Ассоциация гипертриглицеридемии с факторами риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском

Проблеме сердечно-сосудистого риска (ССР) с учетом ее высокой распространенности в последнее время придается большое значение. Как отмечено в публикации российских исследователей [1], к 2030г от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно будут умирать ~23,6 млн человек. В клинических и эпидемиологических исследованиях установлена прочная связь гипер- и дислипидемии с сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО) [2][3]. Несмотря на достижение целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП), у большинства пациентов сохраняется остаточный риск ССО [4]. В числе причин остаточного риска значится высокий уровень триглицеридов (ТГ) сыворотки крови. Важно отметить, что по данным NHAMES (Third National Health and Nutrition Examination Survey), распространенность гипертриглицеридемии (ГТГ) среди лиц сердечно-сосудистого профиля составляет примерно 62% [5]. Повышенные уровни ТГ являются важным и независимым предиктором смерти от инсульта и коронарной болезни сердца (КБС) [6][7]. В частности, при увеличении уровня ТГ на 1 ммоль/л риск инсульта повышается на 10% [8]. Вопрос взаимосвязи ГТГ у лиц с ССЗ до настоящего времени является дискутабельным и малоизученным. Недооценка значимости ГТГ на популяционном и индивидуальном уровне может приводить впоследствии к росту ССО, почечных осложнений и смертности.

Цель исследования. Изучить клинико-функциональные проявления ГТГ и её ассоциации с факторами риска (ФР) ССО и почечных осложнений у лиц с высоким ССР.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты общетерапевтического профиля с высоким ССР. Комплексное клиническое, инструментальное и лабораторное обследование было проведено 272 пациентам (129 мужчин и 143 женщины, средний возраст обследуемых составил 53,9±13,7 лет). Стратификация ССР проводилась согласно шкале Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE). Высокий риск считался при наличии ССЗ и/или сахарного диабета (СД), и/или возраст ≥65 лет, и/или артериального давления (АД) >180/110 мм рт.ст., и/или повышения уровня общего холестерина (ОХС) >8,0 ммоль/л. При проведении настоящего исследования строго соблюдались принципы Хельсинкской декларации. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в исследовании. У всех участников исследования анализировались антропометрические (рост, вес, индекс массы тела (ИМТ)), гемодинамические (частота сердечных сокращений, систолическое АД, диастолическое АД, центральное аортальное давления (ЦАД)) и биохимические данные (ОХС, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП), ХС-ЛНП, ТГ, креатинин, цистатин С, калий, кальций, натрий, магний, фосфор, С-реактивный белок (СРБ)). Функциональное состояние почек оценивалось по методике F. Hoek [9]. При определении тяжести дисфункции почек руководствовались клиническими рекомендациями, разработанными научным обществом нефрологов России [10]. Показатели ЦАД регистрировались фотоплетизмографическим методом на приборе "АнгиоСкан". Ультразвуковое исследование сонных артерий проводилось на приборе Philips IE33 X matrix Live 3D в В-режиме линейным датчиком с частотой 5-8 МГц. Анализировались данные толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) проксимального и дистального отделов общих сонных артерий. Измерение ТКИМ проводилось трижды. В работе использовали среднюю ТКИМ, представляющую собой среднеарифметическое между ТКИМ правой и левой общих сонных артерий. За увеличение ТКИМ принималось значение, равное 1,0 мм, а за атеросклеротическую бляшку — превышение ТКИМ >1,5 мм или локальное уплотнение на 0,5 мм или на 50%, по сравнению со значением ТКИМ в прилежащих участках сонной артерии.

Дизайн исследования данной работы и протокол исследования был одобрен независимым Этическим комитетом "Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана" (протокол № 3 от 12.05.2021г). ГТГ диагностировали, если содержание ТГ сыворотки крови ≥1,7 ммоль/л. В зависимости от уровня ТГ вся выборка была разделена на 2 подгруппы: 1 подгруппа (n=178), лица с уровнем ТГ сыворотки крови ≤1,6 ммоль/л; 2 подгруппа (n=94), пациенты с уровнем ТГ сыворотки крови ≥1,7 ммоль/л, т.е. ГТГ. Лица с дисфункцией щитовидной железы, пациенты, получающие глюкокортикоиды, петлевые диуретики, пациенты с нефротическим синдромом, а также лица с декомпенсированной сердечной недостаточностью и активными заболеваниями печени из исследования исключались.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с помощью программы Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США) и Statistica 10,0 (StatSoft Inc., США). Описание признаков, отличных от нормального распределения, представлено в виде Ме [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — первый и третий квартили. При характере распределения данных, отличном от нормального, применялись непараметрические методы: критерий Манна-Уитни. Значимость различий между подгруппами оценивалась с помощью T-критерия Стьюдента (для переменных с нормальным распределением), теста Манна-Уитни (для переменных с непараметрическим распределением). При определении взаимосвязей между различными параметрами проводился корреляционный анализ. Непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена применялся для определения корреляции параметров, которые имеют неправильное распределение, а для параметров с нормальным распределением использовался коэффициент парной корреляции Пирсона. Уровнем статистической достоверности считалось значение p<0,05.

Результаты

Нозологический состав обследованных пациентов (n=272) представлен на рисунке 1. Из него видно, что в исследование в основном включались лица с артериальной гипертензией (АГ) (50%), ожирением (22%), стабильными типами КБС (19%). Доля пациентов с СД 2 типа, первичными болезнями почек и хронической обструктивной болезнью легких составила 10%, 11% и 8%, соответственно.

Согласно целям исследования, в подгруппе пациентов с повышенным содержанием ТГ сыворотки крови значимо чаще выявлялись лица с ожирением (46,8%) и СД 2 типа (28,7%). Численность пациентов с АГ (56,3%) и КБС (36,1%) была больше в подгруппе лиц с ГТГ. Хроническая обструктивная болезнь легких (16,8%) существенно чаще регистрировалась среди обследуемых с уровнем ТГ сыворотки крови <1,7 ммоль/л (рис. 2).

Частота встречаемости анемии и протеинурии среди участников исследования с ГТГ или нормальным содержанием ТГ в сыворотке крови значимо не отличалась (рис. 3). Как и следовало ожидать, наличие атеросклеротической бляшки значимо выше было среди обследованных пациентов с ГТГ (22,3%).

Согласно данным NCEP-ATP III (The US National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III) промежуточно-высокий уровень ТГ — от 1,7 до 2,3 ммоль/л [11] был обнаружен у 36 (38,3%) пациентов. Содержание ТГ в сыворотке крови от 2,3 до 5,6 ммоль/л выявлялось у 51 (54,2%) пациента. Выраженная ГТГ, т.е. содержание ТГ >5,6 ммоль/л, было отмечено у 7 (7,5%) больных. Соотношение мужчин и женщин в каждой подгруппе существенно не различалось (табл. 1). Как продемонстрировано в таблице, нами был проведен сравнительный анализ клинических и лабораторных данных пациентов с наличием и отсутствием ГТГ. Так, средний возраст, частота сердечных сокращений, концентрация калия, кальция, натрия, железа, мочевой кислоты и СРБ в исследуемых подгруппах существенно не различались. У пациентов с ГТГ показатели ИМТ, уровень систолического АД и диастолического АД оказались значимо выше по сравнению с лицами при отсутствии ГТГ (табл. 1). Величина ЦАД (136±21 мм рт.ст. и 130±19 мм рт.ст., p<0,05) и ТКИМ (0,12±0,09 мм и 0,10±0,07 мм, p<0,05) были существенно больше во 2 подгруппе по сравнению с 1 подгруппой. У пациентов с нормальным содержанием ТГ концентрация магния сыворотки крови оказалась значимо ниже (0,92±0,12 ммоль/л и 0,99±0,20 ммоль/л, p<0,05). Тогда как концентрация фосфора сыворотки крови в подгруппе лиц с ГТГ была значимо выше (1,44±0,32 ммоль/л и 1,30±0,28 ммоль/л, p<0,05).

Сравнительный анализ липидограммы, представленный в таблице 1, показал, что у лиц с ГТГ концентрация ОХС (5,57 (4,70;6,75) ммоль/л и 4,46 (3,79;5,23) ммоль/л, p<0,05) и ХС-ЛНП (3,43 (2,68;4,46) ммоль/л и 2,91 (2,30;3,64) ммоль/л, p<0,05) были значимо выше. Концентрации ТГ сыворотки крови в подгруппах различались значимо.

При рассмотрении азотовыделительной функции почек в подгруппе лиц с ГТГ концентрация сывороточного креатинина (87,10 (67,00;119,00) мкмоль/л и 73,6 (65,05;99,25) мкмоль/л, p<0,05) и цистатина С (1,29 (0,09;2,26) мг/л и 1,09 (0,94;1,38) мг/л, p<0,05) также были значимо выше по сравнению с пациентами с нормотриглицеридемией. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), вычисленная по методике F. Hoek [9], показала, что при наличии ГТГ наблюдалось статистически значимое снижение фильтрационной функции почек (59,90 (35,40;69,30) мл/мин и 69,30 (54,76;81,10) мл/мин, p<0,05). Исходя из этого, нами был проведен детальный анализ почечной функции в каждой подгруппе отдельно. Так, численность людей с С1 градацией почечной дисфункции в 1 и 2 подгруппах составила 14,6% и 4,2%, соответственно (p<0,05). Доля лиц с С2 градацией почечной дисфункции в исследуемых подгруппах значимо не отличалась (48,3% и 38,2%, p>0,05). Межгрупповых различий С3а (18,5% и 20,2%, p>0,05) и С3б (8,9% и 9,5%, p>0,05) стадии почечной недостаточности обнаружено также не было (рис. 4). Численность людей на С4 стадии почечной дисфункции была значимо больше в подгруппе лиц с ГТГ (14,8% и 3,3%, p>0,05). Наличие терминальной почечной недостаточности отмечалось у 6,7% в 1-й и 12,7% — во 2-й подгруппах.

На рисунке 5 показано, что в общей выборке отмечалась статистически значимая прямая взаимосвязь концентрации ТГ с цистатином С (r=0,168; p<0,05).

Обратная (отрицательная) корреляционная связь уровня ТГ в общей когорте продемонстрирована с расчетной СКФ (рСКФ) (r=-0,220; p<0,05).

Обсуждение

Нарушение метаболизма липидов является широко распространенным и модифицирующим ФР атеросклеротических ССЗ и почечных заболеваний. Согласно литературным данным, степень риска развития и прогрессирования атеросклероза и ССО определяется типом дислипидемии, наиболее атерогенными из которых считаются II и IV типы [3][4]. По отчетам исследований "Framingham Study", при концентрации ТГ >1,7 ммоль/л регистрируется достоверно более высокий риск развития ССО [12]. В нашем исследовании в подгруппе пациентов с повышенным содержанием ТГ сыворотки крови значимо чаще выявлялись случаи ожирения (46,8%) и СД 2 типа (28,7%). Ожирение является общепризнанным ФР КБС. В этой связи международные сообщества [3][4] по коррекции нарушений липидного обмена подчеркивают, что в качестве немедикаментозного метода снижения ТГ необходимо использовать возможности по снижению избыточной массы тела. Здесь нужно подчеркнуть, что согласно имеющимся рекомендациям при уровне ТГ в диапазоне 1,7-2,3 ммоль/л оправданна немедикаментозная коррекция дислипидемии [4]. Примечательно, что в нашем исследовании 38,3% обследуемых лиц нуждались в немедикаментозной коррекции ГТГ. Однако большей части пациентов (54,2%) уже требовалась терапия гиполипидемическими препаратами. В момент проведения исследования лишь 7,5% обследованных нами лиц получали терапию фибратами.

В клинической практике повышение содержания ТГ сыворотки крови может ассоциироваться с различными социально-значимыми заболеваниями. У пациентов с висцеральным ожирением потенциальными предикторами риска коронарного атеросклероза помимо АГ, нарушений углеводного обмена, СРБ являются именно ТГ [13]. В рамках нашего исследования было установлено, что частота встречаемости АГ (56,3%) и КБС (36,1%) оказалась выше в подгруппе лиц с ГТГ (рис. 2). В исследовании Сумина А. Н. и др. у пациентов КБС, подвергшихся аортокоронарному шунтированию, по мере нарастания ИМТ было отмечено увеличение встречаемости АГ и СД, уровня ТГ, размеров левого предсердия, снижение уровня ХС-ЛВП и СКФ [14]. В нашей работе у пациентов с ГТГ рСКФ оказалась значимо ниже по сравнению с лицами, имеющими нормотриглицеридемию (59,90 (35,40;69,30) мл/мин и 69,30 (54,76;81,10) мл/мин, p<0,05). Рядом исследований установлено, что лица с ожирением чаще страдают хронической болезнью почек (ХБП) [15][16], что, в свою очередь, сопровождается дополнительным повышением риска развития и прогрессирования атеросклероза [17]. Выявленное в нашем исследовании наличие межгрупповой разницы в концентрациях магния и фосфора сыворотки крови может быть причиной снижения азотовыделительной функции почек среди обследованных пациентов с ГТГ. Отрицательное влияние дислипидемии на течение ХБП подтверждено и обобщено в исследованиях российских исследователей [15][16][18][19]. У пациентов нефрологического профиля повышение содержание ТГ в сыворотке крови объясняется значительным увеличением в плазме белка АроС3, который является мощным ингибитором фермента липазы липопротеинов и отвечающего за деградацию частиц, богатых ТГ [18]. В присутствии ГТГ может сократиться додиализный период ХБП не только из-за нефротоксичности ТГ, но и ускоренного развития ССО [20]. В ранее проведенном нами исследовании было показано [21], что при ХБП с наличием ГТГ достоверно чаще встречаются концентрический тип ремоделирования и гипертрофия левого желудочка. В настоящем исследовании показано, что в общей выборке регистрировалась статистически значимая прямая взаимосвязь концентрации ТГ с цистатином С (r=0,168; p<0,05) и обратная (отрицательная) — с рСКФ (r=-0,220; p<0,05) (рис. 6). Цистатин С является не только индикатором выделительной функции почек, но и биомаркером риска развития ССО в различных популяциях [10]. В нашем исследовании концентрация цистатина С у пациентов с ГТГ была значимо выше (1,29 (0,09;2,26) мг/л и 1,09 (0,94;1,38) мг/л, p<0,05) в сравнении с больными с нормотриглицеридемией. Ранее проведенные исследования продемонстрировали, что повышенный уровень цистатина С является независимым предиктором ССО, смерти от любых причин, новых случаев сердечной недостаточности, а также заболеваний периферических артерий [22]. В исследовании Мироновой С. В. и др. был отмечен тот факт, что повышение концентрации цистатина С взаимосвязано с патологическим ремоделированием сердца, характеризующимся прогрессированием диастолической дисфункции левого желудочка и увеличением ее массы за счет нарушения процессов коллагенолиза в миокарде в сторону коллагенообразования на фоне высокой вариабельности ритма сердца [23]. Вклад повышенного уровня цистатина С в развитие атеросклероза объясняется следующими механизмами: во-первых, цистатин С участвует в воспалительном процессе и секреции протеиназ, во-вторых, цистатин С принимает активное участие в деградации внеклеточного матрикса. Стоит также отметить, что в атеросклеротических бляшках наблюдается увеличение активности цистеиновых протеаз с одновременным снижением концентрации ингибитора цистатина С. По мнению исследователей, в условиях нарушения равновесия протеаз и их ингибиторов активируются металлопротеиназы, что сопровождается разрушением внеклеточного матрикса стенки сосудов [24]. Assmann G, et al. в исследовании PROCAМ (Prospective Cardiovascular Münster) получили результаты, подчеркивающие патофизиологическую роль ГТГ в возникновении инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти [25].

По данным описательных исследований, ГТГ часто регистрируется среди лиц с ишемическим инсультом (ИИ). В работе Петровой М. Н. и др. (2014) ГТГ наблюдалась у 21,6% пациентов с ИИ [26]. По данным Долгалева И. В. и др. среди мужчин и женщин с ГТГ смертность от инсульта и ССЗ выше, чем среди лиц с нормотриглицеридемией [27]. В рамках данного исследования было установлено, что за период наблюдения частота ГТГ увеличилась у мужчин в 1,6 раза, среди женщин — в 2,1 раза. ГТГ имеет невысокую стабильность течения, а уровень регресса не зависит от пола. По отчетам аналитических работ показано, что уровень ТГ может быть важным ФР развития инсульта [8]. В программе исследования Women’s Health Study, уровень ТГ независимо от других ФР влиял на частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от ССЗ у женщин [6]. В упомянутом выше исследовании была показана связь уровня ТГ с ТКИМ сонных артерий [7]. В нашем исследовании пациенты с ГТГ имели значимо высокие значения ТКИМ сонных артерий (0,12±0,09 мм и 0,10±0,07 мм, p<0,05). В анализируемой когорте пациентов с ГТГ также выявлялась статистически значимая разница в показателях гемодинамики. Ряд клинико-эпидемиологических протоколов доказали прямое атерогенное действие ТГ, а также косвенные эффекты ГТГ [3]. Так, по данным кузбасского регистра дислипидемии в условиях ГТГ снижаются уровни антиатерогенных липопротеинов, антиоксидантной защиты и антипролиферативной активности, а также повышается воспалительная активность сыворотки крови, гиперкоагуляции, что сопровождаются прогрессированием дисфункции эндотелия и атеросклероза [28]. Схожие данные были получены при исследовании пациентов с метаболическим синдромом [29]. В нашем исследовании атеросклеротическая бляшка значимо чаще выявлялась среди обследованных пациентов с ГТГ (22,3%), причем следует отметить, что определялись также значимо высокие концентрации ОХС и ХС-ЛНП.

Обобщая данные литературных источников и результаты нашего исследования, можно отметить, что ГТГ является распространенным и потенциальным ФР ССО и почечных осложнений в клинической практике. Выяснение значимости ГТГ, отражающих разные типы нарушений метаболизма липидов, в развитии ССО, почечных осложнений является важнейшей задачей клинической и научной медицины, что требует дальнейших исследований.

Заключение

Наличие повышенных уровней ТГ сыворотки крови у лиц с высоким ССР ассоциируется с ожирением, СД 2 типа, АГ и КБС. При наличии ГТГ и высокого риска ССО и почечных осложнений наблюдается значимое повышение уровня АД, увеличение ТКИМ сонных артерий, высокие уровни ОХС, ХС-ЛНП, а также ухудшение азотовыделительной функции почек, проявляющееся гиперкреатининемией, гиперфосфатемией, с соответствующим нарастанием цистатина С и последующим снижением рСКФ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.