Роль гликемического контроля при плановых чрескожных коронарных вмешательствах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Негативное влияние сахарного диабета (СД) 2 типа на течение ишемической болезни сердца (ИБС) и результаты реваскуляризации миокарда убедительно доказано. Выбор оптимальной стратегии реваскуляризации миокарда между коронарным шунтированием (КШ) и чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) у пациентов с СД 2 типа представляет значительные трудности. Большинство исследований показали, что у пациентов со стабильной ИБС и СД 2 типа, независимо от вида выполненной реваскуляризации, имеется худший прогноз послеоперационного периода по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена [1]. Наличие СД 2 типа существенно увеличивает риск как ранних, так и поздних осложнений ЧКВ (тромбоза стента, кровотечения, перипроцедурного инфаркта миокарда (ИМ)). Исследование FREEDOM (The Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease) одно из первых сравнивало стратегии реваскуляризации у пациентов со стабильной ИБС и СД 2 типа с указанием на худшие исходы ЧКВ [2]. Однако и при использовании стентов с лекарственным покрытием второго поколения по данным исследования BEST (Randomized Comparison of Coronary Artery Bypass Surgery and Everolimus-Eluting Stent Implantation in the Treatment of Patients with Multivessel Coronary Artery Disease) получены худшие клинические и ангиографические результаты ЧКВ по сравнению с КШ у пациентов с СД [3]. В качестве одного из ведущих факторов развития неблагоприятных исходов рассматривают хроническую гипергликемию, которая, потенцируя воспалительный ответ, способствует развитию окислительного стресса, усугубляет процесс неоатерогенеза и усиливает склонность к патологической кальцификации [4].

Рядом клинических исследований показана связь периоперационной гипергликемии и повышенного уровня гликированного гемоглобина (HbA _1c) с увеличением числа основных неблагоприятных сердечнососудистых событий (ССС) после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. Напротив, данные другой работы не подтвердили влияние периоперационного уровня HbA _1c на развитие ССС после ЧКВ [5].

Цель исследования: оценить ассоциацию гликемического контроля (по достижению индивидуального целевого значения HbA _1c) с исходами плановых ЧКВ у пациентов с СД 2 типа.

Материал и методы

Проведено когортное обсервационное исследование с одобрением протокола локальным этическим комитетом учреждения. Набор пациентов осуществлен с ноября 2016г по май 2019г. Перед включением в исследование все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие. Всего на основании представленных ниже критериев в исследование было включено 74 пациента с ранее установленным диагнозом СД 2 типа в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения, которым были определены показания для проведения планового первичного ЧКВ по поводу стабильной ИБС.

Критерии включения: наличие показаний к плановому ЧКВ; установленный диагноз СД 2 типа; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: возраст моложе 18 и старше 85 лет, неуспешная попытка ЧКВ, предшествующая реваскуляризация миокарда (КШ и/или ЧКВ), острый коронарный синдром (ОКС) в индексную госпитализацию, ИМ в течение 3 мес., предшествующих исследованию, декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН), обострение сопутствующей патологии, протезирование клапанов сердца в анамнезе, наличие клапанных пороков сердца, требующих хирургической коррекции, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <45 мл/мин/1,73 м2 (для ограничения влияния почечной дисфункции на исходы ЧКВ).

Основные клинико-анамнестические характеристики пациентов представлены в таблице 1.

До включения в исследование 8% пациентов находились на инсулинотерапии, 65% участников получали терапию пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), 12% получали комбинированную сахароснижающую терапию, включающую инсулин и ПССП, и 15% пациентов придерживались диетотерапии СД (табл. 2, 3).

По поводу ИБС пациенты получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов к ангиотензину II в 78% случаев, бетаблокаторы — в 81%, антиагреганты — в 87%, двойную антиагрегантную терапию — в 12%, статины — в 73%.

У всех пациентов оценены антропометрические показатели (определение индекса массы тела, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), расчет ОТ/ОБ), проводилась запись электрокардиограммы в 16 отведениях, эхокардиографическое исследование, проводился забор венозной крови для оценки лабораторных показателей углеводного обмена (глюкоза, HbA _1c, фруктозамин), липидного обмена (общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины высокой плотности (ЛВП), триглицериды (ТГ)), сывороточного креатинина с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI (2009г, модификация 2011г).

Исходно всем пациентам определяли целевой уровень HbA _1c на основании возраста, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сердечно-сосудистого заболевания и риска тяжелой гипогликемии. Определение концентрации фруктозамина выполнено в качестве дополнительного краткосрочного маркера гликемического статуса пациентов.

За сутки до и через 48 ч после выполнения ЧКВ определяли уровень сывороточного креатинина с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI. Через 1 и 5 мес. после начала исследования определена концентрация глюкозы венозной крови натощак, HbA _1c, концентрация фруктозамина, сывороточного креатинина.

Для профилактики лактат-ацидоза при введении рентгеноконтрастного вещества за 48 ч до проведения ЧКВ пациенты прекращали прием метформина, если таковой ранее был назначен. В период отмены сахароснижающих препаратов гипергликемию корректировали введением инсулина короткого действия под контролем уровней тощаковой и постпрандиальной гликемии. Через 48 ч после рентгеноконтрастной процедуры возобновляли прием отмененных препаратов после контроля уровня сывороточного креатинина и расчета СКФ. Острое повреждение почек, связанное с введением рентгеноконтрастного вещества в соответствии с рекомендациями KDIGO [6], отмечено у 1 (1%) пациента по критерию повышения концентрации креатинина на ≥26,5 мкмоль/л через 48 ч после ЧКВ с нормализацией этого показателя через 72 ч после вмешательства. Пациенту проводилась парентеральная гидратация изотоническим раствором хлорида натрия.

В госпитальный период все пациенты принимали ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут., а за 6 ч до выполнения ЧКВ больным назначали клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг, а затем в поддерживающей дозе 75 мг/сут. После выполнения коронарного вмешательства всем пациентам без фибрилляции предсердий в анамнезе (91%) был рекомендован прием двойной антитромбоцитарной терапии в течение как минимум 12 мес. после стентирования, а пациентам с фибрилляцией предсердий в анамнезе (10%) — в течение 1-3 мес., с последующим приемом клопидогрела в сочетании с пероральными антикоагулянтами в течение 12 мес. Прием статинов, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы был рекомендован всем пациентам, 93% — назначены бета-блокаторы. Антигипертензивная, гиполипидемическая, антиагрегантная терапия, назначенная при выписке из стационара, в период исследования коррекции не подвергалась.

Всем пациентам были даны стандартные рекомендации по изменению образа жизни, направленные на снижение веса (ограничение животных жиров, легкоусвояемых углеводов и увеличение физической активности).

В течение периода исследования у всех участников оценивали наличие следующих событий: ОКС, повторной реваскуляризации миокарда (КШ или ЧКВ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), госпитализации по причине декомпенсации ХСН, смерть от сердечно-сосудистых причин. 

Уровень глюкозы плазмы определяли с помощью гексокиназного метода.

Процентное содержание HbA _1c в цельной крови определяли иммунотурбидиметрическим методом по конечной точке на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i. Нормой считали уровень HbA _1c <6,0%.

Концентрация фруктозамина определялась кинетическим колориметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 30i. Уровень референсного значения составляет ≤285 мкмоль/л.

ЧКВ выполнялось на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США). В качестве доступа для выполнения процедуры использовали лучевую артерию, при наличии технических сложностей применялся трансфеморальный доступ. Пункцию артерии проводили под местной анестезией по методике Сельдингера с установкой интродьюсера 6-7 Fr. Для визуализации коронарного русла вводили неионные мономерные рентгенконтрастные средства объемом 5-8 мл на одну съемку. ЧКВ со стентированием проводили при наличии гемодинамически значимого сужения просвета коронарной артерии (>70%) и ствола левой коронарной артерии (>50%). Стентирование проводили с применением стентов с лекарственным покрытием.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы Statistica 10.0 компании StatSoft, Inc. (США). Для проверки статистических гипотез о виде распределения использовали критерии Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефоса и Шапиро-Уилка. Для описания количественных переменных с нормальным распределением использовали среднее ± стандартное отклонение (М±SD). Количественные переменные с отличным от нормального распределением представлены в виде медианы с указанием межквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей (n (%)). Определение различий количественных показателей между двумя независимыми группами проводилось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Две зависимые переменные сравнивались с помощью критерия Вилкоксона. Для оценки роли каждого фактора в развитии неблагоприятных ССС рассчитывалось отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Анализ взаимосвязи между развитием ССС и подмножеством количественных и качественных признаков проводился с использованием прямого пошагового алгоритма линейной логистической регрессии. Величину уровня статистической значимости p принимали равной 0,05.

Результаты

На момент включения в исследование у 31% участников отмечено недостижение целевого уровня HbA _1c.

Терапия пациентов с неэффективным контролем гликемии была представлена следующим образом: 9% участников придерживались диетотерапии, 57% принимали ПССП, из них: 26% бигуаниды в монотерапии и еще 22% в комбинации с производными сульфонилмочевины (СМ), 9% производные СМ, и еще 35% пациентов получали инсулинотерапию (в монотерапии или комбинации) (рис. 1).

Всего в течение 12 мес. после выполнения ЧКВ зарегистрировано 18 (25%) неблагоприятных ССС: у 11 (15%) пациентов отмечено развитие ОКС, среди них у 6 (8%) по данным коронарографии выявлен рестеноз в стенте, у 4 (6%) отмечено прогрессирование атеросклероза, что потребовало выполнения повторного ЧКВ со стентированием другого сосуда, у 2 (3%) пациентов определены показания к повторной реваскуляризации миокарда методом КШ в плановом порядке. У 2 (3%) отмечено развитие ОНМК, 3 (4%) пациентов были госпитализированы по поводу декомпенсации ХСН. Летальные исходы за период наблюдения не зарегистрированы.

Сравнительный анализ групп пациентов с наличием и отсутствием неблагоприятных ССС по клинико-лабораторным характеристикам на момент включения в исследование представлен в таблице 4. Пациенты с наличием неблагоприятных событий имели более высокие показатели ОТ, соотношения ОТ/ОБ, маркеров гликемии (глюкозы натощак, фруктозамина, HbA _1c), ТГ и более низкие концентрации ЛВП, также характеризовались более длительным анамнезом СД.

Для определения предикторов развития ССС проведен однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ (табл. 5), согласно которому только уровень HbA _1c являлся предиктором развития неблагоприятных исходов в течение года после ЧКВ — повышение уровня HbA _1c на 1% увеличивало риск неблагоприятных исходов в 1,79 раза (ОШ 1,79, 95% ДИ 1,06-3,02, p=0,028).

Неудовлетворительный контроль гликемии за 1 мес. до выполнения ЧКВ в 4,04 раза увеличивал риск развития ССС в течение последующего года, нецелевой уровень HbA _1c непосредственно перед ЧКВ увеличивал риск неблагоприятных исходов в 4,7 раза, через 5 мес. после ЧКВ — в 7,34 раза (табл. 6).

Обсуждение

В проведенном исследовании показана роль неудовлетворительного контроля гликемии в развитии ССС в течение года после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации. Так, исходный уровень HbA _1c был статистически значимо выше в группе пациентов с развитием неблагоприятных исходов (8,0 (7,2; 10,0)% vs 7,0 (6,50; 7,40)%, p=0,003), а недостижение целевого HbA _1c за 1 мес. до процедуры реваскуляризации повышало риск развития ССС в течение года после выполнения ЧКВ в 4,04 раза (95% ДИ 1,32- 12,36, p=0,015). Причем важен не только контроль гликемии до выполнения ЧКВ, но также после проведения стентирования коронарных артерий, поскольку недостижение целевого HbA _1c через 5 мес. в настоящем исследовании в большей степени ассоциировалось с повышением риска ССС (ОШ 7,34; 95% ДИ 2,22-24,24, p=0,043).

Следует отметить, что у пациентов с нецелевым HbA _1c чаще развивались неблагоприятные исходы: в основном ОКС, потребовавший выполнения экстренного ЧКВ по поводу рестеноза стента или ЧКВ de novo (p<0,05). Полученные результаты согласуются с данными ряда исследований, в которых показана связь периоперационной гипергликемии, повышенного уровня HbA _1c с увеличением числа основных неблагоприятных событий после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. По данным Kassaian SE, et al. у больных СД с неудовлетворительным контролем гликемии в 2,1 раза выше риск развития сердечно-сосудистых осложнений после выполнения ЧКВ с имплантацией стента, в то время как частота неблагоприятных клинических исходов у пациентов с удовлетворительным контролем гликемии сопоставима с таковой у лиц без диабета [4]. Аналогичные результаты были получены в исследовании Ueda H, et al., в котором повышение уровня HbA _1c на 1% ассоциировалось с увеличением риска неблагоприятных исходов после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда (ОШ 1,40; 95% ДИ 1,13-1,74, p=0,002) [7]. Негативное влияние неудовлетворительного гликемического контроля на исходы ЧКВ и дальнейшее течение ИБС связано с реализацией ряда патофизиологических механизмов. Хроническое системное воспаление, инсулинорезистентность, дисфункция эндотелия, оксидативный стресс на фоне хронической гипергликемии рассматриваются в качестве факторов развития и прогрессирования атеросклероза при СД [8]. Гипергликемия сопровождается накоплением активных форм кислорода с дисбалансом в системе про- и антиоксидантов, способствуя развитию оксидативного стресса со снижением выработки оксида азота, нарушением регуляции сосудистого тонуса и прогрессирующей потере физиологических протективных свойств эндотелия. Кроме того, на фоне гипергликемии и инсулинорезистентности существенным изменениям подвергается морфология тромбоцитов с увеличением скорости их продукции и нарушением функции, что на фоне дисбаланса между простациклином и тромбоксаном, способствует резкому увеличению тромбогенного потенциала [9].

Также следует подчеркнуть, что независимо от выбранной стратегии (КШ, ЧКВ или только оптимальная медикаментозная терапия) контроль факторов сердечно-сосудистого риска имеет важное значение, поскольку снижает смертность, а также способствует уменьшению симптомов заболевания. Однако результаты проведённого исследования показали, что подготовка пациента к выполнению планового ЧКВ в амбулаторных условиях не позволяет в полной мере достигать целей, поставленных в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями. Так, на момент включения в исследование индивидуальный целевой уровень HbA _1c среди пациентов был достигнут у 69%, целевой уровень ЛНП, соответствующий высокому сердечно-сосудистому риску, — только у 16%, уровень ТГ <1,7 ммоль/л отмечен у 49% больных. Анализ проводимой антидиабетической терапии показал, что только 85% пациентов принимали сахароснижающую терапию, среди них 52% назначена монотерапия различными ПССП, 15% — комбинированная терапия производными СМ и метформина, 20% находились на лечении препаратами инсулина (моно- или в комбинации с ПССП). Из ПССП метформин принимали 57% пациентов, производные СМ — 34%, а ингибиторы дипептидилпептидазы-4 — 1%. При анализе терапии пациентов с неэффективным контролем гликемии обращает на себя внимание, что только 26% пациентов принимали метформин, еще 22% — метформин в комбинации с СМ, 9% пациентов принимали производные СМ, 35% получали лечение инсулином в монотерапии или комбинации, а 9% пациентов придерживались только диетотерапии. Сравнение антидиабетической терапии в группах с наличием и отсутствием неблагоприятных ССС в течение 1 года после ЧКВ выявило лишь тенденцию к более частому назначению инсулина в группе неблагоприятного прогноза, без статистической значимости различия (р=0,06). Согласно рекомендациям по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям EASD/ESC 2013г [10], актуальным в период набора материала исследования, метформин рассматривался в качестве терапии первой линии у всех пациентов с СД 2 типа, особенно при наличии ожирения (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B). В то же время назначение производных СМ пациентам с ИБС рекомендуется проводить с осторожностью ввиду риска развития гипогликемий, повышения веса на фоне терапии, а также отсутствия однозначных данных о сердечно-сосудистой безопасности этой группы препаратов [11]. До недавнего времени профилактика развития макрососудистых осложнений у пациентов с СД основывалась на применении антитромбоцитарной и липидснижающей терапии. Однако на сегодняшний день, учитывая результаты исследований EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58, LEADER, SUSTAIN-6 [12], назначение современных сахароснижающих препаратов является одним из приоритетных направлений улучшения сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с СД, наряду со стандартной терапией ИБС. Следует подчеркнуть, что современные клинические рекомендации Европейского общества кардиологов [13] и отечественный Алгоритм специализированной медицинской помощи больным СД (9-й выпуск) [14] обозначают приоритет современных антидиабетических препаратов (агонистов глюкагоноподобного пептида 1, ингибиторов натрийзависимого глюкозного контраспортера 2 типа), учитывая имеющуюся доказательную базу их высокой эффективности по улучшению исходов ИБС на фоне СД 2 типа, которая требует дальнейшего уточнения в отношении реваскуляризации миокарда в рамках масштабных клинических исследований.

Ограничения исследования. Проведенное когортное исследование с небольшим количество участников установило ассоциацию между уровнем HbA _1c и прогнозом после планового ЧКВ у пациентов с СД 2 типа, для подтверждения гипотезы о повышении эффективности реваскуляризации миокарда путем вмешательств, направленных на гликемический контроль, требуется проведение рандомизированных клинических исследований. Кроме того, в рамках проведенного исследования не оценивалась комплаентность пациентов врачебным рекомендациям по медикаментозной терапии.

Заключение

Таким образом, в течение года после планового ЧКВ у пациентов с СД 2 типа в 24,66% случаев отмечено развитие неблагоприятных ССС: ОКС — у 15,07%, из них в 54,55% с рестенозом в ранее имплантированном стенте, в 36,36% случаях с прогрессированием атеросклероза и вовлечением ранее интактных коронарных артерий (de novo), у 2,74% развитие ОНМК, у 4,11% госпитализация по причине декомпенсации ХСН. При этом нецелевой уровень HbA _1c исходно (за 1 мес. до ЧКВ) увеличивает риск неблагоприятного исхода в 4,04 раза, непосредственно перед процедурой реваскуляризации — в 4,70 раза и неудовлетворительный гликемический контроль через 5 мес. после вмешательства ассоциирован с 7-кратным увеличением риска неблагоприятных ССС в течение года.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.