Прогнозирование частоты развития хронической болезни почек у пациентов с инфарктом миокарда и острым повреждением почек

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) в настоящее время является одной из лидирующих причин инвалидизации и смертности населения во всем мире [1]. Учитывая данный факт, заболевание требует максимально быстрого определения тактики ведения как на догоспитальном, так и последующих этапах ведения пациента [2]. Зачастую само по себе заболевание протекает без осложнений, но некоторые сопутствующие состояния усугубляют течение инфаркта миокарда (ИМ), продлевают сроки госпитализации и затрудняют его лечение. Одним из таких состояний является острое повреждение почек (ОПП) [3]. Почечная дисфункция может влиять на прогноз пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и поэтому считается важной детерминантой сердечно-сосудистого риска (ССР) [4]. Встречаемость ОПП в общей популяции достигает 0,25% и продолжает расти, а также остается важной причиной формирования как терминальной почечной недостаточности, так и менее тяжелых стадий хронической болезни почек (ХБП) [5]. Для пациентов с ОКС важным методом лечения и диагностики является коронароангиография. В связи с тем, что контрастные вещества выводятся преимущественно почками, крайне важным является максимально ранняя оценка исходной их функции и "доклиническая" диагностика повреждения для проведения мер первичной профилактики [5][6]. К сожалению, креатинин является поздним лабораторным показателем дисфункции почек, ввиду чего необходим поиск ранних биомаркеров ОПП, одними из них могут быть Kidney Injury Molecule-1 (КIМ-1) и интерлейкин-18 (ИЛ-18), поскольку они первыми реагируют на ишемическое повреждение проксимальных канальцев почки [7][8]. Ввиду вышесказанного представляется актуальным изучение влияния ОПП на прогноз и развитие ХБП в отдаленном периоде у пациентов с ИМ, перенесших острую дисфункцию почек.

Материал и методы

Исследование выполнено на базе Алтайского краевого кардиологического диспансера, в отделении для лечения пациентов с ОКС. Включено 193 пациента с ИМ после выполненного в первые сутки чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), в возрасте от 34 до 79 лет с наличием или без ОПП. Диагноз ИМ выставлялся на основании четвертого универсального определения [9-11]. Критериями диагностики ОПП являлись: повышение сывороточного креатинина на 26,5 мкмоль/л за 48 ч или в 1,5-2 раза от исходного уровня креатинина, которое произошло в течении 7 сут., и снижение темпа диуреза <0,5 мл/кг/ч за 6 ч (KDIGO 2012г) [7].

Критерии исключения: возраст старше 80 и моложе 18 лет, сахарный диабет, известный онкологический процесс, анемия тяжелой степени тяжести, системные заболевания, активный воспалительный и аутоимунный процесс, ХБП, которая, была исключена при тщательном сборе анамнеза и изучении предыдущей медицинской документации пациента, хроническая сердечная недостаточность IIБ стадии и выше, отказ от участия в исследовании. Средний возраст включенных пациентов составил 61,1±0,9 год. Проведение клинического исследования было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО AГМУ Минздрава России. Всеми пациентами было подписано одобренное локальным этическим комитетом добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

В зависимости от наличия или отсутствия признаков ОПП пациенты были разделены на две группы: в первую включено 123 пациента — 86 (70%) мужчин и 37 (30%) женщин в возрасте 64±0,9 лет с ИМ и признаками ОПП, во вторую — 70 пациентов с ИМ, не имеющих ОПП, средний возраст составил 62,4±1,3 лет, 53 (75,7%) мужчины и 17 (24,2%) женщин. У всех пациентов анализировались жалобы и анамнез. Определялись общеклинический и биохимический анализы крови с оценкой уровня мочевой кислоты, С-реактивного белка (СРБ), маркера некроза миокарда (тропонин I), N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-рroBNP), микроальбуминурии (МАУ) в суточной моче, рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (KDIGO 2012г) [7]. При наличии критериев диагностики ОПП на 3-и сутки госпитализации и перед выпиской (8-14-е сутки) методом конкурентного иммуноферментного анализа в моче определялись уровень КIМ-1 набором ELISA фирмы EnzoLife Scientific и ИЛ-18 набором ELISA фирмы Bender Medsystems. Из инструментальных методов обследования проводилась запись электрокардиограммы в 12 отведениях, эхокардиография с оценкой размеров полостей сердца и фракции выброса левого желудочка проводилась на аппарате УЗИ "Siemens Acuson Antares" (Германия, 2011г). Селективная коронароангиография проводилась на ангиографе Innova 3100 (General Electric, США), всем было выполнено стентирование как минимум инфаркт-зависимой артерии. Для проведения исследования использовали низкоосмолярный контраст Ультравист 370, средний объем которого составил 163,7±4,2 мл у пациентов группы с ОПП и 161,7±3,2 мл группы без ОПП, р=0,532.

Повторный осмотр пациентов с анализом жалоб, оценкой функции почек, исходов ОПП, осуществлялся через 6 мес. после выписки по поводу индексного события. Пациенты обеих групп были сопоставимы по принимаемой терапии после выписки.

Статистические расчёты проводились с помощью пакетов STATISTICA 12.0 корпорации StatSoft (США), Microsoft Office Excel 2017 (США) и программы RStudio (версия 2022.02.1 Build 461, США) на языке R (версии 4.1.3). Для оценки типа распределения признаков использовали критерий Шапиро-Уилка. Результаты анализа непрерывных величин, имеющих нормальное распределение, представлены в виде M±m. Непрерывные показатели между группами сравнивались U-критерием Манна-Уитни. Для выявления попарных числовых ассоциаций между непрерывными показателями рассчитывался коэффициент корреляции Спирмена r и достигутый уровень значимости p. Значения качественных признаков представлены в виде наблюдаемых частот и процентов. Для сравнения качественных признаков использовали точный двусторонний критерий Фишера. Многомерная математическая модель, позволяющая выделять предикторы развития ХБП, создана на основе многофакторного регрессионного анализа. Критический уровень значимости (p) при проверке нулевой гипотезы принимали равный 0,05. Во всех случаях использовали двусторонние варианты критериев. С помощью ROC-анализа определялись наилучшие показатели чувствительности и специфичности.

Результаты

Пациенты исследуемых групп достоверно не различались по возрасту и полу, с одинаковой частотой имели в прошлом ИМ, ЧКВ и аортокоронарное шунтирование. У пациентов группы с ОПП значительно чаще, чем в группе без ОПП встречалась в анамнезе пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. По другим клинико-анамнестическим данным и наличию сопутствующих заболеваний различий между группами не было (табл. 1).

При изучении лабораторных показателей групп выявлено, что в первые сутки госпитализации по уровню креатинина различий между исследуемыми группами не было выявлено, однако показатель CKD-EPI у пациентов первой группы уже был несколько меньше, чем во второй. На третий день госпитализации у пациентов первой группы уровень креатинина был статистически значимо выше в сравнении с группой без ОПП, в этой же группе отмечено дальнейшее снижение показателя функции почек. При выписке в группе с ОИМ и ОПП уровень креатинина также сохранялся выше показателя группы без ОПП, кроме того, в первой группе были выявлены более низкие, чем во второй, значения СКФ. У пациентов с ОИМ и ОПП на 3-й день госпитализации было выявлено статистически значимое повышение уровня КIМ-1 в сравнении с группой с ОИМ не имеющих ОПП. Показатель ИЛ-18, взятый на 3-и сутки госпитализации, был значительно выше в группе с ОПП. При сравнительном анализе маркеров прогноза выявлено, что уровень СРБ на 3-й день госпитализации у пациентов группы с ИМ и ОПП был выше в сравнении с группой с ИМ без ОПП, при выписке наблюдалось снижение уровня показателя в обеих группах пациентов, без статистически значимых различий между группами. Также выявлено, что на 3-и сутки госпитализации в группе с ИМ и ОПП уровни МАУ и NT-рroBNP превышали норму и были достоверно выше аналогичных показателей группы сравнения. В динамике определено значительное снижение натрийуретического пептида, но все же в группе с ОПП его уровень сохранялся более высоким в сравнении с группой пациентов без ОПП. Уровень тропонина I группы с ОПП через 6 ч от поступления статистически значимо превышал показатель группы с нормальной функцией почек, что связано, вероятно, с преобладанием у пациентов первой группы большей площади повреждения миокарда (табл. 2).

При изучении корреляционных связей между показателями повреждения почек и маркерами ССР выявлено, что ранний показатель ОПП — КIМ-1 имеет положительную взаимосвязь с тропонином I (взятым через 6 ч от поступления) и NT-рroBNP. Также показатель СКФ имеет отрицательную взаимосвязь с NT-рroBNP, при этом чем ниже была расчетная СКФ, тем выше оказался уровень NT-рroBNP. Показано, что натрийуретический пептид был взаимосвязан с ИЛ-18, а МАУ с тропонином I и СРБ.

Пациенты обеих групп принимали стандартную терапию ОКС, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями Минздрава России, статистически значимых различий по приему большинства препаратов не было выявлено.

За 6 мес. наблюдения у значительного количества пациентов первой и второй групп наблюдалось стойкое снижение почечной функции разной степени выраженности. Выявлено, что у 17 (13,8%) больных группы с ОПП в госпитальный период функция почек через 6 мес. оставалась нормальной, тогда как в группе без ОПП работа почек была не измененной у 51 (72,8%) пациента, р<0,001. У большего количества больных функция почек была снижена незначительно — до ХБП С2, при этом чаще данный факт отмечался у пациентов первой группы. Частота снижения почечной функции до ХБП С3а, С3б и С4 статистически значимо также преобладала у пациентов с ОИМ и ОПП (табл. 3).

В результате проведения однофакторного корреляционного анализа выявлены наиболее значимые факторы риска, ассоциированные с развитием ХБП у пациентов с ОПП и ОИМ. К таким факторам были отнесены: возраст (p<0,001), увеличение возраста ассоциировано с повышением шансов ХБП в 1,16 [ 1,09; 1,25] раз. Уровень СКФ на 3-и сутки госпитализации (p=0,005) является предиктором развития ХБП и влияет на переход острой дисфункции органа в хроническую, повышенный уровень креатинина при выписке увеличивает шансы хронизации процесса в 1,04 [ 1,01; 1,07] (р=0,019) раза.

При построении многофакторной модели логистической регрессии выявлено, что наиболее неблагоприятными предикторами развития ХБП является сочетание возраста, уровень тропонина I и среднего систолического артериального давления (АД). Отдельно увеличение возраста ассоциировано с повышением шансов развития ХБП в 1,18 [ 1,1; 1,29] раз в течение года после выписки (р<0,001), а увеличение цифр систолического АД ассоциировано с повышением шансов ХБП в 1,03 [ 1; 1,07] раза (p=0,029).

Согласно оптимальной многофакторной модели логистической регрессии построена формула многофакторной модели определения риска развития ХБП:

P(ХБП) = exp(z)/(1+exp(z)), z = -1,113092e+01 — 4,082006e-02 * тропонин I + 8,553826e -04 * NT-рroBNP (при выписке) + 1,620188e-01 * возраст + 3,411724e-02 * систолическое АД — 7,753111e-03 * МАУ.

С помощью ROC анализа определены наилучшие показатели чувствительности — 83% и специфичности — 88,2% для порогового значения вероятности ХБП =86,1%. Таким образом, используя полученное пороговое значение, y пациентов с рассчитанной по формуле модели вероятностью ХБП >86,1% прогнозировали развитие ХБП в течение 6 мес. наблюдения за данными пациентами. Площадь под кривой ROC (AUC) составила 90,7% (рис. 1).

Обсуждение

При анализе клинико-анамнестических данных выявлено, что пациенты были сопоставимы по возрасту и полу и с одинаковой частотой имели в прошлом ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST, ЧКВ и аортокоронарное шунтирование. По имеющимся литературным данным при ИМ с подъёмом сегмента ST осложненным кардиогенным шоком с проведением ЧКВ инфаркт-зависимой артерии — ОПП является независимым прогностическим предиктором отдаленной смертности [12].

В обеих группах больных с ИМ уровень креатинина при поступлении не различался, СКФ была ниже в группе с ОПП, что может свидетельствовать о субклинической дисфункции почек у пациентов в остром периоде ИМ уже при поступлении в стационар. В связи с этим можно сделать вывод о том, что креатинин является поздним маркером ОПП, что приводит к отсроченной ее диагностике. Вышеизложенные результаты подтверждаются данными авторов Lima C и Macedo E [13][14]. На третий день госпитализации и при выписке у пациентов группы с ОПП уровень сывороточного креатинина был статистически значимо выше в сравнении с группой без ОПП, соответственно со снижением функции почек (CKD-EPI). При анализе уровня биомаркеров почечного повреждения выявлено, что уровень КIМ-1 и ИЛ-18 на 3-и сутки госпитализации были значительно выше в группе с ОПП, в сравнении с группой без ОПП, т.к. данные биомаркеры выделяются в проксимальных канальцах почек при их остром повреждении на раннем "доклиническом" этапе, еще до повышения уровня сывороточного креатинина, в связи с чем могут быть использованы в качестве маркеров ранней диагностики ОПП [15]. Причины острого нарушения функции органа могут быть разные, в частности, кардиогенный шок (Killip IV) и острая сердечная недостаточность (ОСН), которые подразумевают развитие кардиоренального синдрома. Важно отметить, что при ОСН механизм поражения почек связан с гиперволемией и застойными явлениями, а не с низким сердечным выбросом, но в конечном итоге эти процессы имеют общий механизм развития ОПП. Согласно закону Пуазейля, кровоток через почки зависит от градиента давления: высокое давление — на артериальной стороне, низкое — на венозной стороне. Повышенное почечное венозное давление вызывает снижение почечного перфузионного давления, тем самым влияя на перфузию почек. В настоящее время это признано важным гемодинамическим механизмом острого кардиоренального синдрома. Почечный застой также может влиять на функцию почек через косвенные механизмы [16].

Что касается маркеров прогноза сердечно-сосудистых событий, выявлено что уровень СРБ был значимо повышен на 3-й день госпитализации у пациентов группы с ИМ и ОПП в сравнении с группой без ОПП, в дальнейшем со снижением в динамике ближе к выписке, без статистических различий между группами. Показатель МАУ на 3-и сутки в группе с ИМ и ОПП был достоверно выше показателя группы сравнения, NT-рroBNP на 3-и сутки госпитализации был значимо выше у пациентов с острой дисфункцией почек, чем в группе с ИМ без ОПП, но в динамике перед выпиской все же оставался значимо повышенным в группе с острой дисфункцией почек, что, вероятно, связано с большим количеством пациентов с ОСН в группе с ОПП и большим объемом поражения миокарда.

Получена взаимосвязь маркеров ОПП с показателями ССР. Выявлены ассоциации КIМ-1 с тропонином I и NT-рroBNP и креатинином на 3-и сутки, СКФ с NT-рroBNP, ИЛ-18 с NT-рroBNP, МАУ с тропонином I и СРБ. Данные корреляции свидетельствуют о взаимосвязи ОПП с ОИМ, которые являются взаимоусугубляющими процессами. В доступной литературе нет убедительных данных о взаимосвязи уровня маркеров ССР с лабораторными показателями дисфункции почек, но известно, что уровень КIМ-1 в плазме крови имеет корреляционную связь с СКФ, а повышенный уровень ИЛ-18 (от 70 до 300 пг/мл) в крови у пациентов с ОКС взаимосвязан со степенью коронарного атеросклероза и имеет прогностическую ценность в отношении наступления смерти [17, 18]. К тому же в ретроспективном анализе, представленном Sun YB, et al., показано, что ОПП значимо коррелировало с краткосрочной и долгосрочной смертностью у пациентов с ОИМ [19].

За 6-месячный период наблюдения при повторной оценке СКФ у пациентов обеих групп выявлено, что частота трансформации ОПП в ХБП оказалась выше в группе, перенесшей ИМ с ОПП, в т.ч. до ХБП С3а, С3б и С4. В настоящее время в литературе нет подобных исследований о частоте развития ХБП именно у пациентов с ИМ и ЧКВ, хотя известно, что ОПП широко распространена и ее значение недооценивается, несмотря на увеличение риска смерти и развития или усугубления уже имевшейся ранее ХБП [20]. Учитывая вышесказанное, вызывает интерес разработка методов прогнозирования ХБП пациентов с ИМ и ЧКВ. Согласно оптимальной многофакторной модели логистической регрессии построена формула определения риска развития ХБП у пациентов группы с ОИМ и ОПП и разработан калькулятор, позволяющий рассчитать риск развития ХБП после индексного события. С помощью ROC анализа определены наилучшие показатели чувствительности — 83% и специфичности — 88,2% для порогового значения вероятности ХБП =86,1%.

Заключение

ОИМ и ОПП являются взаимосвязанными состояниями, что подтверждается наличием корреляций между лабораторными показателями ОПП и маркерами ССР. Пациенты с ИМ и ОПП имеют значительный риск развития ХБП разной степени выраженности в течение 6 мес. после индексного события. Острая дисфункция почек требует дополнительного расчета рисков развития ХБП и разработки профилактических мер как на госпитальном, так и амбулаторном этапе наблюдения. Построенная математическая модель расчёта риска развития ХБП и полученный калькулятор позволят определить ее вероятность развития у пациентов с ОПП, чаще контролировать показатели функции почек, корректировать лечение в соответствии с СКФ и своевременно принимать меры при прогрессировании дисфункции почек.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.