Структура коморбидности при аневризме восходящей аорты

Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) приводят, с одной стороны, к снижению смертности, а с другой — к увеличению в популяции доли лиц с сочетанием нескольких хронических заболеваний [1]. Cосуществование двух или более хронических заболеваний у одного индивида определяется как коморбидность или мультиморбидность и наблюдается примерно у 75% пожилых людей независимо от их этнической принадлежности [2].

Понятие коморбидности включает в себя не только одновременно встречающиеся у одного индивида заболевания, но и альтернативные взаимоотношения, представляющие собой редкое сочетание или взаимоисключение болезней, определяемое как обратная коморбидность (дистропия) [3]. Согласно ряду исследований, к ССЗ, которые находятся в антагонистических взаимоотношениях друг с другом и могут служить примером дистропии, относятся аневризма восходящей аорты (АВА) и атеросклероз сонных (СА)/коронарных артерий (КА), а также сахарный диабет 2 типа (СД2) [4][5].

Грудная аорта — это сложная, неоднородная структура с точки зрения эмбрионального развития, где корень аорты и нисходящая часть развиваются из мезодермы, а восходящая часть и дуга аорты — из клеток нервного гребня [6]. Каждый сегмент аорты развивается и дифференцируется под воздействием своего специфического генетического паттерна [7]. Это, в свою очередь, может приводить к различной частоте атеросклероза и аневризм разных отделов аорты и их связи с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ее клиническими проявлениями. Об этом говорят и факты, свидетельствующие о дифференциальной этиологической основе аневризмы разных отделов грудной аорты, где аневризма восходящего отдела является генетически опосредованной, а нисходящего — более тесно связанной с приобретенными патологиями (дислипидемия, атеросклероз, СД2) [8].

Вместе с тем данные о связи АВА и атеросклероза аорты и сосудов других бассейнов противоречивы. С одной стороны, атеросклероз, который является системным многофакторным заболеванием, рассматривают как фактор риска (ФР) развития аневризмы аорты. С другой стороны, есть некоторые свидетельства в пользу гипотезы о существовании обратной коморбидности между АВА и атеросклерозом сосудов других бассейнов. Эта гипотеза основывается на тех фактах, что пациенты с AВA имеют более низкие общие показатели толщины комплекса интима-медиа СА [9], характеризуются более низкими значениями кальцификации КА [10] и меньшую частоту встречаемости инфаркта миокарда (ИМ) [4] по сравнению c лицами без аневризмы.

Другим известным фактором сердечно-сосудистого риска является СД2, однако подавляющее большинство эпидемиологических исследований выявили обратную связь между распространенностью, заболеваемостью сахарным диабетом и аневризмой аорты, причем как грудного, так и брюшного отделов [5].

Следует отметить, что зачастую экспериментальные работы объединяют разные типы сахарного диабета и аневризмы аорты, включая сахарный диабет 1 и 2 типов, аневризму различных отделов грудной аорты и брюшную аорту, которые различаются как по патофизиологическим механизмам формирования, так и по эмбриональному происхождению [6].

Анализ спектра сопутствующих патологий при АВА проведен в единичных работах [4][11-14]. Причем спектр сопутствующих заболеваний ограничен фенотипами, которые представляют собой ФР для АВА. Вместе с тем, как известно, "нагруженность" сопутствующими патологиями может быть одним из факторов изменения темпов прогрессирования, особенностей течения и исходов основного заболевания.

Таким образом, целью настоящего исследования является анализ структуры коморбидности у пациентов с АВА Сибирского федерального округа (СФО).

Материал и методы

В анализ включены 163 пациента (средний возраст 57,6±11,7 лет) с АВА/дилатацией, проживающих на территории СФО, в основном Томска и Томской области (37,4%), Алтайского края (30,0%) и Хакасии (8,5%). Группа включала 114 мужчин (56,8±12,1 лет) и 49 женщин (59,4±10,4 лет). По этнической принадлежности — 95% пациентов — славяне.

Всем пациентам проведено отрытое хирургическое лечение в НИИ кардиологии Томского НИМЦ в период 2013-2020гг. Критерии включения в исследование: (i) расширение восходящей аорты >5,5 см без сочетанного поражения аортального клапана, (ii) расширение восходящей аорты >4,5 см при выраженном наличии стеноза аортального клапана или его недостаточности (2+ степень). Из исследования исключены пациенты с расслоением/разрывом аорты, с ложными аневризмами аорты, а также пациенты, требующие повторных вмешательств на проксимальных отделах грудной аорты. Размеры аорты определяли с помощью мультиспиральной компьютерной томографии перпендикулярно продольной оси с захватом стенки на нескольких уровнях в соответствии с национальными рекомендациями [15]. Анализ и оценку изображений выполняли независимо друг от друга 2 опытных исследователя. Заключение о наличии сопутствующих патологий ставили на основании анамнеза и инструментальных исследований, включающих дуплексное ультразвуковое исследование магистральных артерий (СА, подключичных, позвоночных и бедренных), эхокардиографию, коронароангиографию.

В группе больных АВА проведено сравнение частот сопутствующих заболеваний между мужчинами и женщинами, а также между больными АВА СФО, другими группами больных с АВА, больными ССЗ и популяционными выборками.

Анализ различий частот сопутствующих заболеваний проводился с использованием критерия χ² с поправкой Йейтса или точного теста Фишера в программе Statistiсa v. 12. Статистические гипотезы при сравнительном анализе данных проверяли на 5%-ом уровне значимости. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Сбор и анализ информации выполнены при финансовой поддержке гранта РНФ № 22-25-00701.

Результаты

Для анализа структуры коморбидности у пациентов с АВА оценена частота широкого спектра ССЗ, их ФР, патологий других органов и систем (табл. 1). Показано, что в данной группе больных из ССЗ и их ФР с максимальной частотой встречается артериальная гипертензия (АГ, 67,5%), бикуспидальный аортальный клапан (БАК, 44,2%), ИБС (38,6%), аритмия (31,3%), хроническая сердечная недостаточность (ХСН, 27,6%). Атеросклероз аорты, КА и СА встречается с частотой 12,9%, 16,6% и 5,5%, соответственно. Среди других форм патологий наиболее частыми являются дисплазия соединительной ткани (65,6%), ожирение (12,3%) и хроническая обструктивная болезнь легких (9,8%).

У мужчин с АВА чаще регистрировались ИМ (мужчины — 11,4%, женщины — 2%, р=0,040) и фибрилляция предсердий (мужчины — 20,2%, женщины — 6,1%, р=0,017), а у женщин — атеросклероз СА (мужчины — 2,6%, женщины — 12,2%, р=0,022) и нарушение мозгового кровообращения (мужчины — 5,3%, женщины — 18,4%, р=0,018) (табл. 1). По частотам других сопутствующих заболеваний у пациентов с АВА гендерных особенностей не выявлено.

"Нагруженность" сопутствующими заболеваниями при АВА варьировала в общей группе от 1 до 15 на индивида (в среднем 5,1±2,5) и не различалась между мужчинами и женщинами (5,2±2,6 и 4,9±2,3, соответственно, р=0,48). Число сопутствующих заболеваний увеличивалось с возрастом и значимо различалось между разными возрастными группами (рис. 1).

Сравнительный анализ частот сопутствующих заболеваний показал, что частота АГ в разных группах больных АВА колеблется от 58,2% до 80,9%, а у больных АВА СФО составляет 67,5%, что находится в пределах указанного диапазона, но значимо отличается от его крайних значений (рис. 2 А). Частота АГ в популяционных группах варьирует от 45,2% до 74,5% (рис. 2 А). Минимальная частота показана для Российской Федерации (РФ) (по данным ЭССЕРФ — Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) [16]. Однако в возрастной группе 55-64 года, к которой относятся и больные АВА СФО, частота АГ в РФ составляет 74,5% [17], что не отличается от частоты, показанной для изученной в данном исследовании группы больных. У больных ИБС в РФ частота АГ составила 79,8% (Москва) и 83,1% (Кемерово) [18], что выше, чем у больных АВА СФО (рис. 2 А).

Частота СД2 в исследованной группе составила 5,5%, что сравнимо с частотой, полученной для больных АВА США, кроме данных, представленных в работе Mori M, et al. (20,7%) (рис. 2 Б). При сравнении с популяционными выборками частота СД2 в изученной группе сравнима с частотой распространенности СД2 в Томской области и группой Германии (7,5%), но ниже, чем в других популяционных выборках, в т.ч. и РФ (16,7%) [19] (рис. 2 Б).

Частота БАК в исследованной группе составила 44,2%, что выше, чем в других группах больных с АВА и у лиц без патологии аорты (рис. 2 В). Причем в работе Mori М, et al. указаны патологии аортального клапана без разделения на типы [14].

Распространенность ИБС у больных АВА СФО (38,6%) выше, чем в группах больных АВА США, а также популяционных групп случайно выбранных жителей г. Нью-Хейвен (США) без аневризмы аорты [4] и Германии [20]. Частота ИБС в исследованной группе сравнима с выявленной у мужчин возрастной группы 55-64 года, проживающих в г. Тюмени (33,2%) [21] (рис. 2 Г).

Частота ХСН в исследованной группе больных АВА (27,6%) выше по сравнению с другими группами (больные АВА США (17,0%; р<0,0000) [14]; контрольная группа США (11%; р<0,0001) [14]; выборка из жителей девяти регионов РФ (8,2%; р<0,0001) [22]), но ниже, чем у больных ИБС Словении (39,2%, р=0,011) [23].

Частота атеросклероза восходящего отдела аорты (12,9%) у больных СФО сравнима с таковой у больных АВА штата Массачусетс США (17,2%) и Италии (18,8%), и значимо ниже частот, полученных для различных популяционных выборок, в т.ч. у лиц без коронарного атеросклероза (58,6%), обследованных на базе Тюменского кардиологического центра [24] (рис. 2 Д).

Данные о частотах атеросклероза КА и СА у больных АВА в анализируемых источниках литературы не приводятся и о наличии атеросклероза данных артерий можно судить по частотам ИМ и инсульта. В связи с этим сравнительный анализ распространенности данных патологий проводился с привлечением других групп больных АВА, тогда как для сравнения частот атеросклероза КА и СА привлечены только популяционные выборки и группы больных другими ССЗ. Так, частота ИМ у больных АВА СФО находится на уровне 8,6%, что значимо выше, чем в группе больных АВА США (2,2%) и ниже, чем в контрольной группе из США без аневризмы аорты (16,6%), популяционных выборках, в т.ч. из регионов РФ (36,7%) [25] и 78,3% [19] (рис. 2 Е), а также больных ИБС Словении (58,4%; р<0,0001) [23].

Распространенность атеросклероза КА у больных АВА исследуемой группы (16,6%) сравнима с частотой, наблюдаемой в группе лиц без симптомов атеросклероза в Испании (18%) и значимо ниже, чем у лиц без ИБС РФ (51,2%) и Германии (67,9%) (рис. 2 Ж).

Частота инсульта в исследуемой группе составляет 2,4%, что ниже, чем у больных АВА США (7%), больных ИБС Кемерово (8,3%) и Словении (7,6%) и сравнима с популяционными выборками РФ (рис. 2 З). Распространенность атеросклероза СА в исследуемой группе (5,5%) ниже чем у лиц без симптомов атеросклероза в Испании (31%; р<0,001) [26] и Ивановской области РФ (32,2%; р<0,0001) [27].

Обсуждение

Результаты настоящего исследования показывают, что больные АВА СФО характеризуются сложной структурой коморбидности, включающей как патологии сердечно-сосудистой системы и ФР развития ССЗ, так и другие формы патологий, в т.ч. заболевания легких, почек, желудочно-кишечного тракта, инфекционные и онкологические заболевания. Среди основных ФР развития АВА выделяют пожилой возраст, мужской пол, высокий рост, большую площадь поверхности тела, аритмию, пороки аортального клапана, АГ, семейный анамнез аневризмы аорты [14][28][29]. Как показывают результаты настоящего исследования, АГ, аритмия, ХСН и патология аортального клапана также являются наиболее часто встречающимися сопутствующими заболеваниями у пациентов с АВА СФО. Среди других форм патологий с наибольшей частотой встречаются дисплазия соединительной ткани, ожирение и хроническая обструктивная болезнь легких. Известно, что наследственные патологии соединительной ткани, связанные с моногенными синдромами, являются ФР развития АВА [30]. Вместе с тем, несиндромальная дисплазия соединительной ткани как ФР не учитывается в исследованиях АВА за исключением единичных работ [31]. Заболевания легких и ожирение не рассматриваются как ФР развития АВА и в основном не учитываются. Вместе с тем у больных с АВА США частота хронических заболеваний легких (без классификации) составляет 26% [14].

Ранее были показаны различия между мужчинами и женщинами в скорости прогрессирования размеров аневризмы грудной аорты и риска развития аортальных событий [32]. В настоящем исследовании выявлены гендерные различия в структуре коморбидности у больных с АВА — ИМ и фибрилляция предсердий чаще регистрировались у мужчин, а атеросклероз СА и нарушение мозгового кровообращения — у женщин, что ранее не обсуждалось в доступной научной литературе. Был невозможен учет гендерных различий при сравнении частот данных патологий в различных группах больных и популяционных выборках. Увеличение частоты коморбидной патологии с возрастом, выявленное у обследованных в настоящей работе больных АВА, наблюдается и у больных с другими ССЗ [1].

При проведении сравнительного анализа частот сопутствующих заболеваний в разных группах больных с АВА был выявлен ряд проблем, а именно: практически отсутствуют исследования, фокусирующиеся на широком спектре коморбидной патологии у больных АВА и не уделяется внимание атеросклерозу аорты и сосудов других бассейнов; исследования объединяют гетерогенные группы больных разного этнического происхождения с аневризмами различных отделов аорты или не указывается точная локализация аневризмы грудного отдела аорты; неоднозначно определяются границы размеров аорты, характеризующие аневризму и в исследуемые группы включаются пациенты с диаметром аорты начиная от 3,5-4,0 см.

Вместе с тем сравнительный анализ показал, что частота АГ у больных АВА СФО находится в среднем диапазоне величин, характерных для больных АВА США [4][13], Белоруссии [12], и приближена к частотам в различных популяционных группах, в т.ч. РФ [14][17][32]. Частота БАК в исследованной группе выше, чем в других группах больных с АВА и у лиц без патологии аорты [13][14]. Частоты ИБС и ХСН выше, чем в группах больных АВА и в контрольных группах США [4][11][14], но ниже, чем у больных ССЗ [23].

Предполагается, что АВА ассоциирована с меньшей частотой атеросклероза сосудов других бассейнов, в частности КА и СА [4][9][10]. Вышеприведенные исследования опираются на данные по измерению степени кальцификации артерий, общего содержания кальция в организме и толщины интима-медиа СА. Однако в данных работах не приведены частоты атеросклероза сосудов различных бассейнов. В настоящем исследовании при рассмотрении частот атеросклероза в различных сосудах отдельно можно отметить, что частота атеросклероза аорты, КА и СА, в основном ниже частот, полученных для различных популяций и больных ССЗ. В целом при учете атеросклероза аорты, КА, СА, висцеральных, бедренных и почечных артерий атеросклеротическое поражение наблюдается в 37,4%, а атеросклероз СА только в 5,5%, что значительно ниже, чем в популяционных группах и может служить косвенным подтверждением наличия обратной коморбидности между атеросклерозом и АВА.

Патологические фенотипы ИБС, острые сосудистые катастрофы — ИМ и ишемический инсульт, отражают клинически значимый процесс атеросклероза КА и СА. Особенностью пациентов с АВА СФО является относительно высокая частота ИБС, что может быть связано не столько с основным заболеванием, а с другими факторами, поскольку она сравнима с таковой у мужчин возрастной группы 55-64 года, проживающих в г. Тюмени. Однако частота ИМ и атеросклероза КА у пациентов с АВА СФО в целом ниже, чем для популяции в РФ. Частота инсульта и атеросклероза СА в исследуемой группе сравнима или ниже частот для популяционных выборок РФ.

Обратная коморбидность СД2 и аневризмы аорты показана в группах, включающих аневризму различных отделов аорты [33]. Данные же о связи СД2 и АВА противоречивы. Так, в исследовании Mori М, et al. частота СД2 не отличалась между группой больных с АВА и лицами без данной патологии и составила 20,75 и 22,6%, соответственно [14]. Тогда как в исследовании Chau K, et al. частоты СД2 значительно различались и составили 7,8% в группе больных АВА и 30,8% у лиц без нее (р=0,001) [4]. По данным настоящего исследования распространенность СД2 у больных с АВА СФО сопоставима с частотами данной патологии в других группах больных АВА [4][11][13][14] и в разных популяционных выборках, включая популяцию Томской области¹ [4][14][20][32], но ниже, чем у больных ССЗ [1].

Заключение

В заключение следует отметить, что из-за значительной гетерогенности групп пациентов АВА и популяционных выборок, описанных в научной литературе, невозможно сделать однозначного вывода о наличии обратной коморбидности между АВА и атеросклероза сосудов других бассейнов на основании сравнения частот данных патологий и их клинических осложнений. СД2 не является ФР развития АВА, как для других ССЗ, возможно, находится в антагонистических взаимоотношениях с АВА и представляет собой пример обратной коморбидности. В целом для подтверждения наличия феномена обратной коморбидности между АВА, системным атеросклерозом и СД2 необходимо проведение крупномасштабных унифицированных по дизайну эпидемиологических, морфологических и молекулярно-генетических исследований, позволяющих выявить фундаментальные механизмы, лежащие в его основе.

Отношения и деятельность. Сбор и анализ информации выполнены при финансовой поддержке гранта РНФ № 22-25-00701.