Прогностическое значение биомаркеров NT-proBNP и sST2 у больных постинфарктной хронической сердечной недостаточностью, перенесших новую коронавирусную инфекцию

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — одна из частых причин госпитализаций, инвалидизации и смертности, особенно, у перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ) больных. В период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) сердечно-сосудистые осложнения явились основной причиной летальности среди пациентов с COVID-19. ХСН имеет высокую распространённость в большинстве стран мира, охватывая >64,3 млн человек, с вероятным нарастанием количества больных в ближайшие годы [1]. Она встречается в среднем у 1-2% населения европейских стран [2][3], 2,5% — в Соединённых Штатах Америки (у лиц старше 18 лет) [4] и у 7-10% в регионах Российской Федерации [5]. В период пандемии COVID-19 сердечно-сосудистые осложнения явились основной причиной летальности среди пациентов с COVID-19 [6][7].

Учитывая высокую смертность больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями во время пандемии COVID-19, становится важным выявление лиц с высоким риском неблагоприятных исходов среди этой категории пациентов. Возможность такого прогнозирования можно достичь с помощью изучения в сыворотке крови биомаркеров, которые отражают структурные и функциональные изменения сердечно-сосудистой системы и используются в качестве методов ранней диагностики сердечно-сосудистых событий (ССС) [8]. В настоящее время в клинической практике таким ранним биомаркером ХСН является мозговой натрийуретический пептид, который может использоваться при диагностике бессимптомной дисфункции сердца. Однако содержание данного маркера обладает вариабельностью и зависит от гендерной принадлежности, возраста пациента, наличия заболевания почек и некоторых инфекционных заболеваний. В связи с этим представляется актуальным поиск новых биомаркеров ХСН, способных нивелировать недостатки таких лабораторных маркеров сердечной недостаточности (СН) [2][9].

Стимулирующий фактор роста ST2 (sST2) является представителем семейства Toll-like рецепторов интерлейкин (ИЛ)-1 и имеет две изоформы: трансмембранная форма ST2L, связывается с ИЛ-33, образует комплекс ИЛ-33/ST2L, который имеет кардиопротективное действие и препятствует формированию гипертрофии миокарда, предупреждая его фиброз. В свою очередь, sST2-растворимая форма обладает противоположными эффектами: приводит к гипертрофии и фиброзу миокарда, расширению камер сердца и снижению сократительной способности сердечной мышцы левого желудочка (ЛЖ). sST2 представляет собой клинически значимый биомаркер, отражающий патофизиологические процессы в сердце и обладающий прогностической ценностью при формировании СН [10][11]. Он может рассматриваться как предиктор неблагоприятного прогноза при СН, имея также диагностическое значение как маркер воспаления [12][13]. При совместном определении в крови больных содержания sST2 и натрийуретических пептидов диагностическая и прогностическая значимость этих маркеров может значительно возрастать при формировании ХСН у пациентов, перенесших ИМ.

Цель исследования: определить прогностическое значение содержания в крови биомаркеров N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и sST2 у больных постинфарктной СН на фоне COVID-19 в развитии неблагоприятных ССС (повторный ИМ, развитие острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), госпитализация в связи с ухудшением течения ишемической болезни сердца (ИБС), декомпенсация СН, потребовавшая госпитализации пациента).

Материал и методы

В исследование включено 80 пациентов с ХСН, находившихся на лечении в моностационаре Городской клинической больницы № 1 и кардиологическом отделении Краевой клинической больницы. Были сформированы 3 группы: у пациентов I группы (основной), которые проходили стационарное лечение по поводу COVID-19, причиной ХСН был перенесенный в прошлом Q-ИМ (n=40, 50%); у больных II группы (сравнения), которые не переносили ранее и в момент настоящей госпитализации COVID-19, причиной ХСН был перенесенный в прошлом Q-ИМ (n=20, 25%); III группу (сравнения) составили пациенты с ХСН ишемической этиологии без постинфарктного кардиосклероза и не инфицированные ранее и на момент обследования SARS-CoV-2 (n=20, 25%). Основной диагноз был верифицирован на основании признаков постинфарктного кардиосклероза на электрокардиограмме (патологический зубец Q/QS), наличия зон нарушения локальной гипо-, акинезии при эхокардиографии, либо окклюзии ветвей коронарных артерий при проведении коронароангиографии, в сочетании с анамнезом перенесенного ИМ. Оценка функционального класса (ФК) ХСН проводилась с помощью теста с шестиминутной ходьбой. Для выявления возбудителя COVID-19 SARS-CoV-2 использовался материал, полученный при заборе мазка из носоглотки (из двух носовых ходов) и ротоглотки. Этиологическая диагностика COVID-19 проводилась с применением полимеразной цепной реакции методом амплификации нуклеиновых кислот.

После выписки из стационара пациенты наблюдались амбулаторно с обязательным визитом на 180-й день, на котором оценивались клинические симптомы и ФК ХСН. Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате "VividE 95-expert GE" по стандартной методике. В сыворотке крови определялось содержание биомаркеров sST2 и NT-proBNP (исходно в стационаре и через 12 мес.) методом иммуноферментного анализа (ELISA). Через 12 мес. после включения пациентов в исследование устанавливалось наличие/отсутствие неблагоприятных ССС (ухудшение течения ХСН, повторные госпитализации по поводу декомпенсации СН, повторный ИМ, ОНМК, смерть).

Критериями невключения в исследовании считались: острый коронарный синдром давностью <3 мес.; инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе давностью <3 мес.; другие, кроме ИБС, причины ХСН; онкологические и другие заболевания в активной стадии; деменция и психические заболевания, препятствующие подписанию информированного согласия пациентом.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ "IBM SPSS Statistics 26.0" (США). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Для сравнения 3 и более групп использовался ранговый анализ вариации Краскела-Уоллиса. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона (при значениях ожидаемого явления >10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления <10). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона. При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального в двух связанных группах, использовался критерий Уилкоксона. Статистическая значимость (p) оценивалась исходя из значений 95% ДИ. Наиболее значимые параметры включены в тестовую базу данных, которая легла в основу обучения многослойного персептрона. Диагностическая ценность прогностических моделей, основанных на нейросетевом анализе, определялась путем применения ROC-анализа.

Результаты

Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Пациенты всех трех групп, включенных в настоящее исследование, были сопоставимы по возрасту, полу, употреблению алкоголя, наличию таких сопутствующих хронических заболеваний, как сахарный диабет, подагра, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, артериальная гипертензия и стенокардия. При этом подавляющая часть пациентов всех групп имели избыточную массу тела, либо ожирение различной степени, которое, как известно, является модифицируемым фактором риска развития ИБС с ХСН, а также более тяжелого течения COVID-19. При анализе картины компьютерной томографии (КТ) у пациентов I группы, находящихся на лечении по поводу COVID-19, установлено, что признаки вирусной пневмонии были у всех больных: КТ1 — у 8 пациентов (20%), КТ2 — у 13 больных (32,5%), КТ3 — у 13 (32,5%), КТ4 — у 6 (15%) больных.

Коронароангиография в анамнезе была проведена у 13 больных (32,5%) I группы, во II группе — у 17 (85%) и в III группе — у 11 (55%) пациентов. Оценивая клинические симптомы ХСН у пациентов исследуемых групп в стационаре и в динамике (через 6 мес.), установлено, что в I группе регистрировалось ухудшение клинического течения ХСН, сопровождающееся снижением толерантности к физической нагрузке. Так, увеличилась выраженность одышки при обычной физической нагрузке и при ходьбе по ровной поверхности. У пациентов I и II группы к 6 мес. наблюдения зафиксировано увеличение ФК ХСН по NYHA со 2 до 3 и 4 ФК, в отличие от пациентов III группы, среди которых количество больных с 3 ФК ХСН сократилось на 25% вследствие их компенсации до 2 ФК. У пациентов I и II группы был значительно снижен уровень физической активности и увеличена частота сердечных сокращений в покое, по сравнению с пациентами без постинфарктного кардиосклероза.

Была проанализирована терапия пациентов с ХСН при поступлении и спустя 6 мес. от момента включения их в исследование. Пациентам I группы в стационаре значительно реже назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) — в 37,5% случаев и антагонисты рецепторов ангиотензина II — в 7,5% случаев (суммарно 45%); а во II и III группе данные препараты назначены практически всем пациентам. Через 6 мес. в III группе отмечается снижение частоты приема иАПФ на 35% (p=0,008), при этом в I группе, напротив, увеличилась частота приема иАПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II (p=0,166 и p=0,011), что связано с низкой частотой назначения данных препаратов пациентам исходно во время их госпитализации по поводу COVID-19, с постепенным возвращением к прежнему режиму терапии после выписки из моностационара. Пациенты с COVID-19 и постинфарктной ХСН в стационаре принимали бета-блокаторы значительно реже (в 7,5% случаев), по сравнению с больными без COVID-19 (100%) и постинфарктного кардиосклероза (в 95% случаев). Через 6 мес. частота приема данной группы препаратов в I группе увеличилась на 30%, а в III группе, наоборот, снизилась в 1,3 раза. Частота назначения петлевых диуретиков и антагонистов минералокортикоидных рецепторов различалась у пациентов всех исследуемых групп, хотя, необходимо отметить, что показания к данной группе были практически у всех больных. В динамике частота назначения данных препаратов на амбулаторном этапе значимо не отличалась (табл. 2).

В соответствии с современными клиническими рекомендациями по ведению и лечению пациентов с ХСН всем больным с предполагаемым диагнозом ХСН рекомендовано исследование уровня мозгового натрийуретического пептида и NT-proBNP в крови.

Нами установлено, что у больных I и II группы содержание NT-proBNP исходно достигало значений 227,3 [ 205-247,3] нг/мл и 233 [ 196-262], что в 2 раза превышало его уровень у пациентов III группы (p<0,001). Через 12 мес. уровень NT-proBNP в I и II группах значительно уменьшился (p<0,001). Так, у пациентов I и II содержание NT-proBNP снизилось в 1,2 раза и в 1,4 раза от исходного, соответственно. Содержание NT-proBNP у больных I и II группы было статистически значимо выше, чем у лиц III группы (p<0,001). В III группе концентрация данного маркера в динамике увеличилась в 1,1 раза. Следует отметить, что исходно более высокая концентрация NT-proBNP зафиксирована у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом и COVID-19, что связано не только с непосредственным кардиальным повреждением, но и наличием у данной группы респираторной гипоксии вследствие легочной инфильтрации (табл. 3).

Исходный уровень sST2 у пациентов I группы был более, чем в 1,2 раза выше, по сравнению с больными II и III групп (p<0,001). Через 12 мес. в динамике его содержание в сыворотке крови уменьшилось в 1,4 раза у лиц всех групп (p<0,001). При этом у пациентов всех трех групп его значение не превысило 35 нг/мл. Повышение sST2 у пациентов I группы свидетельствует о вовлечении данного маркера не только в механизмы повреждения и ремоделирования миокарда, но и в процессы клеточной пролиферации, воспаления и аутоиммунные реакции, которые развиваются у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом на фоне COVID-19.

Известно, что увеличение содержания NT-proBNP отражает тяжесть ремоделирования миокарда предсердий и желудочков, свидетельствуя о наличии скрытой или клинически значимой ХСН.

Пациенты всех трех групп, у которых в сыворотке крови регистрировалось повышенное содержание NT-proBNP и sST2, имели более выраженные структурно-функциональные нарушения миокарда, чем пациенты с нормальным содержанием данных биомаркеров (табл. 4).

Систолическая функция ЛЖ определялась по величине фракции выброса (ФВ); ФВ <40% встречалась у пациентов с повышенным содержанием NT-proBNP и sST2 — 3,0% и 5,0%, соответственно. У пациентов с повышенным содержанием NT-proBNP ≥125 пг/мл и sST2 >35 нг/мл медианные значения конечного диастолического объёма (КДО) были выше в 1,4 и 1,1 раза, соответственно, медианные значения конечного систолического объёма (КСО) были выше в 1,5 и 1,1 раза, соответственно. При изучении нарушения диастолической дисфункции ЛЖ среди обследованных пациентов у наибольшего числа лиц наблюдалась диастолическая дисфункция ЛЖ по гипертрофическому типу с повышенным содержанием биомаркеров. Объем левого предсердия (ЛП), несмотря на отсутствие статистической значимости изменений, имеет тенденцию к увеличению у пациентов с повышенным содержанием биомаркеров. Объем ЛП был в 3 раза выше у пациентов с повышенным содержанием NT-proBNP и sST2.

При проведении корреляционного анализа установлена взаимосвязь между концентрацией sST2 и некоторыми структурно-функциональными параметрами предсердий и желудочков: умеренная положительная связь с систолическим давлением в легочной артерии (r=0,360, р=0,001), слабая положительная — с объемом ЛП (r=0,229, р=0,041), КДО ЛЖ (r=0,257, p=0,021), КСО ЛЖ (r=0,223, p=0,047). Также установлена взаимосвязь между содержанием NT-proBNP с некоторыми структурно-функциональными параметрами ЛЖ: умеренная положительная — c объемом полости ЛЖ (КДО, r=0,420, p<0,001; КСО, r=0,331, p=0,003); положительная связь с систолическим давлением в легочной артерии (r=0,260, р=0,020); отрицательная связь с ФВ ЛЖ (r=-0,242, p=0,031). Все выявленные взаимосвязи имели заметную тесноту связи по шкале Чеддока. Таким образом, установлено, что концентрация NT-proBNP и sST2 имеет сопоставимый характер и силу корреляционных взаимосвязей с некоторыми структурными и функциональными параметрами сердца.

У пациентов с повышенным содержанием NT-proBNP ≥125 пг/мл установлена положительная корреляционная связь средней силы между уровнем данного биомаркера и sST2 (r=0,36, p=0,002).

Известно, что средняя нормальная концентрация sST2 составляет 18 нг/мл, а показатель >35 нг/мл свидетельствует о повышенном риске развития ССС. Верхняя граница нормы маркера NT-proBNP для пациентов с компенсацией ХСН составляет 125 пг/мл. Данные диагностические значения применяются при ХСН с сохранённой, слегка сниженной и сниженной ФВ. Все пациенты исследуемых групп (основной и двух групп сравнения) были разделены на группы в зависимости от концентрации изучаемых биомаркеров. У пациентов с повышенным содержанием NT-proBNP ≥125 пг/мл на третьем визите (контрольный звонок) за 12 мес. наблюдения были зарегистрированы следующие ССС: повторный ИМ — у 1 пациента (1,4%), ОНМК — у 1 (1,4%), госпитализация в связи с ухудшением течения ИБС — у 9 (12,3%) и декомпенсация СН — 8 пациентов (11%).

У лиц с повышенным содержанием sST2 >35 нг/мл на третьем визите за 12 мес. наблюдения зарегистрированы следующие ССС: повторный ИМ — у 1 пациента (2,7%), ОНМК — у 1 (2,7%), госпитализация в связи с ухудшением течения ИБС — у 8 (21,6%) и декомпенсация СН — 7 пациентов (18,9%).

Учитывая тот факт, что в группе c повышенной концентрацией NT-proBNP и sST2 частота перенесенного ИМ в анамнезе была значительно выше, чем в группе с нормальным уровнем изучаемых биомаркеров (NT-proBNP: χ²=15,08, df=1, p=0,001; sST2: χ²=14,09, df=1, p<0,001), было оценено прогностическое значение данных биомаркеров в развитии неблагоприятных ССС у пациентов с перенесенным в анамнезе ИМ.

Технология прогнозирования неблагоприятных ССС в течение года реализована на базе многослойного персептрона, процент неверных предсказаний в процессе которого составил 1,3%. Исходя из значений нормализованной важности исследуемых показателей, в структуру обучаемой нейронной сети были включены 17 входных нейронов, нейронная сеть содержала один скрытый слой, состоящий из трёх функциональных и двух выходных нейронов. Исходя из значения предсказанной псевдовероятности полученная нейросеть не испытывает затруднений в прогнозировании развития неблагоприятного ССС в течение года от момента обследования (рис. 1).

Высокая информативность разработанной модели подтверждается результатами ROC-анализа: чувствительность и специфичность равны 0,96 (AUC=0,98 (95% ДИ: 0,96-0,99), p<0,001) (рис. 2).

Обсуждение

Во многих клинических исследованиях прослеживается взаимосвязь между COVID-19 и развитием у пациентов с уже имеющейся СН таких неблагоприятных ССС, как госпитализации и летальные исходы [14]. Пациенты с СН представляют собой когорту пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов при COVID-19. По данным исследований, утяжеление симптомов СН у пациентов с COVID-19 связано в т.ч. с респираторной гипоксией и легочной гипертензией, обусловленной массивной инфильтрацией легочной ткани [15][16]. В исследовании Alvarez-Garcia J, et al. [17] были продемонстрированы результаты наблюдения пациентов с ХСН после перенесенной COVID-19, где 30-дневная смертность среди больных ХСН составила 40,0%, через 180 дней смертность достигла 48,7%.

Наступление неблагоприятных ССС в нашем исследовании зафиксировано с большей частотой среди пациентов с повышенным содержанием биомаркеров NT-proBNP и sST2. Всего количество неблагоприятных ССС составило 33%. Исходные концентрации sST2, которые превышали пороговое значение 35 нг/мл, были ассоциированы с увеличением частоты неблагоприятных ССС у пациентов с ХСН и перенесенным ИМ. Растворимый компонент sST2 действует как рецептор-ловушка для ИЛ-33, что приводит к гибели кардиомиоцитов, фиброзу и ремоделированию желудочков. По данным многочисленных исследований sST2 не является признанным диагностическим маркером СН, при этом наибольшую ценность имеет определение концентраций sST2 у больных с ХСН для прогнозирования и стратификации риска развития неблагоприятных ССС. Преимущество sST2 как прогностического маркера было подтверждено в метаанализе Aimo A, et al. [18], где было проанализировано 7 исследований, включающих больных с ХСН. В результате было показано, что биомаркер sST2 продемонстрировал высокую прогностическую точность в оценке риска смерти от ССС. В условиях пандемии sST2 был рассмотрен как маркер воспаления и некоторыми авторами был предложен в качестве прогностического биомаркера в развитии неблагоприятных исходов при COVID-19. По результатам нашего исследования sST2 имеет прогностическую ценность у пациентов с постинфарктной СН.

В ходе исследования на базе многослойного персептрона была построена функциональная модель, позволяющая спрогнозировать развитие неблагоприятного ССС. В структуру модели вошли такие показатели, как пол, возраст, ФК ХСН, наличие в анамнезе перенесённого ИМ, а также уровень биомаркеров NT-proBNP и sST2. Также в структуру модели был внесен показатель — объем легочной инфильтрации. С патофизиологической точки зрения включение в структуру нейросети объема поражения легочной ткани у пациентов с коронавирусной инфекцией может быть связано с непосредственным воздействием вируса SARS-CoV-2 на эндотелий, клетки сосудистой стенки и миокарда, что приводит к острому повреждению кардиомиоцитов, а также утяжелению уже имеющихся ССС и декомпенсации СН. Острое миокардиальное повреждение проявляется повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров, что является предиктором развития неблагоприятного ССС. Следовательно, объем поражения легочной ткани у пациентов с COVID-19 может играть индикаторную роль. С помощью данной модели возможно прогнозировать развитие таких неблагоприятных ССС, как обострение ИБС, декомпенсация СН, развитие мозгового инсульта и летальный исход. В качестве функции активации выступал гиперболический тангенс, в выходном слое — Softmax, в качестве функции ошибки — перекрестная энтропия. Наибольшей важностью в структуре разработанной модели обладали: уровень NT-proBNP и sST2 в сыворотке крови, возраст пациента, а также объем поражения легких по данным КТ (рис. 3).

Таким образом, тяжесть течения и неблагоприятные исходы у больных ХСН могут быть обусловлены не только структурной патологией сердца в виде постинфарктного кардиосклероза, но и коморбидной патологией, включая перенесенную COVID-19 через механизмы прямого и опосредованного иммунного воздействия вируса SARS-CoV-2 на миокард. Использование новых биомаркеров СН NT-proBNP и sST2 может служить не только диагностическим тестом, но, в большей степени, определять риск неблагоприятных клинических исходов, что позволяет проводить своевременную адекватную терапию этой категории больных.

Заключение

У пациентов с постинфарктной СН и COVID-19 в ходе динамического наблюдения зарегистрированы более выраженные клинические симптомы ХСН и структурно-функциональные нарушения миокарда по сравнению с больными постинфарктным кардиосклерозом без COVID-19 и лицами с ХСН без COVID-19 и постинфарктного кардиосклероза. Современные биомаркеры NT-proBNP и sST2 обладают достаточной прогностической ценностью для определения риска развития неблагоприятных ССС при ХСН, что способствует реализации персонифицированного подхода к пациентам с постинфарктной СН и позволяет своевременно выбирать более эффективную тактику ведения данной категории пациентов, направленную на улучшение прогноза заболевания.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.