Ассоциация нарушений миокардиального кровотока и резерва с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий

До недавнего времени необструктивное (<50%) атеросклеротическое поражение коронарных артерий (КА) считали прогностически благоприятным признаком. Однако по данным метаанализа, включающего 48 исследований, было установлено, что пациенты с необструктивным атеросклеротическим поражением КА имеют более высокий риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (НССС), по сравнению с пациентами с неизмененными КА (отношение шансов (ОШ) 3,17; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,77-3,63; p<0,05) [1]. Рабочая группа Европейского общества кардиологов предполагает, что у большинства пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением КА прогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС) и развитие НССС может быть связано с микроваскулярной дисфункцией (МД) [2].

В настоящее время этиология и патогенез МД до конца не изучены. Пациенты с необструктивным атеросклеротическим поражением КА имеют высокую частоту встречаемости классических факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): артериальной гипертензии (АГ) (57,1%), дислипидемии (ДЛП) (56,7%), курения (34,1%), отягощенной наследственности по ССЗ (24,5%), сахарному диабету (СД) (21,8%) и др. [1]. Данные ФР могут выступать катализатором для развития окислительного стресса, который ведет к снижению биодоступности NO, повышению концентрации свободных радикалов и молекул клеток адгезии, что провоцирует формирование МД, однако неясно, какой из этих ФР имеет решающее значение [1][3].

В настоящее время такие радионуклидные методы исследования, как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) и динамическая однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), позволяют изучать функциональное состояние коронарного русла на микроциркуляторном уровне посредством оценки регионального и глобального миокардиального кровотока (МК) в абсолютных значениях (мл/мин/г) и резерва МК (РМК) [4][5].

Ранее в работе Ferenczi P, et al. была установлена ассоциация между МК и показателями липидного профиля, а также наличием СД [6]. Важно отметить, что более половины включенных в исследование пациентов имели обструктивный атеросклероз, что само по себе может влиять на состояние гемодинамики и показатели МД.

На сегодняшний день имеется ограниченное количество работ, посвященных исследованию пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением КА, в т.ч. во взаимосвязи с ФР ССЗ.

Целью исследования являлось выявление ассоциации между нарушениями МК и резерва, по данным динамической ОФЭКТ, с ФР ССЗ у пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением КА.

Материал и методы

Дизайн исследования. В период с 2020 по 2022гг в проспективное исследование были включены пациенты с подозрением на стабильную ИБС, имеющие показания для проведения мультиспиральной компьютерно-томографической коронарографии (МСКТ-КГ).

Критерии включения: 1. наличие жалоб на боли в левой половине грудной клетки, соответствующих типичной или атипичной стенокардии и/или ее эквиваленту — одышке при физической нагрузке; 2. необструктивное атеросклеротическое поражение КА (<50%), выявленное по данным МСКТ-КГ. Критерии исключения: отсутствие атеросклеротического поражения КА; обструктивное поражение КА (≥50%); фракция выброса левого желудочка <50%; неконтролируемая/резистентная АГ; декомпенсированный СД второго/первого типа; морбидное ожирение (индекс массы тела ≥35 кг/м²); хроническая болезнь почек >2 стадии (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²); инфаркт миокарда в анамнезе; состояние после реваскуляризации миокарда; наличие врожденной/приобретенной клапанной патологии; кардиомиопатии; воспалительные заболевания миокарда; противопоказания к введению аденозинтрифосфата.

По данным опроса, анамнеза, амбулаторных карт и историй болезней провели анализ основных ФР ССЗ: АГ, ДЛП, курение, отягощенная наследственность, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, СД. Исследование было проведено в соответствии с положением Хельсинкской декларации и одобрено локальным комитетом по биомедицинской этике (протокол № 204 от 18.11.2020г). Все пациенты дали письменное информированное согласие для участия в исследовании.

В соответствии с протоколом научного исследования, всем пациентам провели динамическую ОФЭКТ миокарда и анализ липидного профиля в сыворотке крови в условиях in vitro. Исследование выполнили с использованием научно-исследовательского оборудования "Медицинская геномика" на базе Центра коллективного пользования.

В зависимости от значения РМК, по данным динамической ОФЭКТ, пациенты были подразделены на группы: 1. Со сниженным РМК <2,0 (сРМК); 2. С нормальным РМК ≥2,0 (нРМК).

Динамическая ОФЭКТ миокарда. Подготовка пациентов, протокол исследования, запись, обработка стандартных и динамических сцинтиграфических данных подробно изложены в предыдущих работах [7][8].

Динамическую ОФЭКТ проводили по двухдневному протоколу "покой-нагрузка" с радиофармацевтическим препаратом ^99mTc-метокси-изобутил-изотнитрил; для проведения нагрузочной пробы использовали инфузию аденозинтрифосфата (160 мкг/кг/мин) в течение 4 мин.

Все исследования выполняли на гибридном компьютерном томографе Discovery NM/CT 570с (GE Healthcare, США) с высокочувствительными полупроводниковыми кадмий-цинк-теллуровыми (CZT) детекторами. Для получения абсолютных значений МК использовали модель Net Retention с коррекцией аттенюации.

В результате постпроцессинговой обработки получили стандартные индексы нарушения миокардальной перфузии: SSS, SRS, SDS, а также функции левого желудочка при нагрузке: фракция выброса левого желудочка, конечно-диастолический объем, конечно-систолический объем. По данным динамической ОФЭКТ получили количественные показатели: МК при нагрузке (стресс-МК), МК в покое (покой-МК); РМК: отношение стресс-МК/покой-МК.

Липидный профиль. В сыворотке крови натощак (в день проведения динамической ОФЭКТ) количественно определили содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности (ХС ЛНП и ХС ЛВП). Оценку уровня ОХС и ТГ проводили колориметрическим методом ("ДИАКОН-ДС", Россия). Содержание ЛВП определили прямым методом без осаждения (DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Германия). Содержание ХС ЛНП (если уровень ТГ <4,5 ммоль/л) рассчитали по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС — (ХС ЛВП + ТГ/2,22). При уровне ТГ ≥4,5 ммоль/л, ХС ЛНП определили при помощи набора реагентов (DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Германия). Все исследования проводили на полуавтоматическом биохимическом анализаторе (Clima MC-15, RAL Tecnica para el Laboratorio, Испания).

Статистическая обработка данных. Статистическую обработку результатов выполнили в программах STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc, США) и MedCalc version 17.4 (MedCalc Software, Бельгия). Графические изображения формировали в программах Jamovi version 2.2.5.0 (The Jamovi project, Австралия) и JASP version 0.16.2 (JASP Team, Нидерланды). Для проверки нормальности выборочных значений использовали критерий Шапиро-Уилка. При описании количественных показателей использовали среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD) для выборок, подчиняющихся нормальному закону распределения; медиану (Me) и межквартильные интервалы (Q25%; Q75%) для выборок, не подчиняющихся закону нормального распределения. Качественные данные представляли абсолютными и относительными частотами. Анализ статистической значимости межгрупповых различий проводили с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни для количественных признаков и критериев χ² Пирсона или Фишера для качественных признаков. Для анализа корреляционных связей использовали коэффициент корреляции Спирмена. Для поиска значимых предикторов снижения РМК выполняли однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

В исследование включено 47 пациентов (28 мужчин, возраст 57,4±9,9 лет), соответствующих критериям включения и исключения. Группу сРМК составили 24 пациента (15 мужчин, возраст 56,3±9,1 лет), группу нРМК — 23 пациента (13 мужчин, возраст 58,4±10,7 лет).

Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Статистически значимого различия в группах по частоте встречаемости ФР ССЗ установлено не было, однако у пациентов сРМК несколько чаще выявляли ДЛП (p=0,053): 58% vs 30%, соответственно.

Пациенты были сопоставимы по получаемой медикаментозной терапии за исключением бета-адреноблокаторов (БАБ), которые чаще получали пациенты нРМК: 61% vs 21%. БАБ III поколения назначались крайне редко: небиволол принимали 1 пациент из группы сРМК и 2 пациента в группе нРМК. Важно отметить, что в группе сРМК 7 пациентов не достигли целевых уровней ХС ЛНП на фоне приема статинов (низкие дозировки: аторвастатин 20 мг/розувастатин 10-20 мг). 5 пациентов из этой подгруппы также получали БАБ без положительного влияния на микроциркуляцию. В группе нРМК 4 пациента не достигли целевых уровней ХС ЛНП на фоне приема статинов (в низких дозировках), 3 из 4 также принимали БАБ.

По данным МСКТ-КГ, группы статистически значимо не различались между собой. Максимальная степень стенозирования составила 45,0 (25,0; 45,0) и 35,0 (25,0; 45,0)%, индекс коронарного кальция — 0,0 (0,0; 154,0) и 40,0 (3,0; 62,0) ед. Агатстона, в первой и во второй группе, соответственно. В коронарном русле общее количество бляшек составило 3,5 (1,0;5,0): из них мягкотканных 1,0 (0,0;2,0), смешанных 0,0 (0,0;1,0) и 0,5 (0,0;1,0). кальцинированных 0,0 (0,0;3,5) и 1,0 (0,0;2,0), в первой и во второй группе, соответственно.

Показатели стандартной перфузионной сцинтиграфии миокарда не различались между группами, при этом значения стресс-МК и покой-МК в группе сРМК были значимо ниже (табл. 2).

При анализе липидного профиля (табл. 3) было установлено, что по сравнению с группой нРМК, у пациентов сРМК отмечались более высокие уровни ОХС и ХС ЛНП (p<0,05). При корреляционном анализе были выявлены значимые взаимосвязи между показателями РМК с ОХС (ρ=-0,36, p=0,01) и ХС ЛНП (ρ=-0,38, p=0,009) (рис. 1), покой-МК c ХС ЛВП (ρ=0,43, p=0,007), SSS с ХС ЛВП (ρ=-0,33, p=0,045), SDS с ТГ (ρ=0,37, p=0,01) и ХС ЛВП (ρ=
-0,35, p=0,04).

По данным однофакторного логистического регрессионного анализа (табл. 4), статистически значимыми предикторами сниженного РМК являлись: ОХС (ОШ 2,32; 95% ДИ 1,17-4,59; p=0,01) и ХС ЛНП (ОШ 2,16; 95% ДИ 1,04-4,51; p=0,04). При этом наличие ДЛП, рассмотренное как категориальный признак, не было ассоциировано со сниженным РМК (p=0,058).

По данным пошагового многофакторного логистического регрессионного анализа только ОХС являлся независимым предиктором снижения РМК (ОШ 2,32; 95% ДИ 1,17-4,59; p=0,02) (рис. 2).

Обсуждение

В данной работе впервые у пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражение КА был выполнен анализ ассоциации ФР ССЗ и нарушений микроциркуляции, по данным динамической CZT ОФЭКТ миокарда. В частности было показано, что ОХС являлся независимым предиктором сниженного РМК (рис. 3, 4).

В недавно опубликованном обзоре литературы были приведены примеры исследований с использованием метода ПЭТ с ⁸²Rb или ¹³N-NH₃, в которых было показано, что сниженный РМК (<1,5-2,0) является предиктором развития НССС независимо от степени стенозирования КА у пациентов с ФР ССЗ (АГ, СД, ожирение) [3]. В многоцентровом исследовании Murthy VL, et al. (n=2783) показали, что проведение ПЭТ с ⁸²Rb способствует правильной классификации пациентов с ИБС по значению РМК на группы низкого (РМК >2,0), пограничного (РМК =1,5-2,0) и высокого риска (РМК <1,5). Группа пациентов со сниженным РМК показала 6-кратное увеличение риска смерти от ССЗ, а показатели смертности составили 4,5-9,1% в зависимости от величины стресс-индуцированных дефектов перфузии в периоде наблюдения 1,4 (0,7-3,2) лет [9].

При проведении исследований с определением РМК существует значимая вариабельность интерпретации полученных результатов, т.к. на сегодняшний день не приняты точные границы нормы для количественных показателей динамической ОФЭКТ. Согласно клиническим критериям МД, РМК считается сниженным при значениях от 2,0 до 2,5 в зависимости от методики определения (для инвазивных или ультразвуковых методов) [10]. В вышеупомянутом обзоре литературы приведены примеры исследований, в которых нижняя граница нормы РМК по данным ПЭТ также варьировала (1,5-2,0) [3]. В исследовании Zavadovsky KV, et al, по данным динамической CZT ОФЭКТ миокарда, значение РМК <1,91 являлось предиктором многососудистого поражения КА [8]. В исследовании Murthy VL, et al., по данным ПЭТ с ⁸²Rb, для группы пациентов с пограничным значением РМК были характерны высокие показатели смертности 1,8-4,2%, в то время как для группы с нормальным РМК эти показатели составили 0,1-2,2% [9]. В настоящем исследовании нами предложено классифицировать группы по значению РМК <2,0, чтобы исключить включение пациентов повышенного риска в группу с нормальным РМК.

На сегодняшний день имеется недостаток данных о возможностях метода динамической ОФЭКТ для диагностики МД у пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением КА, в т.ч. с ДЛП.

В исследовании Сергиенко В. Б. и др. было показано, что количественный индекс неравномерности миокардиальной перфузии имеет прямые ассоциации с ХС ЛНП (ρ=0,44) и индексом массы тела (ρ=0,43) [11].

В исследовании Ferenczi P, et al. характеристики липидного профиля (ОХС, ТГ) коррелировали с покой-МК, по данным динамической CZT ОФЭКТ миокарда, но кроме этого наличие СД имело обратную отрицательную корреляцию со стресс-МК и покой-МК [6]. В нашем исследовании только биомаркеры липидного профиля имели ассоциацию с показателями динамической ОФЭКТ, что диктует необходимость дальнейшего изучения возможностей данного метода.

В связи с отсутствием утвержденных клинических рекомендаций по лечению МД, остается актуальным поиск правильной комбинации лекарственных препаратов и их дозировок. Известно, что липидснижающая терапия (ЛСТ) противодействует развитию окислительного стресса, обладает противовоспалительным действием, восстанавливает дисбаланс между механизмами вазодилатации и вазоконстрикции и тем самым оказывает положительное влияние на эндотелий сосудистой стенки [12].

В исследовании Sampietro T, et al. по данным CZT ОФЭКТ было показано, что у пациентов с семейной гиперхолестеринемией РМК не был снижен 2,04±0,8, однако в динамике лечения после афереза липопротеинов данный показатель значимо увеличивался до 2,32±0,68. При этом в группе пациентов, которым был назначен прием препаратов PCSK9i, начальный уровень РМК был также нормальный 2,56±1,0 и в динамике терапии значимо не изменялся [13].

В небольших исследованиях по оценке влияния антигипертензивной терапии на состояние МК и РМК, по данным ультразвуковых методов или ПЭТ, было показано, что данная группа препаратов может оказывать положительное воздействие на эндотелий сосудов [12]. БАБ I и II поколения показали достаточно противоречивые результаты: на фоне терапии у пациентов происходило увеличение РМК, что было опосредовано снижением покой-МК, вероятно за счет снижения потребности миокарда в кислороде и сократительной способности сердца. БАБ III поколения (небиволол, карведилол) сочетают в себе свойства предыдущих поколений, но также имеют выраженное сосудорасширяющее свойство за счет воздействия на путь L-аргинин/NO и высвобождение NO, а также синтез эндотелина-1. Эти эффекты могут улучшать состояние микроциркуляторного русла [12]. Однако результатов крупных многоцентровых исследований, посвященных применению антигипертензивных препаратов для лечения МД, пока не представлено.

Важным методологическим аспектом исследований, посвященных оценке состояния микроциркуляции, является учет медикаментозной терапии на момент включения в исследование. В исследовании Сергиенко В. Б. и др. критерием включения выступало отсутствие приема ЛСТ и антигипергликемической терапии в течение 6 мес. [11]. В исследовании противовоспалительного действия аторвастатина на морфологию атеросклеротических бляшек, по данным ПЭТ с 18F-ФДГ, допускался прием ЛСТ в низких дозировках на первом этапе обследования пациентов (аторвастатин 10 мг/розувастатин 5 мг) [14]. При оценке коронарного резерва, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, исключались только пациенты, принимающие ЛСТ в максимальных дозах (аторвастатин 80 мг/розувастатин 40 мг) [15].

В настоящее время проводится крупное рандомизированное многоцентровое исследование WARRIOR, целью которого является сравнение интенсивной и обычной медикаментозной терапии в группе пациентов с необструктивным атеросклерозом КА. Интенсивная терапия включает в себя: статины в высоких дозировках (аторвастатин/розувастатин 80 мг), максимально переносимые антигипертензивные препараты (лизиноприл 20 мг/лозартан 50 мг) и антиагрегантную терапию (аспирин 81 мг) [12]. Результаты данного исследования могут послужить отправной точкой для формирования рекомендаций по лечению пациентов с МД и новым витком для проведения прогностических исследований с использованием радионуклидных методов исследования для оценки динамики клинического состояния и исходов.

Ограничения исследования. Одними из ключевых ограничений данной работы являлись относительно небольшой объем выборки и отсутствие референтной методики оценки МД (ПЭТ, интракоронарное исследование). В данной работе мы исключали из анализа пациентов с неконтролируемой/резистентной АГ, морбидным ожирением, декомпенсированным СД для того, чтобы в исследование вошли пациенты с сопоставимой клинической характеристикой. В исследование включены пациенты, получающие ЛСТ и/или антигипертензивные препараты, что могло отразиться на показателях МК и РМК. В то же время в реальной клинической практике пациенты с необструктивным атеросклеротическим поражением КА чаще всего получают данные группы препаратов.

Заключение

РМК, определенный методом динамической ОФЭКТ, ассоциирован с уровнями ОХС и ХС ЛНП. Уровень ОХС является независимым предиктором снижения РМК. Проведение динамической ОФЭКТ миокарда в группе пациентов с ДЛП и необструктивным атеросклеротическим поражением КА позволяет идентифицировать наличие МД. Выявление сниженного РМК в когорте пациентов с необструктивным поражением КА может способствовать более интенсивной коррекции модифицируемых ФР и медикаментозной терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.