Особенности ранней динамики эхокардиографических показателей у онкологических пациентов на фоне химиотерапии

Использование современных методов лечения онкологических заболеваний привело к улучшению выживаемости, в частности, благодаря появлению новых классов химиопрепаратов. Однако применение многих из них связано с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, так называемой кардиотоксичностью. Примером может служить использование нескольких различных химиотерапевтических агентов с потенциалом кардиотоксичности и/или комбинации химиотерапии и лучевой терапии [1][2]. Высокие показатели заболеваемости и смертности, связанные с противоопухолевой лекарственной терапией рака, могут быть снижены при раннем выявлении кардиотоксичности.

Одним из методов раннего выявления кардиотоксичности является визуализация сердца, а именно трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), которая играет важную роль в базовой оценке и последовательном наблюдении за пациентами с сердечно-онкологическими заболеваниями. Наиболее часто используемым параметром для мониторинга функции левого желудочка (ЛЖ) с помощью ЭхоКГ является фракция выброса (ФВ) ЛЖ. Согласно совместным рекомендациям Американского общества эхокардиографии (The American Society of Echocardiography — ASE) и Европейской ассоциации эхокардиографии (European Association of Echocardiography — EAE), методом выбора для количественного определения объемов ЛЖ и расчета ФВ ЛЖ является модифицированная бипланетарная методика Симпсона по (2D) с использованием трехмерной (3D) техники. Значимое снижение этого параметра является констатацией необратимого токсического повреждения миокарда [3][4].

Современным параметром мониторинга кардиотоксичности при ЭхоКГ является оценка глобальной продольной деформации миокарда (GLS) с помощью спекл-трекинг ЭхоКГ (speckle tracking echocardiography — STE), которая считается более чувствительным ЭхоКГ методом для выявления раннего повреждения миокарда [5][6].

Согласно экспертному консенсусу Американского общества эхокардиографии и Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации (European Association of Cardiovascular Imaging — ASE/EACVI) для разработки мультимодальной визуализации сердца у пациентов с раком, кардиотоксичность определяется как снижение сократительной функции миокарда, характеризующаяся уменьшением ФВ ЛЖ более чем на 10% от исходного значения или в абсолютном выражении менее чем 53% у бессимптомных пациентов и снижение ФВ ЛЖ ≥5% у симптомных пациентов, при исключении других причин, влияющих на сократительную функцию миокарда. Также оценивается относительное процентное снижение GLS; снижение >15% свидетельствует о субклинической дисфункции ЛЖ, в то время как относительное снижение GLS между 8% и 15% является "серой зоной" и требует дальнейшего контроля в динамике [7-9].

Согласно консенсусу Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology — ESMO), а также российскому обществу клинической онкологии (RUSSCO), относительное снижение GLS >12% у бессимптомных пациентов оценивается как проявление субклинической кардиотоксичности [1][10].

Материал и методы

Наше исследование проводится в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом, протокол № 34-20 от 09.12.2020г. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Данная работа является аналитической частью открытого проспективного интервенционного научного исследования 49 пациентов онкологического профиля с запланированным проведением полихимиотерапии (ПХТ) (табл. 1-3).

Критерии включения

• возраст 18 лет и старше;
• подписанное информированное согласие;
• запланированное проведение ПХТ.

Критерии невключения

• пациенты, получавшие лучевую терапию;
• пациенты с исходно тяжелыми нарушениями ритма;
• пациенты с сердечной недостаточностью с промежуточной или низкой ФВ ЛЖ;
• пациенты с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью;
• пациенты с минимальной ожидаемой продолжительностью жизни <2 мес.;
• беременность.

Критерии исключения

• отказ от продолжения участия в исследовании;
• неудовлетворительное качество ЭхоКГ;
• непереносимость ПХТ по внесердечной причине.

Конечная точка исследования — регистрация признаков кардиотоксичности. Проявления кардиотоксичности в данном исследовании были оценены как:

• снижение ФВ ЛЖ ≥10% от исходного уровня или снижение ФВ ЛЖ ≥5% с проявлением субклинической кардиотоксичности, включающее появление чувства нехватки воздуха (одышка) у пациентов при выполнении повседневной физической нагрузки и отеков нижних конечностей без явных функциональных и/или патологических причин (тромбоэмболическая болезнь нижних конечностей, метастатический лимфостаз, хроническая болезнь почек, токсическое проявление ПХТ, электролитный дисбаланс);
• снижение GLS ЛЖ >15%;
• снижение GLS ЛЖ >12%.

Проводилась оценка:

1. ФВ ЛЖ по методу Симпсона, с применением методики BIPLANE из 4и 2-камерной апикальных позиций с записью кинопетли длительностью не <3 сердечных циклов.
2. GLS по методу Speckle Tracking.

Также были исключены все стандартные параметры, в т.ч. значимые клапанные патологии, значимые органические и функциональные изменения сердца.

Статистическая обработка проведена с помощью языка программирования Python v3.8. Для количественных показателей определялся характер распределения (c помощью теста Шапиро-Уилка), среднее значение, стандартное отклонение, медиана, межквартильный интервал. Для категориальных и качественных признаков определялась доля и абсолютное количество значений.

Сравнительный анализ для нормально распределенных количественных признаков проводился на основании t-теста Уэлча (2 группы) или ANOVA (>2 групп) с последующим попарным сравнением групп; для ненормально распределенных количественных признаков — с помощью U-критерия Манна-Уитни (2 группы) или критерия Краскела-Уоллиса (>2 групп).

Сравнительный анализ категориальных и качественных признаков проведен с использованием точного теста Фишера.

Уровень значимости при проведении сравнительного анализа соответствует 0,05.

Результаты

Проведен анализ ЭхоКГ 49 пациентов с расчетом ФВ ЛЖ по Симпсону и GLS.

У 11 (22,4%) пациентов с субклиническим проявлением кардиотоксичности отмечалось снижение ФВ ЛЖ ≥5% от 60,73±7,09 до 54,82±6,71 в периоде после ПХТ, где среднее снижение составило >8% от исходной, p<0,017 (табл. 4).

В данной группе пациентов снижение GLS составило >10%; от 19,46±1,25 до 17,08±1,49 в периоде после ПХТ, p<0,001 (табл. 4). Обращает на себя внимание клинически значимое снижение ЭхоКГ у трех пациентов (27,3%) данной группы с раком пищевода, получавших трехкомпонентную схему TPF, p<0,05 (табл. 4). Пациенты данной группы получали следующие препараты в процентных значениях; доцетаксел (11,1%), цисплатин (18,5%), 5-фторурацил (18,5%), иринотекан (7,4%), оксалиплатин (11,1%), капецитабин (3,7%), этопозид (3,7%), гемцитабин (3,7%), доксорубицин (11,1%), циклофосфамид (7,4%), ифосфамид (3,7%).

Снижение ФВ ЛЖ >10% отмечалось у 3 (6,1%) пациентов, ФВ ЛЖ у этих пациентов составила после ПХТ 51,34±5,25 при исходной 60,66±1,35, р<0,05. У этой группы пациентов также отмечалось достоверное снижение GLS >15% (15,2±0,7) по сравнению с исходной (18,8±0,6), р<0,01. Пациенты данной группы получили следующие схемы терапии: TPF (33,3%), FOLFIRINOX (33,3%), XELOX (33,3%).

Снижение GLS >12% отмечалось у 12 пациентов до значений 17,68±2,13 в периоде после химиотерапии от исходной 20,67±2,05, p<0,05 (табл. 4). Однако снижение ФВ ЛЖ по Симпсону не показывало клинически достоверные значимые значения в периоде после ПХТ в данной группе; значение ФВ ЛЖ 59,08±7,91 после ПХТ, при исходных значениях 64,25±6,56, p=0,820 (табл. 4). Обращает на себя внимание клинически значимое снижение глобальной деформации у трех пациентов (25%) данной группы с раком пищевода, получавших трехкомпонентную схему TPF, p<0,05 (табл. 4). Пациенты данной группы получили следующие схемы терапии: TPF (25%), FOLFIRINOX (16,7%), XELOX (16,6%), FOLFIRI (8,3%), FOLFOX (8,3%), GemCis (8,3%), AC (16,7%).

Химиопрепараты, входящие в состав данных схем, в процентных значениях: доцетаксел (10,3%), цисплатин (13,8%), 5-фторурацил (24%), иринотекан (10,3%), оксалиплатин (17,2%), гемцитабин (3,4%), доксорубицин (6,8%), циклофосфамид (6,8%), капецитабин (6,8%).

Снижение GLS >15% отмечалось у трех пациентов мужского пола со средним возрастом 60,0±2,94 до значений 15,7±1,1 в период после ПХТ по сравнению с исходной GLS 19,4±0,5, p<0,01. У этих пациентов снижение ФВ ЛЖ составило >16% до значений 50,67±5,2 при исходных значениях 60,67±1,25, p<0,05. Пациенты данной группы получили следующие схемы терапии: TPF (33,3%), FOLFIRINOX (33,3%), XELOX (33,3%). Химиопрепараты, входящие в состав данных схем, в процентных значениях: капецитабин (12,5%), оксалиплатин (25%), 5-фторурацил (25%), иринотекан (12,5%), цисплатин (12,5%), доцетаксел (12,5%).

Исходные показатели наполнения ЛЖ были снижены у 4% пациентов. Этот критерий статистически не влиял на снижение систолической функции на фоне химиотерапии.

Обсуждение

В Российской и мировой литературе существуют многочисленные исследования, посвященные изучению кардиотоксичности, построенные на оценке параметров ЭхоКГ, однако эти исследования в основном изучают кардиотоксичность при проведении высокодозной химиотерапии, а также после окончания блока химиотерапии при достижении кумулятивной дозы. На основе данных этих исследований были предложены экспертные кардиоонкологические рекомендации по оценке риска, выявлению и ведению пациентов с кардиотоксичностью [1][2][7]. В настоящее время активно изучается эффект вводимой дозы химиопрепаратов. Так, опубликованы результаты клинического исследования по оценке субклинической кардиотоксичности антрациклин-содержащей химиотерапии рака молочной железы в зависимости от кумулятивной дозы доксорубицина и исходного уровня артериального давления [11]. В этом исследовании помимо оценки эффекта дозы химиопрепаратов на изменение уровня артериального давления были изучены параметры ЭхоКГ (ФВ ЛЖ и GLS), где было показано, что при использовании более высоких кумулятивных доз доксорубицина риск развития субклинической кардиотоксичности оказался выше, чем у пациентов, получивших более низкую кумулятивную дозу доксорубицина. Доксорубицин был использован в составе трехкомпонентной схемы химиопрепаратов (доксорубицин, цисплатин, паклитаксел).

Полученные нами результаты по оценке эффективности ЭхоКГ после первого введения терапевтической дозы химиопрепаратов продемонстрировали снижение ФВ ЛЖ ≥10 и GLS >15% более чем у 6,1% пациентов, а также субклиническое снижение ФВ ЛЖ ≥5% у 22,4% и снижение GLS >12% у 24,5%, что соответствует результатам исследований в мировой литературе [2][4][13].

Тем не менее снижение ФВ ЛЖ ≥5% с субклиническим проявлением кардиотоксичности коррелировало со снижением GLS >10% в периоде после ПХТ. Эти данные подтверждают факт наличия относительного снижения GLS между 8% и 15% после ПХТ, так называемая "серая зона", требующая дальнейшего контроля в динамике согласно мировой литературе [4][8].

Однако было отмечено, что у ряда пациентов с проявлениями кардиотоксичности параметр GLS снижался на ≥12% при отсутствии значимого снижения ФВ ≥5%, что соответствует данным литературы о более высокой чувствительности и объективности параметров деформации миокарда при оценке миокардиальной дисфункции [14].

Снижение параметров систолической функции при ЭхоКГ достоверно чаще было выявлено у пациентов с раком пищевода, получивших трехкомпонентную дозу химиопрепаратов по схемам TPF (доцетаксел, цисплатин, 5-ФУ). Данные о высокой токсичности и высокой эффективности схемы химиотерапии TPF, содержащей препараты таксанового ряда, были продемонстрированы в исследовании Peng H, et al. (2021). В нем изучалась 10-летняя выживаемость при проведении индукционной химиотерапии по схеме TPF, при этом у пациентов, получивших схему терапии в режим TPF, развивался в 3-5 раз более высокий эффект токсичности в отношении системы крови по сравнению с двухкомпонентными схемами химиотерапии. Таким образом, была выдвинута теория, что добавление доцетаксела к схеме PF (цисплатин, 5-ФУ) приводит к большей токсичности [6][15].

Ограничения исследования. В нашей выборке не оказалось пациентов с промежуточной и низкой ФВ ЛЖ, поскольку основной акцент был сделан на влияние комбинированной ПХТ в свете сохраненной ФВ ЛЖ с включением пациентов с минимальными сердечно-сосудистыми поражениями, что могло стать ограничением нашего исследования.

Заключение

После первого курса ПХТ следует оценивать GLS, т.к. показатель GLS >12% оказался более объективным параметром оценки миокардиальной дисфункции при помощи ЭхоКГ. Проявления субклинической кардиотоксичности после первого курса ПХТ встречались достоверно чаще при раке пищевода у пациентов на терапии TPF. Другие клинические факторы не влияли на частоту развития кардиотоксичности.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.