Оценка влияния тревожно-депрессивных расстройств на приверженность к антикоагулянтной терапии среди пациентов с фибрилляцией предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) — самая распространенная клинически значимая форма аритмий, поражающая от 1 до 4% населения [1][2]. Наиболее опасным последствием ФП является развитие тромбоэмболических осложнений, вследствие чего большинство пациентов вынуждено пожизненно получать антикоагулянтную терапию (АКТ) [3], эффективность которой во многом определяется приверженностью к лечению [4].

Тревожные и депрессивные расстройства у пациентов с ФП встречаются чаще, чем в общей популяции и, согласно результатам ряда исследований, могут влиять на приверженность к проводимой терапии, однако имеющиеся на сегодняшний день данные противоречивы. Отдельной задачей является раннее выявление психиатрической коморбидности у пациентов с ФП, что, возможно, изменит подход к лечению и улучшит приверженность у данной группы больных [5].

Целью настоящей работы является определение возможной взаимосвязи тревожно-депрессивных расстройств и приверженности пациентов с ФП к АКТ.

Материал и методы

Одноцентровое открытое проспективное нерандомизированное исследование проведено на базе городской поликлиники г. Москвы в период с 10.02.2019 по 30.12.2020.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), выписка из протокола № 03-19.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, проект № 18-00-01661(К); КОМФИ 18-00-01659. Диагноз ФП ставился на основании наличия у пациента зарегистрированного эпизода аритмии с замещением нормальных синусовых зубцов Р быстрыми волнами фибрилляции (f) различных размеров и формы, сопровождающимися неправильными частыми сокращениями желудочков при интактном атриовентрикулярном проведении продолжительностью >30 сек [6]. В исследование включались амбулаторные пациенты с ФП любой формы.

Критерии включения:

• наличие документированной ФП (согласно критериям, описанным выше);
• необходимость назначения АКТ (CHA2DS2- VASс ≥1 балл у мужчин, ≥2 балла для женщин);
• возраст старше 18 лет;
• возможность регулярного посещения исследовательского центра на протяжении 365 дней после включения в исследование.

Пациенты включались в исследование после подписания информированного согласия.

Критерии исключения:

• наличие таких психических расстройств, как расстройства шизофренического спектра, пароксизмальные расстройства, употребление психоактивных веществ, биполярное аффективное расстройство, депрессивные расстройства психотического уровня и высокий суицидальный риск;
• наличие противопоказаний к АКТ (индивидуальная непереносимость компонентов препаратов, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью), любые коагулопатии, ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака в анамнезе с клинически значимым неврологическим дефицитом без проведения нейровизуализации (компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии), позволяющей исключить геморрагическую трансформацию, геморрагический инсульт в анамнезе;
• наличие механических клапанов сердца, умеренно выраженного/тяжелого митрального стеноза, биологических клапанов (если от момента имплантации прошло <3 мес.);
• скорость клубочковой фильтрации <15 мл/ мин/1,73 м2 (CKD-EPI);
• тиреотоксикоз;
• когнитивные нарушения с неспособностью подписать информированное согласие, непонимание значения и возможных последствий клинического исследования;
• беременность и период грудного вскармливания;
• соматическое заболевание в стадии декомпенсации, не позволяющее осуществить адекватную клиническую и психометрическую оценку психического состояния пациента;
• отказ от подписания информированного добровольного согласия.

Протокол исследования

Скрининг и включение в исследование проводились среди пациентов, проходящих амбулаторно-поликлинический прием у врача-кардиолога.

Во время первого визита среди пациентов, соответствующих критериям включения, после подписания информированного согласия проводилось обследование, включающее сбор анамнеза, оценку клинического состояния (измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, аускультация сердца и легких), контроль показателей крови (общий и биохимический анализ — уровень сывороточного креатинина, мочевины, мочевой кислоты, калия, натрия), расчет риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc, тяжесть симптомов по шкале EHRA, а также регистрация электрокардиограммы.

Включенные в исследование пациента были консультированы смежными специалистами (врачомпсихиатром и психологом).

Пациентам были предложены к заполнению следующие опросники и шкалы:

• шкалы Мориски-Грина (MMAS-8 и MMAS-4 [7]) с целью оценки приверженности. Пациент считался приверженным, если сумма баллов была ≥8;
• опросник SF-36 [8] с целью оценки качества жизни;
• опросник SHAI [9], STAI (тест Спилберга) и опросник HADS [10] c целью оценки уровня тревожности;
• опросник NEO-FFI [11] с целью определения модели личности пациента (Big 5 — нейротизм, экстраверсия, открытость опыту, согласие, сознательность).

В последующем с целью оценки клинического состояния и приверженности к лечению пациенты посещали амбулаторно-поликлиническое исследование через 1 мес. (второй визит), через 3 мес. (третий визит) и через 12 мес. (четвертый визит) от момента включения в исследование. Опросники заполнялись участниками исследования во время каждого визита.

Смежные специалисты (врач-психиатр и психолог) наблюдали пациентов повторно во время второго и третьего визитов, соответственно.

Для более точной оценки приверженности к АКТ помимо заполнения опросников MMAS-8 и MMAS-4 во время второго визита у пациентов также оценивалась концентрация антикоагулянтного (АК) препарата в крови или же его метаболитов. У пациентов, получающих терапию варфарином, оценивалось международное нормализованное отношение (МНО) на каждом визите. Критерием достаточной приверженности выступали значения МНО в диапазоне от 2 до 3 не менее чем в 3 из 4 образцов крови.

Приверженность по всем прочим назначениям, помимо АКТ, в настоящем исследовании не учитывалась.

Конечные точки

• приверженность к АКТ на основании опросников MMAS-4 и MMAS-8;
• приверженность к АКТ на основании результатов фармакокинетического исследования — определения концентрации АК препарата или же его метаболитов в крови.

Статистический анализ. Все количественные переменные проверяли на наличие нормального распределения при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Переменные с нормальным распределением описывались средним значением и стандартным отклонением. Переменные с ненормальным распределением описывались медианой и межквартильным размахом между 25 и 75 перцентилем и сравнивались при помощи непараметрических тестов. Для сравнения групп по количественным переменным использовался t-критерий Стьюдента (при условии нормального распределения) или критерий Манна-Уитни (при ненормальном распределении). Категориальные переменные были представлены в виде абсолютных и относительных значений, для их сравнения, в зависимости от ситуации, использовались критерий хиквадрат или точный критерий Фишера.

Для статистического анализа использовались SPSS 22.0 (США). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом. Различия считались статистически достоверными при значениях p<0,05.

Результаты

Включено 117 пациентов, проходящих амбулаторное лечение в связи с ФП. Средний возраст пациентов 74±5 лет, 38% из них мужчины. Преобладающей формой ФП являлась постоянная — у 57 (49%) пациентов. Пароксизмальная и персистирующая формы встречались у 54 (46%) и 6 (5%) пациентов, соответственно. Средняя продолжительность ФП к моменту включения в исследование составляла 6±1,5 лет. Средняя продолжительность приема АКТ составляла 4±0,75 лет. Ключевыми лекарственными препаратами являлись ривароксабан — у 65 (56%) пациентов, апиксабан — 27 (23%) пациентов, дабигатрана этексилат — 18 (15%) пациентов, варфарин — 7 (6%) пациентов. Пациенты принимали АКТ самостоятельно или под присмотром родственников.

В опросниках, определяющих личностные предиспозиции пациентов, были выделены показатели, позволяющие говорить о наличии тревожных или депрессивных расстройств: в STAI — личностная тревожность, ситуативная тревожность; в SHAI — уровень тревоги, уровень страха; в HADS — уровень тревоги, уровень депрессии; в Big 5 — нейротизм. Общая характеристика пациентов на основании результатов опросников, заполненных при первом визите, дана в таблице 1.

На основании результатов опросника MMAS-4 и MMAS-8 были сформированы приверженные и неприверженные когорты пациентов. Пациенты считались приверженными, если набирали ≥8 баллов по шкале MMAS-8 или ≥4 баллов по MMAS-4, и неприверженными при наборе <8 баллов по шкале MMAS-8 или <4 баллов по MMAS-4. В таблице 2 дана сравнительная характеристика пациентов на основании разделения на приверженные и неприверженные когорты.

Было установлено, что в группе с низкой приверженностью достоверно выше показатель ситуативной тревожности STAI (45,9±9,9 vs 41,1±10,7, p=0,045) и депрессии HADS (7,9±3,6 vs 5,9±3,5, р=0,018). При анализе результатов опросника SF36 в группе с низкой приверженностью был боле низкий показатель общего здоровья (41,6±12,9 vs 52,2±20,0, р=0,01). Использование пятифакторной модели Big 5 позволило выявить связь между неприверженностью и более низким показателем экстраверсии (21,3±6,6 vs 26,4±7,2, р=0,002).

Фармакокинетические данные о концентрации АК препарата в крови или же его метаболитов во время второго визита были доступны у 76 (67%) пациентов. При соотнесении фармакокинетической и анкетной приверженности выявлена умеренная прямая корреляция со шкалой MMAS (0,345 по Мэтью) и слабая прямая корреляция со шкалой MMAS-8 (0,177 по Мэтью). Разница в баллах MMAS-4 и MMAS-8 между группами с высокой и низкой фармакокинетической приверженностью была значимой в обеих шкалах (р=0,011 и 0,015, соответственно) (табл. 3).

Обсуждение

Результаты исследования показывают, что с помощью опросников и шкал (MMAS-4, MMAS-8, STAI, HADS, SF-36, Big 5) можно уже на этапе первичного амбулаторного обращения к врачу выявить пациентов, предрасположенных к низкой приверженности к АКТ.

Результаты клинических исследований показывают, что депрессивные и тревожные расстройства выявляются как минимум у трети пациентов с ФП [5]. В нашем исследовании результаты опросника STAI [10] показали небольшое, но статистически значимое (р=0,045) преобладание ситуативной тревоги у неприверженных пациентов. Полученные данные подтверждаются в некоторых опубликованных ранее исследованиях, где выявлялась корреляция между реактивными тревожными состояниями и низкой приверженностью к лечению у пациентов с ФП [1]. Согласно другим исследованиям, прямой корреляции между тревожными состояниями и приверженностью пациентов к лечению нет [12]. Существует также гипотеза, согласно которой тревога оказывает положительное влияние на приверженность к лечению у больных кардиологического профиля, т.к. способствует повышению бдительности к собственному здоровью [5]. Считавшаяся положительным фактором, повышающим бдительность пациентов к собственному здоровью, личностная тревога не сыграла важной роли в приверженности. Учитывая обширность баз данных, свидетельствующих как о наличии, так и об отсутствии влияния тревожных расстройств на приверженность к лечению, а также данные нашего исследования, можно сделать вывод о необходимости дополнительной настороженности в отношении пациентов с тревожными расстройствами, принимающими АКТ.

Опросник SF-36 [8] состоит из вопросов, объединенных в разделы, одним из которых является оценка качества жизни. Цель опросника — определение комплексных характеристик физического и психического здоровья. Полученные нами результаты говорят о том, что пациенты с низкой приверженностью склонны более негативно оценивать общее состояние своего здоровья (р=0,01). Дополнительным средством валидизации результатов опросников SF-36 у нас в исследовании служили беседы с психологом.

По данным нашего исследования шкала MMAS-4 [7] лучше, чем MMAS-8, отражает фармакокинетическую приверженность (на основании анализа корреляций концентрации), однако при сравнительном анализе количества баллов в обеих шкалах выявлена разница между приверженными и неприверженными пациентами. Таким образом, применение обеих шкал целесообразно, однако MMAS-4 предпочтительна ввиду большей чувствительности.

Для полноценного анализа связи психических расстройств с приверженностью к АКТ нами также проведен учет отдельных паттернов и расстройств личности на основании опросников NEO-FFI [11]. Была выявлена связь с такими личностными паттернами, как более низкая экстраверсия пациента. Опубликованные ранее данные о влиянии конкретных личностных паттернов на соблюдение рекомендаций лечащего врача со стороны пациента крайне разрозненны [12][13], и наши результаты подчеркивают, что сниженная экстраверсия может являться неблагоприятным прогностическим признаком в отношении приверженности к АКТ.

Ограничения исследования. Ввиду отсутствия стандартизированного протокола лечения решение о дозировках и режимах приема препаратов было оставлено на усмотрение лечащего врача, что могло сказаться на полученных результатах.

Заключение

Обнаружена связь между ситуативной тревогой, депрессией, низким показателем общего здоровья и низкой приверженностью к лечению АК. Личностные предиспозиции, связанные с низкой приверженностью к лечению, определялись с помощью стандартизированных опросников и шкал (MMAS-4, MMAS-8, STAI, HADS, SF-36, Big 5). Показана возможность использования стандартизированных опросников и шкал с целью раннего выявления пациентов с низкой приверженностью к лечению, в т.ч. к АКТ.

Полученные результаты могут быть применены к общей популяции пациентов с ФП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.