Влияние генетических особенностей пациентов на сократительную способность миокарда после перенесенного острого инфаркта миокарда (обзор литературы)

Важнейшей задачей при лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ) является сохранение сократительной способности миокарда. На её решение направлены все современные методы лечения и реабилитации пациентов с этой тяжелой патологией. Поскольку больные ОИМ проходят лечение [1][2] и курс реабилитации [3][4] в соответствии с национальными рекомендациями и стандартами оказания помощи этой категории больных, одним из путей повышения эффективности лечения может стать дополнительный учет индивидуальных особенностей пациента. Во многом индивидуальный подход к лечению и реабилитации пациента может быть осуществлен благодаря наличию информации о генетических особенностях пациента. В последние годы в отечественной литературе были опубликованы результаты исследований, подтверждающие влияние особенностей генетики пациента на течение ишемической болезни сердца (ИБС). Доказана связь некоторых генотипов с увеличением риска развития ОИМ у больных ИБС [5][6], выявлены тенденции влияния ряда генотипов на ремоделирование миокарда [7], получена первая информация по выявлению генетических маркеров фиброза миокарда [8], что в случае успешного завершения исследования могло бы стать основой для разработки таргетной терапии у этих пациентов [9][10]. В научных исследованиях зарубежных коллег, посвященных изучению влияния генетических особенностей на восстановление сократительной способности миокарда, можно выделить следующие направления:

1. Влияние генетических особенностей на систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) (в т.ч. фракцию выброса (ФВ));
2. Влияние генетических особенностей на диастолическую функцию ЛЖ после перенесенного ИМ;
3. Влияние генетических особенностей на усвоение кислорода миокардом;
4. Влияние генетических особенностей на адаптацию к различным уровням физической нагрузки ("физическая выносливость");
5. Влияние генетических особенностей на развитие сердечной недостаточности (СН) после перенесенного ИМ в зависимости от гендерных особенностей (т.е. в зависимости от пола пациента).

В рамках изучения первого направления научных исследований важным моментом является определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови. Уровни гомоцистеина связаны с СН в больших проспективных эпидемиологических исследованиях [11-13]. Причинная роль гомоцистеина в сердечной дисфункции подтверждается экспериментальными исследованиями на животных и in vitro [14]. Полиморфизм C677T гена MTHFR является известным генетическим модулятором уровня гомоцистеина. Носительство гомозиготного генотипа T677T гена MTHFR является независимым долгосрочным предиктором сердечной смерти у пациентов с преждевременным ИМ с подъёмом сегмента ST [15]. Исходя из этих данных, возможно, будет полезной оценка уровня гомоцистеина у пациентов после ИМ с последующим подбором терапии, направленной на его снижение: витамин B₆, фолиевая кислота, витамин B₁₂, диета с ограничением метионина и т.д. Но эта гипотеза требует проверки в соответствующих клинических исследованиях. СН после ИМ — бесспорно сложная многогранная проблема. Эффективность профилактики развития СН зависит в т.ч. и от препаратов, назначаемых пациентам, в частности для стабилизации уровня артериального давления (АД). Так, периндоприл является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, который часто используется для лечения пациентов с ОИМ. Однако недостаточно известно о влиянии полиморфизмов гена ACE на эффективность периндоприла при ОИМ или прогноз у пациентов с ОИМ. Поэтому был проведён анализ ассоциаций полиморфизмов rs121912703, rs767880620 и rs397514689 гена ACE с прогнозом у больных ОИМ и клинической эффективностью периндоприла в лечении ОИМ. На фоне применения периндоприла улучшение ремоделирования желудочков у пациентов с ОИМ с полиморфизмом гена ACE с частыми аллелями было лучше, чем у пациентов с минорными аллелями rs121912703, rs767880620 и rs397514689 гена ACE. Пациенты с частыми аллелями имели более низкое систолическое и диастолическое АД (ДАД), чем пациенты с минорными аллелями (p<0,01). Содержание сывороточного ACE и ангиотензина II у пациентов с ОИМ, несущих частые аллели ACE, было ниже, чем у пациентов, несущих любой из минорных вариантов аллелей (p<0,01). Трехлетняя выживаемость больных ОИМ, несущих частые аллели ACE, была значительно выше по сравнению с больными ОИМ, несущими минорные аллели (p<0,01) [16].

Вклад АД в развитие ИМ и ремоделирование сердца после ОИМ очень важен. Поэтому проводятся исследования ключевых локусов, связанных с ИМ, на предмет ассоциации не только с поражением коронарных артерий, но и связи их с уровнем АД. Однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в геномной области 9p21.3 связаны с ИБС, ИМ и кальцификацией коронарных артерий (ККА). Предыдущие исследования установили связь между показателями АД и ККA. Чтобы изучить механизмы, с помощью которых геномная область 9p21.3 может влиять на риск ИБС, а вторы исследовали, изменяют ли ОНП в локусе 9p21.3 ассоциации между АД и уровнем ККA [17]. 974 пациентам была проведена компьютерная томография для измерения количества ККА. Линейные модели смешанных эффектов использовались для исследования того, изменяют ли семь ОНП в области 9p21.3 связь между уровнями АД и количеством ККА. Затем четыре SNP были протестированы для репликации в группе потомков Framingham Heart Study (n=1140). Одна ОНП (rs2069416) в CDKN2BAS1 значительно модифицировала связь между ДАД и количеством ККА (р=0,0065; р=0,0455 с поправкой Бонферрони). Таким образом, взаимосвязь между ДАД и ККА зависит от генетической изменчивости в области 9p21.3. Изменение 9p21.3 может быть не только независимым генетическим фактором риска ИБС, но также может модифицировать связь между уровнями ДАД и степенью субклинического коронарного атеросклероза [17].

Гипертоническое ремоделирование сердца, оцениваемое морфологически с помощью таких параметров, как увеличение индекса массы ЛЖ, и/или относительной толщины стенки ЛЖ >0,42, и функционально по изолированному изменению диастолы ЛЖ (аномальное расслабление), а ссоциировано с ОНП генов, участвующих в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе [18].

Артериальная гипертензия и/или ИМ являются частыми причинами СН, особенно на фоне диабета 2 типа. Прогрессированию СН обычно предшествует желудочковая дисфункция, связанная с изменениями внеклеточного матрикса, опосредованными матриксными металлопротеиназами. Минорный аллель Т генетического варианта rs3918242 в промоторной области гена MMP-9 ассоциирован с повышенным риском ИМ, снижением ФВ и более выраженным прогрессированием систолических нарушений ЛЖ, которые, как известно, являются предвестниками СН. Возможно дальнейшие исследования MMP9 в качестве биомаркера желудочковой дисфункции станут основанием для оценки применения ингибиторов MMP-9 с целью профилактики СН при диабете, с артериальной гипертензией, особенно после ИМ. Так как это неблагоприятное сочетание часто приводит к прогрессированию дисфункционального ремоделирования сердца у пациентов без исходно симптоматической СН [19].

Известно, что мутации в саркомерных генах являются частой генетической причиной кардиомиопатий. Интронная делеция 25 п.н. в сердечном миозин-связывающем белке С (MYBPC3) в 3’-области связана с дилатационными и гипертрофическими кардиомиопатиями в Юго-Восточной Азии. Однако частота полиморфизмов саркомерных генов и связанные с ними клинические проявления не были установлены при дисфункции ЛЖ (ДЛЖ). Индийскими авторами [20] была изучена ассоциация делеции 25 п.н. в гене MYBPC3, 18 п.н. в гене TTN, 5 п.н. в гене TNNT2 и полиморфизма K2906N гена CMYA5 с ДЛЖ. В исследование включили 988 пациентов с ангиографически подтвержденной ИБС и 300 здоровых людей из контрольной группы. Среди 988 пациентов с ИБС 253 человека со сниженной ФВ ЛЖ ≤45% были классифицированы как ДЛЖ. Делецию 25 п.н. гена MYBPC3, 18 п.н. гена TTN и 5 п.н. гена TNNT2 I/D определяли с помощью полимеразной цепной реакции, а  полиморфизм K2906N гена CMYA5 — с помощью анализа TaqMan. Делеция 25 п.н. гена MYBPC3 была в значительной степени связана с повышенным риском ДЛЖ (ФВ ЛЖ <45%) (здоровый контроль по сравнению с ДЛЖ: отношение шансов (ОШ) 3,85, P<0,001; и не ДЛЖ по сравнению с ДЛЖ: ОШ 1,65, P=0,035), в то время как делеция 18 п.н. гена TTN, и делеция 5 п.н. гена TNNT2 K2906N гена CMYA5 не показали какой-либо значимой связи с ДЛЖ. Делеция 25 п.н. гена MYBPC3 была ассоциирована с другими параметрами ремоделирования ЛЖ, т.е. с размерами ЛЖ (конечный диастолический размер ЛЖ: P=0,037 и конечный систолический размер ЛЖ: P=0,032). То есть делеция 25 п.н. MYBPC3 может играть значительную роль в развитии ДЛЖ, а  также ИБС у населения северной Индии [20].

Ещё одним фактором развития ДЛЖ является воспаление, которое усугубляет неблагоприятные влияния на сердце других факторов. У некоторых пациентов с относительно небольшими инфарктами наблюдается неблагоприятное ремоделирование, тогда как у других пациентов с большими инфарктами этого не происходит. Есть ряд данных, подтверждающих гипотезу о том, что индивидуальные наследственные различия в интенсивности воспалительной реакции после ОИМ с участием одного или нескольких воспалительно-модулирующих путей могут способствовать неблагоприятному ремоделированию ЛЖ. Соответственно, учёт индивидуальных особенностей воспалительной реакции может дать новые терапевтические цели и стратегии [21].

В ряде исследований была показана связь между полиморфизмом бета-адренергических рецепторов и клиническими исходами у пациентов с хронической СН (ХСН) и последующим острым коронарным синдромом. Основной механизм может быть связан с различиями в ремоделировании ЛЖ. Поэтому в США было предпринято изучение взаимосвязи между ремоделированием ЛЖ после ИМ и полиморфизмами в генах ADRB1 (rs1801253, Arg389Gly; rs1801252, Ser49Gly) и ADRB2 (rs1042713, Arg16Gly; rs1042714, Gln27Glu). После первого ИМ с подъемом сегмента ST у 122 пациентов (США), получавших длительную терапию блокаторами рецепторов β1 (селективные β-блокаторы), была проведена оценка исходного объема ЛЖ и через 6 мес. Было обнаружено, что пациенты, гомозиготные по аллелю Glu27 rs1042714, в 5,2 раза чаще попадали в группу с наивысшим прогрессированием конечного систолического объема (ОШ 5,2, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,4-19,0). Они также с большей вероятностью имели максимальную прогрессию конечного диастолического объема и снижение ФВ ЛЖ. Для лиц с исходной ДЛЖ гомозиготность по аллелю Arg389 rs1801253 ассоциировалась со снижением конечного систолического объема (-46 мл, ДИ -3,1, -88,0) и конечного диастолического объема (-40 мл, ДИ -1,1, -79,0) и увеличением ФВ ЛЖ (11%, ДИ 0,3, 22,0). Полиморфизмы генов ADRB1 и ADRB2 связаны с дифференциальным ремоделированием ЛЖ у пациентов, получавших селективные бета-блокаторы после ИМ с подъемом сегмента ST [22]. Однако в Греции не обнаружили различий между носителями разных генотипов по rs1042714 (Gln27Glu) гена ADRB2 [23]. В Южной Корее наблюдали 100 пациентов со стабильной СН (ФВ ЛЖ <45%). Включенные в исследование пациенты получали лечение бисопрололом в течение 1 года. Пациенты носители генотипа Arg389Arg (ген ADRB1, rs1801253, Arg389Gly) требовали значительно большей дозы бисопролола по сравнению с носителями генотипов Gly389Arg и Gly389Gly (5,26±2,62 мг vs 3,96±2,05 мг, p=0,022). Авторы полагают, что это указывает на возможность индивидуального подбора терапии β-блокаторами в соответствии с генотипом. При этом не было обнаружено никаких существенных различий в изменениях ФВ или ремоделировании ЛЖ между носителями разных генотипов [24]. Таким образом, связь между полиморфизмом β-адренергических рецепторов и такими показателями, как ответ на терапию β-блокаторами, ремоделирование ЛЖ, клинические исходы у пациентов с ХСН и последующим острым коронарным синдромом находится в процессе изучения. Пока неясно с чем связаны полученные различия: с дизайном исследований, этнической принадлежностью, другими, не включёнными в анализ факторами. Требуется обобщение результатов отдельных относительно небольших исследований в рамках метаанализов.

Задача по поиску молекулярно-генетических маркёров, связанных с ремоделированием ЛЖ и ХСН, очень сложна. Методы исследований постоянно совершенствуются, и в настоящее время помимо небольших ассоциативных исследований проводится всё больше масштабных проектов: популяционных, проспективных, полногеномных, а ссоциативных, омиксных и др. В исследованиях формируется и проверяется множество гипотез, часть которых оказывается несостоятельной. Так, в крупном проспективном исследовании ARIC в связи с тем, что недавно β-амилоид был обнаружен в миокарде пациентов с болезнью Альцгеймера, проверили связь ɛ4 гена АРОЕ с развитием ХСН, N-концевым фрагментом промозгового натрийуретического пептида и структурой и функцией сердца. Ассоциаций не обнаружено [25].

Большая группа учёных из США выполнила крупномасштабный метаанализ СН в GWAS с репликацией в когорте сопоставимого размера для подтверждения одного известного и двух новых локусов, связанных с СН. Новый локус в хромосоме 1 связан с неблагоприятным ремоделированием ЛЖ и развитием СН в ответ на различные небольшие повреждения сердечной мышцы. Функциональная характеристика и точное картирование этого локуса позволили найти предполагаемый причинный вариант в специфической регуляторной области гена ACTN2, который кодирует важный структурный белок внутри сердечной сарколеммы и активируется во время дифференцировки кардиомиоцитов. Эксперимент по редактированию генома в кардиомиоцитах, полученных из эмбриональных стволовых клеток, подтвердил влияние идентифицированной регуляторной области на экспрессию ACTN2. Именно такие глубокие фундаментальные исследования, использующие обширный инструментарий, расширяют наше понимание биологических механизмов, лежащих в основе СН [26].

В Framingham Heart Study авторы оценили 8372 участников (54% женщин, средний возраст 55±17 лет). Из них у 62 (0,7%) и 35 (0,4%) преобладала СН со сниженной ФВ (СНнФВ) и СН с сохраненной ФВ (СНсФВ) ЛЖ, соответственно. В течение среднего периода наблюдения 8,5 лет у 223 (2,7%) и 234 (2,8%) пациентов развилась СНнФВ и СНсФВ ЛЖ, соответственно. Основные гены включали MMP20 и MTSS1, которые способствуют сборке актина в межклеточных соединениях — для систолической функции ЛЖ; ITGA9 рецептор для VCAM1 протеин 1 сосудистой клетки и C5 — для ремоделирования ЛЖ; NUP210 экспрессируется во время миогенной дифференцировки и ANK1 белок цитоскелета — для диастолической функции; TSPAN16 и RAB11FIP3, участвующие в регуляции актинового цитоскелета — для всех случаев СНнФВ; ANKRD13D и TRIM69 — для новых случаев СНнФВ; HPCAL1 и PTTG1IP — для всех случаев СНнФВ; и ZNF146 (близкий к ферменту COX7A1) и ZFP3 (близкий к SLC52A1 транспортер рибофлавина) — для новых случаев СНнФВ. Авторы протестировали основные ОНП, связанные с СН, в биобанке Великобритании. rs77059055 в гене TPM1 (частота минорного аллеля 0,023; ОШ 0,83; P=0,002) остался статистически значимым после коррекции Бонферрони. Это ещё один пример того, как интегративный подход к трансомике дает представление о потенциальных молекулярных и генетических факторах, влияющих на СН [27].

В других современных масштабных биоинформационных исследованиях проблема СН изучается комплексно с привлечением огромного массива данных с использованием авторских оригинальных усовершенствованных методов анализа с целью поиска специфических прогностических биомаркеров и кандидатов в терапевтические мишени для постинфарктной СН. Проведен взвешенный анализ сети коэкспрессии генов для определения ключевых модулей, узловых генов и возможных регуляторных мишеней, участвующих в развитии СН после ОИМ [28]. Гены, демонстрирующие наибольшие изменения уровней экспрессии в образцах, были включены в анализ. В общей сложности было идентифицировано 10265 наиболее разнообразных генов и 6 модулей между пациентами с ОИМ, у которых развилась СН в течение 6 мес. наблюдения, и теми, у кого ее не было. Один из модулей был наиболее значимо связан с развитием постинфарктной СН. Функциональный анализ обогащения показал, что этот модуль был в первую очередь связан с воспалительными реакциями, иммунной системой и апоптозом. Семь транскрипционных факторов, включая SPI1, ZBTB7A, IRF8, PPARG, P65, KLF4 и Fos, были идентифицированы как потенциальные регуляторы экспрессии генов. Кроме того, было установлено, что некодирующие рибонуклеиновые кислоты, включая miR-1423p и LINC00537, тесно взаимодействуют с генами из этого модуля. Всего 6 узловых генов (BCL3, HCK, PPIF, S100A9, SERPINA1 и TBC1D9B) были идентифицированы и проверены на предмет их прогностической ценности при определении вероятности развития СН. Такой подход обеспечивает новое понимание лежащих в основе развития СН после ОИМ молекулярных механизмов и молекулярных маркеров, что может помочь улучшить стратификацию риска, терапевтические решения и точность оценки прогноза развития СН у пациентов с ОИМ [28].

Заключение

Сохранение сократительной способности миокарда после перенесенного ОИМ является важнейшей задачей во время лечения пациентов с этой тяжелой патологией. Результаты проанализированных нами исследований позволяют сделать вывод, что генетические особенности пациентов оказывают влияние на сократительную способность сердца больных, перенесших ИМ. Применение генетических методов при обследовании пациентов и дальнейший учет индивидуальных особенностей при назначении терапии позволит реализовать персонализированный подход к каждому больному, что позволит повысить эффективность проводимых терапевтических мероприятий и безусловно должно позитивно сказаться на прогнозе заболевания.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.