локальным этическим комитетом МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Для статистической обработки результатов использовалась программа Statistica Base, версия 12 (StatSoft, Россия). Статистически значимыми считались различия в анализируемых показателях при р<0,05.

При оценке ЭхоКГ-показателей внутрисердечной гемодинамики в контрольной группе уже через 3 мес. наблюдения отмечались статистически значимые их изменения в сравнении с исходными значениями и при сопоставлении с группой пациентов, получающих кардиопротективную терапию (табл. 3).

Индексированный объем левого предсердия (ЛП) и конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ в контрольной группе имели тенденцию к увеличению уже через 3 мес., достигнув статистической значимости к 9 мес. наблюдения. Достоверное увеличение данных показателей сохранялось и на финальном визите. В основной группе отмечена лишь недостоверная тенденция к увеличению индексированного КДО ЛЖ через 12 мес. наблюдения.

Изменение ФВ ЛЖ в сравниваемых группах имело аналогичную тенденцию. В основной группе на фоне приема кардиопротективной терапии уже к 3 мес. наблюдения было отмечено статистически значимое увеличение данного показателя. Через 12 мес. наблюдения положительная динамика ФВ ЛЖ сохранялась. У пациентов контрольной группы отмечена тенденция к снижению ФВ ЛЖ через 3 мес. наблюдения, а достоверное снижение этого показателя по сравнению с исходными значениями было отмечено через 6 и 12 мес. наблюдения. Это привело к возникновению достоверных различий этого интегрального показателя сократимости ЛЖ в сравниваемых группах на заключительном этапе наблюдения.

GLS ЛЖ достоверно снижалась у пациентов контрольной группы уже к 3 мес. наблюдения. В то же время у пациентов основной группы статистически значимого снижения данного показателя отмечено не было. Как следствие, на финальном этапе наблюдения возникли достоверные различия в величине этого показателя в сравниваемых группах.

Динамика индексированной массы миокарда ЛЖ в сравниваемых группах носила разнонаправленный характер. Если в основной группе этот показатель снижался, достигнув значимых различий с исходной его величиной через 6 и 12 мес. лечения кардиопротекторами, то в контрольной группе индексированная масса миокарда ЛЖ значимо возросла уже через 3 мес. после начала противоопухолевой терапии, достигнув максимальных значений к финальному визиту. При этом достоверность различий через 12 мес. наблюдения была отмечена не только в сравнении с исходной ее величиной, но и при сопоставлении с массой миокарда в основной группе на этом же этапе. По мнению некоторых авторов увеличение массы миокарда ЛЖ у онкологических пациентов после химиотерапии также является проявлением ее кардиотоксичности [11].

Индексированный объем правого предсердия (ПП) в контрольной группе также достоверно возрастал в процессе наблюдения на всех его этапах, а в основной группе пациентов, получавших в качестве первичной профилактики кардиотоксичности кардиопротекторы, этот показатель практически не менялся.

Показательно, что у 6 (12,5%) пациентов контрольной группы через 12 мес. наблюдения были зафиксированы проявления кардиотоксичности. У 4 из них (8,3%) кардиотоксичность была клинически выраженной и сопровождалась снижением ФВ ЛЖ ≥10% и до уровня <50%, и еще у 2 пациентов (4,2%) был зафиксирован бессимптомный вариант кардиотоксичности в виде снижения GLS ЛЖ более чем на 15% от исходного значения. Среди пациентов, дополнительно получающих кардиопротективную терапию, случаев кардиотоксичности не зарегистрировано.

Оценка клинического состояния больных по критериям шкалы Объединенной группы восточных онкологов (ECOG) через 6 мес. наблюдения также выявила статистически значимые различия между сравниваемыми группами. В основной группе к полугодовому визиту скончался (ECOG5) только 1 пациент (2%) и 3 пациента (6%) перешли в паллиативный статус (ECOG4), тогда как в контрольной группе зафиксировано 7 (15%) летальных исходов, еще 6 пациентов утратили способность к самообслуживанию и продолжили лечение в отделении паллиативной медицинской помощи (ECOG4) (рис. 1).

При сравнительной количественной оценке кардиотоксических осложнений у онкологических больных на фоне проведенного противоопухолевого лечения также отмечены достоверные различия между сравниваемыми группами. В основной группе у 72% пациентов спустя 12 мес. после начала химиотерапии не наблюдалось признаков кардиотоксичности. В контрольной группе противоопухолевое лечение без осложнений перенесли лишь 22% больных (рис. 2).

Таким образом, можно констатировать, что кардиопротективная терапия сердечно-сосудистыми препаратами у пациентов, имеющих АГ и ИБС, замедляла ремоделирование миокарда пациентов, получающих потенциально кардиотоксичную химиотерапию, и эффективно предотвращала развитие кардиотоксичности.

Согласно данным Национального института рака (США), риск смерти не от прогрессирования опухолевого процесса в настоящее время превышает риск смерти от основного заболевания у онкологических больных. Почти половина онкологических больных умерли не от прогрессирования основного заболевания, а от кардиотоксических осложнений противоопухолевого лечения [12].

В соответствии со стратегией базовой стратификации риска развития кардиотоксичности у онкологических больных, им рекомендовано проводить комплексную клинико-инструментальную оценку соматического статуса до начала противоопухолевого лечения, во время и после него [9]. Последующее наблюдение больных осуществляется с учетом проведенного лечения, а также состояния больного на момент завершения лечения [2][5].

В соответствии с клиническими рекомендациями по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов 2022г, разработан оптимальный алгоритм кардиомониторинга пациентов высокого и очень высокого риска кардиотоксических осложнений противоопухолевой терапии, включающий оценку ряда ЭхоКГ-параметров, высокочувствительных тропонинов и натрийуретических пептидов (при возможности их определения в локальной лаборатории) до начала лечения злокачественного новообразования и далее каждые 3 мес. в течение первого года наблюдения больного [9]. Такая частота и объем наблюдения позволяет своевременно выявлять субклинические изменения, требующие незамедлительной медикаментозной коррекции, а также пересмотра схемы и доз противоопухолевого лечения.

Несмотря на удобство использования и распространенность показателя ФВ ЛЖ, рассчитанной с помощью двухмерной ЭхоКГ, данный показатель обладает высокой меж- и внутриисследовательской вариабельностью. Кроме того, снижение ФВ ЛЖ часто выявляется у пациентов отсроченно, когда полноценное восстановление систолической функции ЛЖ ограничено даже при условии незамедлительного начала медикаментозной кардиопротекции.

Из-за низкой чувствительности ряда общепринятых показателей двухмерной ЭхоКГ, в настоящее время предпочтение отдается использованию новых технологий, таких как speckle tracking с определением показателя GLS ЛЖ, рассчитанного при проведении двухмерной, а также трехмерной ЭхоКГ [9][13-15].

Выявление снижения GLS ЛЖ на 15% и более от исходных значений позволяет определять дисфункцию миокарда на субклиническом уровне и диагностировать кардиотоксичность, индуцированную химио- и/или таргетной терапией [9].

Нами изучалось значение эхокардиографических параметров ЛЖ, ЛП и ПП до начала, во время и после противоракового лечения в сопоставлении с клиническими проявлениями кардиотоксичности, а также уточнялись возможности медикаментозного предотвращения и лечения осложнений противоопухолевой терапии.

После химио- и/или таргетной терапии, кардиотоксичность выявлена у 6 (12,5%) пациентов контрольной группы, при этом у 2 из них кардиотоксичность диагностирована по снижению GLS ЛЖ более, чем на 15% от исходного уровня (бессимптомная кардиотоксичность). У пациентов основной группы, которым была назначена кардиопротективная терапия до начала химио- и/или таргетной терапии, случаев клинически выраженной кардиотоксичности за 12 мес. наблюдения не выявлено.

Важно отметить, что у 4 пациентов контрольной группы развилась симптомная кардиотоксичность, которая сопровождалась снижением ФВ ЛЖ более чем на 10% от исходного значения и ниже 53%. При этом снижение показателя GLS ЛЖ было отмечено за 3 мес. до появления клинических проявлений систолической дисфункции ЛЖ.

Полученные результаты демонстрируют клиническую эффективность кардиопротективной терапии иАПФ, БАБ и триметазидином, отмеченную ранее в согласованном мнении Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии [11]. Определение GLS ЛЖ позволяет выявлять дисфункцию миокарда задолго до клинических проявлений кардиотоксичности. Раннее выявление кардиотоксичности имеет важное значение для улучшения качества жизни и отдаленного прогноза выживаемости онкобольных.

Результаты настоящего исследования подтверждают эффективность кардиопротективной терапии у онкологических больных высокого и очень высокого риска кардиотоксичности. Назначение комбинации иАПФ, БАБ и триметазидина до начала противоопухолевого лечения антрациклинами и трастузумабом может положительно влиять на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, улучшая систолическую функцию ЛЖ, позволяя контролировать артериальное давление и улучшая общее самочувствие больных с АГ и стабильной ИБС. Проведенное исследование подтверждает возникновение клинически значимых изменений у онкологических больных на фоне химио- и таргетной терапии, не получающих кардиопротективного лечения. Учитывая лавинообразный рост новых химиои таргетных противоопухолевых агентов, необходимо продолжать исследования по разработке эффективных стратегий и программ наблюдения онкологических пациентов высокого и очень высокого риска кардиотоксичности с учетом уже имеющихся данных и результатов проведения новых многоцентровых исследований.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.