Факторы риска развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с новой коронавирусной инфекцией

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) сохраняет лидирующее место среди причин сердечно-сосудистой смертности и является в современном мире эпидемией среди терапевтических заболеваний [1]. Затраты на лечение данной категории больных очень велики за счет большого числа повторных госпитализаций, возрастающей стоимости медикаментозного лечения и высокой вероятности инвалидизации [2].

В период пандемии новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, доказано, что наличие ХСН значимо ухудшает прогноз как в период заболевания, так и в период ранней реконвалесценции после перенесенной новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [3].

Появляется все больше данных о повреждении сердца, тромбозе и дисфункции миокарда, которые способствуют повышению сердечно-сосудистого риска и смертности [4]. Английскими и американскими учеными доказано, что ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2) имеет сродство с S-гликопротеинами некоторых коронавирусов, в частности, SARS-CoV-2. АПФ-2 представляет собой мембраносвязанную экзопептидазу, играющую жизненно важную роль в сердечно-сосудистой и иммунной системах. АПФ-2 участвует в работе сердца, а также способствует развитию артериальной гипертензии и сахарного диабета [5]. Патологический процесс SARS-CoV-2 начинается со связывания spike-белка вируса с АПФ-2, который высоко экспрессируется в сердце и легочной ткани [6][7]. SARS-CoV-2 в основном поражает эпителиальные клетки альвеол, что приводит к острым респираторным заболеваниям, в частности, к пневмонии, нередко ведущей к острому респираторному дистресс-синдрому. Предполагается, что коронавирус SARS-CoV-2 проникает в клетки через рецептор АПФ-2, в связи с чем нарушение в регуляции ренин-ангиотензиновой системы может привести к тяжелому течению COVID-19 [8]. Пациенты с сопутствующей ХСН, у которых часто встречается неадекватная активация ренин-ангиотензиновой системы, могут быть особенно восприимчивы к осложнениям, связанным с COVID-19.

Среди пациентов, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, больные с ХСН представляют собой группу с самым значительным потенциальным риском осложнений из-за высокой распространенности сопутствующих заболеваний, в т.ч. и хронической болезни почек (ХБП) [9].

В настоящее время ни в отечественной, ни в зарубежной литературе нет данных о возможных факторах риска развития сердечной недостаточности у пациентов, госпитализированных с COVID-19, в связи с этим представляется актуальным исследование клинических и биохимических показателей в данной когорте пациентов. Работа является продолжением анализа реальной клинической практики, опубликованной ранее [10].

Цель — установить факторы риска развития ХСН у пациентов с COVID-19.

Материал и методы

Исследование было ретроспективным, неинтервенционным, основанным на данных электронных историй болезни в период с ноября 2020г по февраль 2021г. Критерии включения: пациенты с подтвержденным диагнозом COVID-19 путем обнаружения нуклеиновых кислот SARS-CoV-2 в мазках из зева методом полимеразной цепной реакции и госпитализированные в стационар. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, возраст моложе 18 лет, пациенты с острыми формами ишемической болезни сердца, декомпенсированная ХСН на момент госпитализации в стационар. Пациенты получали терапию в соответствии с действующими на тот момент "Временными методическими рекомендациями. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СОVID-19)", версия 9 (26.10.2020г). В исследование включен 151 пациент. Сбор клинико-анамнестических и лабораторных данных осуществляли путем анализа электронных историй болезни. Собираемые сведения включали информацию о возрасте, поле, индексе массы тела, курении. Оценивали наличие сопутствующей патологии: ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, ХСН, ХБП, перенесенный инфаркт миокарда, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Результаты лабораторных исследований включали: клинический и биохимический анализ крови, коагулограмму, исследование острофазовых белков (С-реактивного белка (СРБ), ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)), прокальцитонина. Диагноз ХСН подтверждали наличием признаков и симптомов, показателями патологически повышенного уровня N-концевого фрагмента промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и данными эхокардиографии. Обследование пациентов и подтверждение функционального класса ХСН проводили в соответствии с действующими клиническими рекомендациями Минздрава России 2020г [11].

В ходе исследования пациентов разделили на две группы в зависимости от наличия в анамнезе ХСН: 1 группа — 46 пациентов с ХСН, 2 группа — 105 пациентов без ХСН.

В качестве конечной точки исследования принимали риск развития ХСН. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании и дальнейшее проспективное наблюдение, дающее право на обезличенную обработку данных.

Этические аспекты. Внесение пациентов в базу данных проводили в обезличенном виде. Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом (Выписка из протокола заседания № 204 от 18.11.2020г).

Статистическая обработка включала проведение оценки нормальности распределения количественных данных. Все статистические операции проводили с использованием программно-прикладного пакета SPSS 23. Для оценки нормальности распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро-Уилка. В связи с тем, что практически все количественные показатели не подчинялись закону нормального распределения, для их описания применяли медиану и интерквартильный размах (Me [ Q₁; Q₃]). Оценку различий между количественными показателями производили с использованием критерия Манна-Уитни. Описание бинарных показателей производили путём расчёта долей (%). Для оценки различий и взаимосвязи между бинарными показателями осуществляли построение таблиц сопряженности с их последующим анализом с использованием точного критерия Фишера. Для поиска взаимосвязей между переменными применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициентов корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали результаты при уровне значимости p<0,050.

На основе результатов предшествующих статистических оценок отобрали не коррелирующие клинико-лабораторные показатели, предположительно определяющие риск развития ХСН. Для данных показателей осуществляли оценку отношений шансов с определением доверительных интервалов (95%). С использованием основных библиотек языка программирования Python (Sklearn, Imblearn, Pandas) выполняли построение бинарных классификаторов на основе следующих алгоритмов машинного обучения: логистическая регрессия, нейронная сеть и ансамбль решающих деревьев (Random Forest). Путём рандомизированного отбора исследуемую выборку пациентов разделили на две группы. В первую группу (обучающая выборка) вошли 90 человек — для обучения моделей использовали значения показателей пациентов только из данной группы. Остальные пациенты (n=61) вошли во вторую группу (тестовая выборка) для валидизации алгоритма и подтверждения его применимости в клинической практике. Оценку работы моделей производили с использованием таких метрик, как точность, чувствительность и специфичность. Дополнительно осуществляли построение ROC-кривых с последующим определением площади (AUC) под ними. При количественном соответствии значений метрик модели для обучающей и тестовой выборок предполагали, что модель бинарной классификации является валидной и может быть использована для дальнейшего изучения с последующим внедрением в клиническую практику.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика представлена в таблице 1. Медиана возраста составила 66,2 [ 50; 92] лет.

Из рекомендуемых лекарственных препаратов практически всем назначали антибиотики (в 94,7% случаев), из них наиболее часто цефалоспорины — 63,9%, а также противовирусные препараты — 87,4% (фавипиравир — у 86,1% больных и комбинированный препарат лопинавир + ритонавир — 13,9%). Кроме того, наиболее часто назначавшейся группой лекарственных препаратов были антикоагулянты — 84,1% (нефракционированный гепарин — 47%, эноксапарин натрия — 37,1%). В дальнейшем пациентов перевели на пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан). Глюкокортикоиды применяли в 69,4% случаев, из них метилпреднизолон — 46,3%, дексаметазон — 23,1%. Статистически значимых различий по частоте назначения лекарственных препаратов не выявлено.

В 1 группе больных отмечалось достоверно более выраженное изменение эхокардиографических показателей, отражающих функцию ЛЖ. Так, ФВ ЛЖ была статистически значимо ниже по сравнению с больными без ХСН, а показатели конечно-диастолического и конечно-систолического объемов выше в этой же группе. Диастолическая дисфункция выявлена у всех пациентов с ХСН.

Значимые различия были выявлены по количеству сопутствующих заболеваний: в 1 группе среднее количество составляло 4 [ 3; 5] по сравнению со 2 группой, где количество заболеваний было в 2 раза меньше (р<0,001). Сопутствующие заболевания регистрировали у большинства пациентов во 2 группе (89,5%) и у всех пациентов в 1. Так, во 2 группе более половины пациентов имели ≥4 сопутствующих заболеваний, в то время как в группе больных без ХСН ни у одного пациента не было зарегистрировано >3 заболеваний (рис. 1).

По результатам лабораторных исследований установили признаки выраженной системной воспалительной реакции: значительное повышение СРБ, ЛДГ прокальцитонина на фоне тромбоцитопении. Также обращало на себя внимание повышение уровня билирубина (р=0,019) и креатинина (р=0,017) (табл. 2).

Несмотря на статистическую значимость рассмотренных факторов, для наиболее эффективной оценки риска развития ХСН у пациентов требовался их интегральный учёт с использованием математических моделей.

С использованием основных библиотек языка программирования Python (Sklearn, Imblearn, Pandas) осуществляли построение бинарных классификаторов на основе следующих алгоритмов машинного обучения: логистическая регрессия, нейронная сеть и ансамбль решающих деревьев (Random Forest).

Логистический регрессионный анализ как метод математического моделирования позволяет не только определить предикторы событий, но и построить прогностическую модель, учитывающую несколько параметров. Учитывая то, что в одну прогностическую модель нельзя включать признаки, между которыми имеется статистическая связь, прежде чем создавать математическую модель, включающую более одного предиктора, провели проверку прогностических признаков на коллинеарность — выявили корреляции и ассоциации между признаками.

Корреляционный анализ показал, что наличие ХСН коррелирует с уровнем NT-proBNP (r=0,6; р=0,04) и с ФВ ЛЖ (r=0,7; р=0,002), поэтому их нельзя объединить в одну модель.

Алгоритм оценки риска развития ХСН с использованием модели логистической регрессии включал несколько этапов. Определяли y — значение логистической функции с использованием формулы:

где (-0,316) — константа;

0,936; 0,625; 0,248; 0,738; 0,544; 0,357; 0,050; 1,119; 0,134; 0,725; 0,412 — весовые коэффициенты соответствующих показателей;

66,205; 9,3668; 238,10; 85,247; 5,1358; 4,5609; 1,2961; 0,3968; 0,3716; 1,2113; 44,619; 24,745; 113,25; 53,178; 14,767; 27,290; 681,41; 120,92; 408,89; 36,217 — стандартизованные значения количественных показателей.

При наличии ХБП значение переменной x₁₁ составляет 0,8233. При отсутствии ХБП x₁₁ — -1,2147. Полученное по предыдущей формуле значение использовали для расчёта вероятности риска развития ХСН у пациента по следующей формуле:

При пороговом значении P, равном 0,5, модель логистической регрессии показала хорошие результаты классификации, о чём свидетельствует высокое значение точности (78,7% на валидационной выборке).

Модели прогнозирования риска развития ХСН с использованием алгоритмов Random Forest и нейронной сети являются более сложными, в связи с чем их ручная пошаговая реализация в статье не представлена. Реализация станет возможна с использованием специализированного программного модуля, разработка которого активно ведётся в настоящий момент. Тем не менее данные модели были апробированы на исследуемой выборке пациентов. Нами были получены хорошие результаты классификации, о чем свидетельствуют значения метрик, рассчитанные для обучающей и валидационной (тестовой) выборок (табл. 4).

Близость значений метрик указывала на отсутствие выраженного переобучения классификаторов и на возможность их применения в клинической практике благодаря репрезентативности и воспроизводимости результатов. Важно отметить, что наилучшие значения точности продемонстрировал алгоритм Random Forest (88,5% на валидационной выборке), однако наиболее чувствительной оказалась математическая модель нейронной сети (90,0% на валидационной выборке).

Хорошее качество бинарной классификации подтверждали результаты ROC-анализа (рис. 2). Для моделей логистической регрессии, Random Forest и нейронной сети AUC составила 0,862, 0,931 и 0,909, соответственно (при оценке работы на валидационной выборке). Близость AUC к единице указывала на высокое качество работы данных классификаторов.

Обсуждение

Взаимосвязь между сердечно-сосудистыми заболеваниями и инфекцией SARS-CoV-2 мало изучена, и механизмы, лежащие в основе этого взаимодействия, остаются неясными. Предполагается, что имеет место двунаправленное влияние между сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и более тяжелыми проявлениями COVID-19 [10].

Нами были проанализированы независимые факторы риска, влияющие на частоту развития ХСН. Результаты показали, что наиболее важными прогностическими факторами являются возраст, уровень прокальцитонина и NLR.

Средний возраст включенных пациентов составил 66 лет (межквартильный интервал 50-92 лет), что было аналогично данным, полученным в других исследованиях [11][12]. Эти данные подтверждают результаты исследований, которые показывают, что возраст является одним из наиболее важных предикторов заболеваемости и смертности. Предполагается, что возрастные изменения иммунологических функций и выработки цитокинов типа 2, по-видимому, приводят к дефициту контроля репликации SARS-CoV-2 и провоспалительным реакциям [13].

Не менее важным биомаркером воспаления при COVID-19-ассоциированной пневмонии является прокальцитонин. По современным данным, прокальцитонин — это белок, состоящий из 116 аминокислот и имеющий молекулярную массу 14,5 кДa. У здорового человека прокальцитонин и кальцитонин обнаруживаются преимущественно в С-клетках щитовидной железы, где в физиологических условиях и происходит их биологический синтез под влиянием кальций-зависимых факторов. В норме синтез прокальцитонина начинается после транскрипции и активации специального гена в С-клетках щитовидной железы. При тяжелой системной инфекции в ответ на воздействие эндотоксинов и определенных бактериальных провоспалительных цитокинов прокальцитонин продуцируется тканями вне щитовидной железы [14]. Кроме того, показано, что лабораторным признаком тромбовоспаления и острого респираторного дистресс-синдрома может быть повышение уровня прокальцитонина. В диагностике и прогнозе течения COVID-19 и ее осложнений имеет значение уровень прокальцитонина. Согласно литературным данным, при концентрации прокальцитонина <0,5 мкг/л это низкий риск бактериальной коинфекции и неблагоприятного исхода, а уровень >0,5 мкг/л — пациенты с высоким риском, и вероятна бактериальная коинфекция [15].

В нашей работе продемонстрировано, что уровень прокальцитонина >0,09 нг/мл, увеличивает риск развития ХСН в 3,8 раз. Это согласуется с данными других исследователей, которые показали, что среди 123 пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией повышение концентрации прокальцитонина отмечалось в 49,5% случаев. Этими же авторами доказана прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем прокальцитонина крови и показателями относительной ширины распределения эритроцитов (r=0,359; p<0,05; r=0,389; p<0,05) и средним объемом тромбоцитов (r=0,342; p<0,05) [16]. Очевидно, что анализ на прокальцитонин при поступлении в стационар является дополнительной информацией для ранней оценки риска и исключения бактериальной инфекции у пациентов с COVID-19.

Анализ литературных данных показал, что динамическое нарастание NLR в периферической крови может служить предиктором неблагоприятного прогноза, в частности летального исхода у пациентов, страдающих дилатационной кардиомиопатией. Для большей части пациентов были характерны лимфоцитопения и повышенное NLR, что свидетельствует о значимом угнетении иммунного ответа [17].

Согласно литературным данным, характерными лабораторными признаками COVID-19 являются лимфопения, повышение уровня D-димера, высокочувствительного СРБ и других маркеров воспаления, снижение уровня альбумина, а также различные отклонения показателей функции почек (повышение уровня креатинина, снижение клиренса креатинина) и функции печени (повышение уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, ЛДГ) [18], что соотносится с полученными нами результатами.

Так, содержание высокочувствительного СРБ, отражающего активность воспалительного процесса, было значительно повышено у пациентов в группе с ХСН. Также в этой группе установлено повышение прокальцитонина, что свидетельствует о характерной для данного заболевания активации процессов тромбообразования. NLR было подтверждено как потенциальный предиктор неблагоприятного течения COVID-19. Точная взаимосвязь этой корреляции остается пока неясной.

Обнаруженная нами у ряда пациентов дисфункция почек, которую оценивали по уровню креатинина в сыворотке крови и СКФ, может быть обусловлена повреждением клеток почек вирусом SARS-CoV-2, нарушением баланса в ренин-ангиотензиновой системе, активацией воспалительных процессов, свертыванием крови, повреждением эндотелия почечных сосудов, гемодинамической нестабильностью, гипоксемией, окислительным стрессом и снижением уровня вазодилататоров [19].

Выявленные в нашем исследовании у пациентов с COVID-19 изменения уровня общего билирубина, активности ЛДГ, обусловлены высоким тропизмом вируса SARS-CoV-2 к гепатоцитам [20]. Механизмы поражения печени при COVID-19 разнообразны и включают непосредственное повреждение гепатоцитов вирусом SARS-CoV-2, иммунный дисбаланс, обусловленный цитокиновым "штормом", развитие гипоксии и нарушение микроциркуляции [21]. Кроме того, дисфункция печени может быть связана с микроангиопатией и микротромбозами в печеночных сосудах [22]. Согласно данным Boraschi P, et al. (2021) показано, что поражение печени при COVID-19, сопровождающееся повышенными уровнями ферментов и билирубина, в большинстве случаев проявляется легкими и преходящими клиническими симптомами [23].

Установлена тесная взаимосвязь концентрации D-димера с риском развития ХСН. Согласно литературным данным высокие уровни D-димера связаны с 28-дневной смертностью у пациентов с инфекцией или сепсисом, выявленных в отделении неотложной помощи [24].

Механизмы, включающие в себя системные провоспалительные цитокиновые ответы, которые являются медиаторами атеросклероза, непосредственно способствуют разрыву бляшки посредством локального воспаления, индукции прокоагулянтных факторов и гемодинамических изменений, которые предрасполагают к ишемии и тромбозу [25].

Было предложено несколько прогностических моделей для прогнозирования развития ХСН, и целью настоящего исследования было выявление пациентов, у которых данное осложнение может развиться. Была создана модель машинного обучения, включающая демографические, клинические и лабораторные переменные. Важно отметить, что наилучшие значения точности демонстрирует алгоритм Random Forest (88,5% на валидационной выборке), однако наиболее чувствительной оказалась математическая модель нейронной сети (90,0% на валидационной выборке).

Ограничения исследования. Данное исследование одноцентровое, носит ретроспективный характер. Кроме того, имеет гендерные различия (преобладают женщины) и небольшой объем выборки.

Заключение

Благодарности. Авторы выражают благодарность за подготовку данной статьи: Терентьевой Н. В., Склянчук О. Н., Бардышевой А. Л., Завгородней Ю. А., Флигинских Л. Н., Балюк Н. А., Кубаревой Н. В.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.