Возможности применения комбинированной терапии у пациентов c сочетанием артериальной гипертензии и дислипидемии

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска (ФР) прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и играет решающую роль в клиническом течении ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний периферических артерий, инсульта, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. По результатам Фрамингемского исследования (Framingham Heart Study) >80% пациентов с АГ имеют дополнительные ФР. Нарушения липидного обмена играют ключевую роль в развитии атеросклероза и являются важнейшими предикторами сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ [1]. Дислипидемия, сопровождающаяся АГ, характеризуется ранним развитием окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и приводит к прогрессированию атеросклероза [2, 3]. Распространенность сочетания дислипидемии и АГ составляет от 15% до 31% [4, 5]. По сообщению Johnson ML, et al., сочетание дислипидемии и АГ, изолированная АГ и изолированная гиперхолестеринемия определяются, соответственно, у 30%, 47% и 18% лиц в общей популяции [6]. По результатам исследования EUROASPIRE III, включавшего >9 тыс. участников с ИБС из 22 стран, в т.ч. из России, гиперхолестеринемия (≥4,5 ммоль/л) была выявлена в 51% всех случаев [7]. Kannel WB отмечает, что ~40% пациентов с АГ имеют гиперхолестеринемию. Сопутствующее значительное повышение систолического артериального давления (АД) и уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) связано с повышенным риском серьезных сердечно сосудистых событий в 10-летней перспективе [1]. Было четко показано, что у пациентов с сочетанием дислипидемии и АГ снижение уровня общего холестерина и АД на 10% приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений на 45% [8].

В исследовании INTERHEART показана прогноз-модифицирующая роль таких ФР у больных АГ, как гипергликемия и гиперлипидемия, выражающаяся в двух-трехкратном увеличении сердечно-сосудистого риска (ССР) при наличии одного из дополнительных факторов, а наличие нескольких ФР у одного пациента приводило к более чем 20-кратному увеличению дополнительного риска ССЗ [9].

Комбинированная терапия пациента с сочетанием АГ и дислипидемии

Действующие российские и европейские рекомендации по лечению АГ определили целесообразным применение комбинированной антигипертензивной терапии уже со старта лечения для большинства пациентов с АГ (исключение составили пациенты низкого риска с АД <150/90 мм рт.ст., больные в возрасте 80 лет и старше, пациенты с синдромом старческой астении). В качестве базовой терапии для большинства больных предложены комбинации одного из блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II — с блокатором кальциевых каналов (БКК) или тиазидным тиазидоподобным диуретиком [10, 11].

С целью подавления гиперактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в клинической практике наиболее широко применяются иАПФ. Улучшение прогноза больных АГ, которое достигается путем применения препаратов этого класса, обусловлено не только снижением уровня АД, но и защитой органов-мишеней. Органопротективный эффект иАПФ связан, прежде всего, с ослаблением прямого повреждающего действия нейрогормонов за
счет уменьшения содержания ангиотензина II в тканях и плазме, торможения синтеза альдостерона, снижения активности симпатоадреналовой системы. Дополнительным следствием блокады ангиотензинпревращающего фермента является торможение деградации брадикинина [12]. Воздействуя на клетки эндотелия, брадикинин способствует усилению синтеза оксида азота, простациклина, фактора гиперполяризации, что вызывает вазодилатацию, предотвращает агрегацию тромбоцитов, препятствует активации моноцитов и их трансформации в макрофаги, а также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток. Улучшение функции эндотелия, которое происходит в связи с накоплением брадикинина, рассматривается как главный компонент антиатеросклеротического действия иАПФ.

В метаанализе 26 рандомизированных клинических исследований с участием 146838 пациентов было показано, что риск развития сердечно-сосудистых событий у больных АГ на фоне терапии иАПФ снижается независимо от степени снижения АД [13].

Клинические преимущества комбинации иАПФ и БКК были продемонстрированы в исследовании ACCOMPLISH, в котором сравнивался эффект комбинации беназеприл/амлодипин с комбинацией беназеприл/гидрохлортиазид у 11506 пациентов с высоким ССР. Назначение комбинированной терапии иАПФ и БКК (беназеприл/амлодипин) привело к снижению риска на композитной первичной конечной точке, включавшей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт, госпитализацию по поводу стенокардии и реваскуляризации, на 19,6% по сравнению с терапией беназеприлом и гидрохлортиазидом (отношение шансов 0,80, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,72-0,90, p=0,001).

Преимущество комбинированной терапии иАПФ и БКК по сравнению с другой сочетанной антигипертензивной терапией было показано в метаанализе, включавшем 20451 пациента с АГ [14]. Полученные результаты подтверждают, что несмотря на достижение схожих цифр АД на фоне применения различных схем антигипертензивной терапии, именно комбинация иАПФ и БКК ассоциирована со снижением на 20% относительного риска композитной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смертность, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт (p=0,0007) и снижение риска развития серьезных нежелательных явлений на 15% (p=0,03) по сравнению с другими схемами терапии.

Результаты крупного англо-скандинавского исследования ASCOT показали, что у больных АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений антигипертензивная терапия амлодипином в комбинации с периндоприлом имеет значимые преимущества по сравнению с “традиционным” подходом, предполагавшим назначение атенолола и присоединение при необходимости тиазидного диуретика (бендрофлюметиазида). У пациентов, рандомизированных в группу лечения амлодипин + периндоприл, отмечена тенденция к снижению частоты развития нефатального ИМ и фатальной ИБС на 10% (отношение рисков (ОР) 0,90, 95% ДИ 0,78- 1,03, p=0,12) и статистически значимое снижение следующих показателей: уровня общей смертности на 14% (ОР 0,86, 95% ДИ 0,78-0,96, p=0,005), всех коронарных событий на 14% (ОР 0,86, p=0,0048), всех сердечно-сосудистых событий и процедур на 16% (ОР 0,84, p<0,0001), инсульта на 23% (ОР 0,77, p=0,0007) и сердечно-сосудистой смертности на 24% (ОР 0,76, p=0,0017) [15].

Выгода от назначения статинов в дополнение к антигипертензивной терапии была продемонстрирована в ветви исследования ASCOT — ASCOT-LLA [16]. Пациентам с АГ и не менее чем тремя факторами ССР (при уровне общего холестерина в крови ≤6,5 ммоль/л) в дополнение к комбинированной антигипертензивной терапии назначался аторвастатин в дозе 10 мг/сут. или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составляла 3,3 года. В группе больных, получавших аторвастатин, отмечалось статистически значимое снижение частоты событий первичной конечной точки (нефатальный ИМ и смерть от ИБС) на 36% (p=0,0005), всех сердечнососудистых событий на 21% (p=0,0005), всех коронарных событий на 29% (p=0,0005), фатальных и нефатальных инсультов на 27% (p=0,02). При анализе результатов между группами исходной рандомизации в зависимости от стратегии антигипертензивной терапии было показано, что у пациентов, которым аторвастатин назначался в дополнение к комбинации амлодипина и периндоприла, относительный риск развития событий первичной конечной точки статистически значимо снижался на 53% (ОР 0,47, 95% ДИ 0,32-0,69), чего не наблюдалось при включении в схему терапии аторвастатина у пациентов в рукаве атенолола с тиазидным диуретиком. Также, добавление аторвастатина к комбинации амлодипина с периндоприлом сопровождалось статистически и клинически значимым снижением относительного риска развития всех сердечно-сосудистых событий и вмешательств по поводу сердечно-сосудистых событий на 27% (ОР 0,73, 95% ДИ 0,60-0,88), в то время как терапия аторвастатином в комбинации с атенололом и тиазидным диуретиком не сопровождалась значимым снижением указанного риска (ОР 0,85, 95% ДИ 0,71-1,02) [17]. Кроме того, в ветви исследования ASCOT — ASCOT LLA были получены интересные данные относительно репортируемой частоты нежелательных явлений, часто ассоциируемых со статинотерапией. Так, оказалось, что пациенты и лечащие врачи сообщают о появлении мышечных симптомов значимо чаще в тех случаях, когда они знали о наличии статина в составе комбинированной терапии, т.е. отмечался так называемый ноцебо эффект [18].

Доказательства клинической целесообразности комбинированной антигипертензивной и гиполипидемической терапии были получены и в других исследованиях. Так, в исследовании HOPE-3 [19] оценивалось влияние антигипертензивной и липидснижающей терапии на прогноз пациентов умеренного риска без клинически выраженных ССЗ. На момент включения в исследование среднее АД у рандомизированных пациентов составляло 138,1/81,9 мм рт.ст., средний уровень ХС ЛНП в крови — 3,3 ммоль/л. Антигипертензивная терапия была представлена комбинацией кандесартана 16 мг/сут. и гидрохлортиазида 12,5 мг/сут., липидснижающая терапия — розувастатином 10 мг/сут. Средняя продолжительность наблюдения за участниками исследования составляла 5,6 года. Сопоставление результатов, полученных в группах вмешательства и плацебо, показало, что применение розувастатина значимо снижает риск сердечно-сосудистых событий, входящих в состав двух комбинированных первичных конечных точек, на 24% (p=0,002) и на 25% (p<0,001), в то время как терапия комбинацией кандесартана и гидрохлоротиазида не сопровождалась значимым влиянием на риск развития указанных событий обеих комбинированных первичных конечных точек [19]. Однако у пациентов с исходным систолическим АД >143 мм рт.ст., доля которых составляла ~38% в каждой из выделенных групп, влияние гипотензивной терапии на риск сердечно-сосудистых событий было статистически значимым и сопоставимым с эффектом липидснижающей терапии. Наилучшие результаты были получены у пациентов, которым назначалась одновременно как антигипертензивная, так и липидснижающая терапия.

Результаты post hoc анализа исследования EUROPA подтвердили, что добавление к терапии БКК и статином периндоприла приводит к снижению совокупной вероятности сердечно-сосудистой смерти, ИМ и остановки сердца у пациентов с ИБС на 46% по сравнению с монотерапией периндоприлом (р=0,023). Кроме того, отмечено значимое снижение относительного риска общей (58%, р=0,027) и сердечно-сосудистой смертности (71%, р=0,028) и тенденция к снижению относительного риска ИМ (28%, р=0,28) и сердечной недостаточности (41%, р=0,66) [20].

В исследовании GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation изучалось назначение аторвастатина 1600 пациентам с ИБС и гиперхолестеринемией. Было показано, что применение аторвастатина по сравнению со стандартной терапией приводит [21] к снижению относительного риска сердечнососудистой смерти на 47% (p=0,0017) и риска нефатального ИМ на 59% (p=0,0032). Post hoc анализ исследования был выполнен с участием пациентов, которые получали иАПФ в комбинации со статином или без него (включено 460 и 371 пациентов, соответственно). Добавление статина к терапии иАПФ у пациентов с ИБС сопровождалось снижением относительного риска сердечно-сосудистой смерти и нефатального ИМ у пациентов с ИБС на 63% (95% ДИ -78 — -38, p<0,0001) [22]. Те же авторы сравнили группы пациентов, получавших статинотерапию в комбинации с иАПФ или без него (460 и 420 пациентов, соответственно). Оказалось, что комбинация иАПФ и статина сопровождается значимым снижением относительного риска развития событий комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и реваскуляризация) на 38% (p=0,02), по сравнению с монотерапией статином. Несмотря на то, что это был исходно не запланированный post hoc анализ, полученные результаты подтверждают бóльшую целесообразность комбинированного назначения иАПФ и статина для снижения риска неблагоприятного сердечно-сосудистого события по сравнению с монотерапией указанными классами лекарственных препаратов [22].

Таким образом, у пациентов с АГ применение статинов в дополнение к антигипертензивной терапии позволяет улучшить результаты как вторичной, так и первичной профилактики ССЗ.

В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению нарушений липидного обмена [23], при отсутствии противопоказаний статины следует назначать всем больным с ССЗ атеросклеротического генеза. С целью первичной профилактики статины рекомендуются прежде всего пациентам очень высокого и высокого ССР, но могут назначаться лицам умеренного и даже низкого риска в зависимости от исходного уровня ХС ЛНП. Доза статина для постоянной терапии подбирается индивидуально с учетом целевого значения ХС ЛНП, которое определяется степенью ССР конкретного пациента, и динамики величины этого показателя в ходе лечения.

Роль приверженности лечению

Сложность терапии пациентов с сочетанием АГ и нарушением липидного обмена заключается в недостаточной их мотивации на соблюдение врачебных рекомендаций по лекарственной терапии и модификации факторов ССР. В Российской Федерации, по данным ряда исследований, около половины пациентов с АГ не соблюдает режим назначенной терапии [24]. При этом до 60% пациентов прекращает прием антигипертензивной терапии в течение первого года, а в перспективе 5-10 лет только 40% пациентов продолжают принимать антигипертензивные средства [25]. По данным некоторых авторов, среди не приверженных к терапии больных АГ риск госпитализаций, повторных госпитализаций и преждевременной смерти выше в 5,4 раза [26]. По данным исследования CEPHEUS II, только 17,4% пациентов с дислипидемией в Российской Федерации достигают целевых значений ХС ЛНП [27]. Эффективного контроля АГ в нашей стране достигают <20% пациентов [28]. Российские клинические рекомендации “Артериальная гипертензия у взрослых от 2020 года” и рекомендации ESC/ESH по ведению пациентов с АГ 2018г [10, 11] подчеркивают важное значение приверженности к проводимой фармакотерапии, которая играет ключевую роль в достижении целей первичной и вторичной профилактики ССЗ и их осложнений и которая повышается при переходе на режим терапии фиксированными комбинациями (ФК) лекарственных средств (ЛС). Использование ФК ЛС, которые позволяют сократить количество одновременно принимаемых ЛС, позволяет улучшить приверженность больного к лечению и тем самым повысить его эффективность. ФК антигипертензивных ЛС получают все более и более широкое распространение в клинической практике.

Преимущества ФК были продемонстрированы в большом метаанализе, включившем данные 32331 пациентов, страдающих АГ: в нём было показано не только повышение приверженности на 29%, но и повышение эффективности антигипертензивной терапии на 30%, а также снижение количества побочных явлений на 20% [29].

Липертанс представляет собой тройную комбинацию хорошо изученных, обладающих доказанной самостоятельной эффективностью и синергичных в плане воздействия на АГ и гиперхолестеринемию ЛС — периндоприла, амлодипина и аторвастатина.

В открытом проспективном наблюдательном исследовании PAPA-CAD был продемонстрирован положительный клинический эффект ФК периндоприла и амлодипина у пациентов с сочетанием АГ и ИБС. Через 6 мес. терапии произошло значимое снижение АД, улучшение функционального класса стенокардии, повышение переносимости физической нагрузки по данным стресс-теста [30]. Анализ результатов, полученных в подгруппе пациентов, которым в дополнение к комбинации периндоприла и амлодипина назначался аторвастатин, по сравнению с пациентами, не получавшими липидснижающую терапию, выявил большую частоту достижения целевого АД (<140/90 мм рт.ст.) — 82,5% и 78,8% пациентов, соответственно, а также значимые положительные изменения показателей липидного спектра крови. Полученные данные позволили авторам сделать заключение о благоприятном синергизме периндоприла, амлодипина и аторвастатина.

Клиническая эффективность ФК периндоприл/амлодипин/аторвастатин оценивалась в открытом проспективном наблюдательном исследовании CORAL [31]. В исследование были включены 5869 пациентов с АГ и гиперхолестеринемией. До включения в исследование его участники получали антигипертензивную терапию (но у 92% из них не достигался целевой уровень АД <140/90 мм рт.ст.), а также терапию статинами. После 3 мес. лечения тройной ФК среднее офисное АД значимо снизилось с 158,5/91,7 до 132,2/80,1 мм рт.ст. (р<0,0001), а среднее 24-ч АД — с 146,0/82,5 до 132,1/75,6±9,9 мм рт.ст. (р<0,0001). Отмечалось и значимое снижение основных показателей липидного спектра крови: общего ХС — с 6,18 до 5,16, ХС ЛНП — с 3,41 до 2,80 и уровня триглицеридов — с 2,26 до 1,82 ммоль/л (для всех показателей р<0,0001). Следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев соотношение доз ЛС тройной ФК, выбранное лечащим врачом при инициации терапии ФК, не менялось на протяжении всего времени проспективного наблюдения. Так, комбинацию 5 мг периндоприла, 5 мг амлодипина и 20 мг аторвастатина на 1-м, 2-м и 3-м визитах получали, соответственно, 39,3%, 35,3% и 35,8% участников исследования, а комбинацию 10 мг периндоприла, 10 мг амлодипина и 20 мг аторвастатина — соответственно, 26,8%, 29,4% и 28,9% пациентов. За время наблюдения было зарегистрировано 27 нежелательных явлений у 24 пациентов. Наиболее распространенным побочным эффектом терапии был отек лодыжек (6%), реже отмечались головная боль и головокружение.

Заключение

Одной из предпочтительных комбинаций антигипертензивных препаратов является сочетание иАПФ и БКК. Накопленная обширная доказательная база свидетельствует о том, что клиническая эффективность контроля АГ и снижения риска развития сердечно-сосудистых событий, достигаемая использованием комбинации периндоприла и амлодипина, может быть значимо усилена при дополнительном назначении липидснижающей терапии, в частности, аторвастатина. Комбинированная терапия, включающая три перечисленных ЛС, показана широкому кругу больных, у которых АГ сочетается с ССЗ атеросклеротического генеза или гиперхолестеринемией. Начинать такое лечение при наличии показаний следует как можно раньше, т.к. у лиц молодого и среднего возраста увеличение риска сердечно-сосудистых событий по мере повышения систолического АД выражено сильнее, чем у пациентов пожилого и старческого возраста [32]. Кроме того, доказано повышение эффективности антигипертензивной терапии за счет улучшения приверженности на фоне назначения лекарственных препаратов в составе ФК [29].

Липертанс представляет собой ФК амлодипина, аторвастатина и периндоприла. С учетом фармакокинетики этих лекарственных соединений, Липертанс рекомендуется принимать 1 раз в сутки. Трехкомпонентный состав, удобство применения, хорошая переносимость препарата создают предпосылки для достижения оптимального лечебного эффекта и могут способствовать повышению приверженности пациентов назначенному лечению.

Отношения и деятельность. Материал подготовлен при поддержке АО Сервье.