Гиперурикемия как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертонией

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из важнейших факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1]. Достижение целевых уровней артериального давления (АД) является крайне важной, но не единственной задачей, стоящей перед врачом при лечении пациентов с АГ [2]. Коррекция дополнительных ФР, наряду со снижением значений АД, в значительной степени влияет на прогноз развития сердечно-сосудистых событий [3]. Перечень факторов, определяющих сердечно-сосудистый риск (ССР), постоянно обновляется с выходом новых рекомендаций по АГ, что требует дополнительного наблюдения за ними и мероприятий, направленных на их устранение или замедление прогрессирования.

Появление гиперурикемии среди новых ФР ССО также привело к возникновению большого количества дополнительных вопросов. Одним из них является вопрос: начиная с каких значений уровня мочевой кислоты (МК), гиперурикемия может влиять на развитие этих осложнений, касается ли это всей популяции или только отдельных групп пациентов, повлияет ли наличие этого фактора на процесс лечения.

В Европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ 2018г само наличие гиперурикемии как фактора ССР четко обозначено, но цифровые значения данного фактора не указаны [4]. В Российских рекомендациях по АГ 2020г представлены границы уровня МК для мужчин и женщин, превышение которых обозначено как дополнительный фактор ССР [5]. Однако нормативные значения уровня МК по данным разных лабораторий иногда значительно различаются, в связи с чем у практикующего врача могут возникнуть затруднения в правильной трактовке результата и оценке динамики данного показателя на фоне медикаментозной терапии.

В одном из докладов на Европейском кардиологическом конгрессе 2021г поставлены под сомнение значения уровней МК, влияющие на риск CCО [6]. Авторы считают, что даже менее значительное повышение может ухудшить прогноз. В работе подтверждается значение гиперурикемии и ее непосредственное влияние на повышение уровня систолического и диастолического АД как у мужчин, так и у женщин.

Также отмечено, что гиперурикемия является неблагоприятным фактором, влияющим на развитие CCО, особенно при возникновении в молодом возрасте. Поэтому раннее и своевременное выявление повышения уровня МК и его коррекция, возможно, позволит улучшить течение и прогноз заболевания. Большое значение придается связи гиперурикемии с развитием сахарного диабета (СД) 2 типа у женщин 50-60 лет, имеющих умеренный или высокий ССР [7].

В крупном итальянском регистре, включавшем 22714 обследованных с медианой наблюдения 134 мес., выявлена высокая корреляция гиперурикемии с сердечно-сосудистой смертностью (повышение риска на 46%) и общей смертностью (на 53%), даже при включении в анализ данных возраста, пола, анамнеза курения, наличия СД, уровня АД, показателей липидного обмена, креатинина и скорости клубочковой фильтрации, что говорит о важности и независимости гиперурикемии как ФР [8].

Отмечают как важную находку взаимосвязь гиперурикемии у пациентов с АГ с последующим развитием и прогрессированием диастолической левожелудочковой недостаточности [9]. Этот факт отмечался даже у пациентов, не имевших никаких других кардиометаболических нарушений.

Аналогичные данные представлены в работе Tu CM, et al. (2020) [10]. У пациентов с высокими значениями уровня МК при отсутствии заболевания почек значительно чаще выявлялось нарушение диастолической функции левого желудочка по данным эхокардиографии, чем у лиц с нормальными значениями.

Белорусское исследование, представленное в виде постерного доклада на Европейском конгрессе кардиологов 2021г, выявило взаимосвязь между длительным повышением уровня МК >339 мкмоль/л и развитием, а также более быстрым прогрессированием атеросклероза сонных артерий у больных с впервые выявленной АГ [11]. Десятилетнее проспективное исследование показало, что повышение уровня МК было самостоятельным значимым фактором даже при учете таких ФР, как возраст, пол, уровень триглицеридов, наличие алкогольной зависимости, индекс массы тела, уровень С-реактивного белка, соотношение apoB/apoA.

Все эти и ряд других работ указывают на то, что полученные данные о неблагоприятной роли гиперурикемии как ФР вряд ли являются случайными. Однако крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований на эту тему не проводилось, что не позволяет ответить на все имеющиеся вопросы. Кроме того, понятно, что прогрессирование ФР может увеличивать количество неблагоприятных исходов, но тогда и регресс или устранение данного фактора должны демонстрировать снижение количества осложнений. Такие работы немногочисленны и носят характер небольших исследований.

Проблема повышенного уровня МК является актуальной для нашей страны в связи с большой распространенностью гиперурикемии на территории Российской Федерации. По данным исследования 2014г, распространенность гиперурикемии в изучаемой выборке составила 16,8% среди населения в возрасте 25-64 лет [12]. В этом исследовании за повышение уровня принимали значение >400 мкмоль/л для мужчин и >360 мкмоль/л для женщин (различия  в пороговых уровнях связаны с влиянием эстрогенных гормонов на уровень МК). У мужчин гиперурикемия встречалась значимо чаще (25,3%) по сравнению с женщинами (11,3%). Однако у женщин в постменопаузальном периоде распространенность гиперурикемии увеличивается, так же как и среди пациентов с АГ и хронической болезнью почек (ХБП), где она значительно выше, чем в общей популяции [13-18] (рис. 1). На рост уровня МК влияют и такие факторы, как возраст, раса (темнокожие) и избыточное потребление продуктов с высоким содержанием пуринов (алкоголь, красное мясо и другие). В работах последних лет наличие гиперурикемии связывают, прежде всего, с недостаточностью экскреции МК. Поэтому роль почек в развитии гиперурикемии чрезвычайно велика.

В метаанализе 18 исследований у 55607 обследованных показали, что при увеличении уровня МК на 1% частота впервые выявленной АГ повышается на 13% [19]. В ретроспективном когортном наблюдении за 5899 исследуемыми продемонстрировано, что исходное повышение уровня МК является мощным предиктором трансформации предгипертонии в АГ [20], а также значимо увеличивает риск развития метаболического синдрома, дислипидемии, СД и ХБП [21] (рис. 2).

Гиперурикемия у пациентов с АГ способствует прогрессированию поражения органов-мишеней. Так, в исследовании PAMELA среди 960 пациентов с АГ, исходно не имевших эхокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка, ее развитие в первые 10 лет наблюдалось значимо чаще среди пациентов, имевших первоначально повышенный уровень МК в крови [22].

Согласно современным рекомендациям по лечению АГ [4][5], для старта терапии используется 5 основных классов антигипертензивных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы АТ-1 рецепторов к ангиотензину-2, антагонисты кальциевых каналов, диуретики и бета-адреноблокатор). Комбинации блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с диуретиками или антагонистами кальциевых каналов — наиболее часто встречающиеся на старте лечения у пациентов с неосложненной АГ.

При лечении фиксированными комбинациями с использованием диуретиков у пациентов с АГ и гиперурикемией практикующий врач сталкивается с дополнительными трудностями. Наличие бессимптомной гиперурикемии и подагры как сопутствующего заболевания, является абсолютным противопоказанием к применению гидрохлоротиазида и хлорталидона и относительным противопоказанием для индапамида [5]. В случаях гиперурикемии без клинических проявлений подагры абсолютные противопоказания для диуретиков отсутствуют, но риск дальнейшего повышения уровня МК очень велик. Еще в конце XXв в исследовании SHEP (1998г) у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ показано статистически значимое увеличение уровня МК на 35 мкмоль/л на фоне использования хлорталидона [23]. В метаанализе изучались дозировки диуретиков, способных вызвать повышение уровня МК на 36 мкмоль/л [24]. Таковыми оказались 2,1, 8,9 и 12,3 мг для бендрофлюметиазида, хлорталидона и гидрохлоротиазида, соответственно. Оказалось, что значимое повышение уровня МК отмечалось при использовании доз диуретиков, не достигающих терапевтического уровня.

В отличие от данных работ, три двойных слепых рандомизированных исследования Weidemann P, et al. (2001) с использованием индапамида пролонгированного высвобождения в дозе 1,5 мг ежедневно у пациентов с АГ показали, что после незначительного первоначального повышения уровня МК произошло возвращение его к исходным значениям и это исходное значение сохранялось на фоне длительного лечения [25].

При анализе влияния на пуриновый обмен ретардной формы индапамида 1,5 мг в сутки, по сравнению с дозировкой 2,5 мг, выявлено менее значимое повышение уровня МК (34 мкмоль/л по сравнению с 51 мкмоль/л), что указывает на большую метаболическую нейтральность формы с пролонгированным высвобождением [26]. Аналогичные результаты получены в исследовании Puig JG, et al. (2007), где ретардная форма индапамида сравнивалась с эналаприлом у пациентов с АГ и СД 2 типа по влиянию на основные показатели метаболизма и электролиты: статистически значимых изменений как углеводного, так и липидного обмена не получено, незначительное увеличение уровня МК выявлено на фоне применения обоих препаратов [27]. Это подтверждает высокую метаболическую нейтральность и очень незначительные сдвиги показателей пуринового обмена при использовании ретардной формы индапамида.

Semenkin AA, et al. (2006) напрямую сравнили действие пролонгированного тиазидоподобного диуретика индапамида в дозе 1,5 мг и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида в дозе 25 мг у 50 пациентов [28]. При лечении индапамидом значимых метаболических изменений не выявлено, в то время как гидрохлоротиазид значимо повышал уровень глюкозы и триглицеридов. Непрямое сравнение влияния диуретиков на показатели уровня МК (анализ библиотеки Cochrane 2014г) продемонстрировало значимо меньшее влияние индапамида ретард по сравнению с гидрохлоротиазидом и, особенно, хлорталидоном [29].

Комбинация эналаприла с индапамидом (1-я группа) по сравнению с комбинацией эналаприла с гидрохлоротиазидом (2-я группа) через 3 мес. лечения не только выявила высокую метаболическую нейтральность, но и показала более выраженный эффект в снижении уровня АД [30]. В первой группе исходный уровень калия в сыворотке крови повысился на 1,7%, уровень глюкозы снизился на 1%, уровень МК повысился на 0,8%. Во 2-й группе исходный уровень калия в сыворотке крови снизился на 7,2%, уровень глюкозы повысился на 8,7%, уровень МК повысился на 4,5%.

Использование фиксированных комбинаций (двухи трехкомпонентных) в качестве первого (уже со старта лечения) и второго шага в терапии пациентов с АГ четко обозначено в современных Европейских и Российских рекомендациях [4][5].

Результаты post hoc анализа 4 исследований (FORTISSIMO, FORSAGE, ACES, PICASSO) показали, что использование фиксированной комбинации индапамид/периндоприл 2,5 мг/10 мг увеличивает эффективность лечения и дает возможность чаще достигать целевого уровня АД без отрицательного влияния на метаболические параметры (показатели натрия, калия, креатинина и МК оставались стабильными в течение 3 мес. терапии во всех группах пациентов; была выявлена тенденция к улучшению уровня глюкозы, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов) [31] (рис. 3).

Отсутствие значимого влияния на метаболические показатели зафиксировано в российской наблюдательной программе АРБАЛЕТ, где индапамид в сочетании с антагонистом кальциевых каналов 3 поколения амлодипином в составе фиксированной комбинации использовался для лечения пациентов с АГ старше 55 лет [32]. Значительное и статистически значимое увеличение процента пациентов, достигших целевого уровня <140/90 мм рт.ст., отмечено уже в первые 3 мес. использования препарата. При этом уровень МК за этот период лечения у этих пациентов даже снизился (рис. 4).

В случае недостижения целевого уровня АД на фоне полнодозовой фиксированной двухкомпонентной комбинации рекомендации указывают на необходимость перехода на трехкомпонентную комбинацию, в состав которой при неосложненной АГ чаще всего входят блокатор РААС, антагонист кальциевых каналов и диуретик. Применение такой комбинации позволяет достичь целевого уровня АД у значительной части пациентов, "не ответивших" на предшествующую двойную терапию. При этом сохранение метаболической нейтральности и возможность уменьшения количества побочных эффектов за счет контррегуляторных механизмов остается важной и актуальной задачей.

Тройная фиксированная комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла в дозе 10/2,5/5 мг или 10/2,5/10 мг в исследовании PIANIST продемонстрировала высокую антигипертензивную эффективность, благоприятный профиль переносимости и улучшение метаболических параметров у пациентов, которые ранее получали двойную комбинацию с ингибитором РААС [33] (рис. 5). В российском исследовании ДОКАЗАТЕЛЬСТВО применение в клинической практике амлодипина, индапамида и периндоприла в составе фиксированной комбинации подтвердило высокую эффективность и хорошую переносимость препарата, выявило значимое улучшение ряда метаболических параметров, функции почек и не влияло на уровень электролитов в крови [34] (рис. 6).

Заключение

Целью данной статьи является необходимость осознания наличия большого количества "подводных камней" при лечении больных с АГ. Наряду с адекватной оценкой состояния больного на момент начала лечения и проведения эффективной гипотензивной терапии, большое значение придается устранению или замедлению прогрессирования ФР, приводящих к развитию ССО. Гиперурикемия — относительно новый и весьма распространенный ФР, который требует дополнительного внимания и в целом ряде случаев диктует необходимость более безопасного выбора терапии у больных с АГ.

Отношения и деятельность. Статья написана при поддержке компании "Сервье".