Уровень и связи стимулирующего фактора роста, кодируемого геном 2, с клиниколабораторными и инструментальными характеристиками больных хронической сердечной недостаточностью

Актуальность мониторинга эпидемиологических показателей хронической сердечной недостаточности (ХСН) не уменьшилась за все годы изучения заболевания по причине их сохраняющейся негативной динамики. Наряду с первичной диагностикой ХСН, интерес представляет контроль течения, эффективности назначенной терапии и оценка прогноза неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [1].

Несмотря на очевидное повышение качества ведения пациентов с ХСН при использовании эхокардиографии, следует учитывать низкую эффективность ультразвуковой диагностики на ранних этапах развития заболевания, в группах риска, а также для прогнозирования обострений. Применение биомаркеров ХСН, в т.ч. в комбинации с физикальными и инструментальными данными, позволяет достичь улучшения качества первичной диагностики и контроля течения рассматриваемой патологии [2].

Самым распространенным на данный момент биомаркером в клинической практике является N-терминальный фрагмент промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Его применение позволяет оптимизировать лечение, контролировать его эффективность и тем самым сократить количество госпитализаций по причине декомпенсации состояния пациентов [3][4]. Данный биомаркер, отражающий главным образом растяжение кардиомиоцитов левого желудочка (ЛЖ), также имеет для своего повышения ряд других кардиальных и некардиальных причин, влияющих на его уровень в периферической крови, а у пациентов с ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) более чем в половине случаев не превышает пороговых значений [2][5].

Указанные ограничения формировали потребность поиска других биомаркеров, в связи с чем в последние годы продолжается изучение ряда биохимических соединений, позволяющих повысить диагностические возможности в отношении ХСН [6]. Одним из таких соединений является стимулирующий фактор роста, кодируемый геном 2 (ST2), который ассоциирован с процессами воспаления, апоптоза и фиброза в сердечной мышце [7]. Антиапоптотическое и антифибротическое действие осуществляется при взаимодействии трансмембранной формы биомаркера (LST2) с интерлейкином (ИЛ) 33, при этом растворимая форма (sST2) выполняет функцию рецептора-ловушки, ингибируя кардиопротективный эффект. Взаимодействие ST2/ ИЛ33 является первой биомеханической системой, активируемой при растяжении кардиомиоцитов, что обеспечивает интерес исследователей к её изучению.

Цель: определить связи NT-proBNP и sST2 некоторыми клинико-лабораторными и инструментальными характеристиками пациентов с ХСН.

Материал и методы

Исследование являлось наблюдательным и одномоментным. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ВГМУ им. Н. Н. Бурденко (протокол № 7 от 22.10.2020). Было получено информированное добровольное согласие всех участников исследования. Набор пациентов проводился с использованием регионального регистра больных ХСН Воронежской области. Регистр содержит данные о 2000 больных. На первом этапе были отобраны 1452 пациента с ишемической этиологией заболевания, из которых путем рандомизации была создана случайная выборка, составляющая 10% от общего числа (n=145).

Критериями включения являлись возраст пациента от 45 до 90 лет и наличие ХСН, подтвержденного клинико-инструментальными данными.

Критериями исключения были хроническая болезнь почек стадии С3б и более тяжелых, цирроз печени, хроническая обструктивная болезнь легких стадий C и D по классификации Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, стабильная стенокардия напряжения IV функционального класса (ФК), злокачественные новообразования.

Итоговая выборка была сформирована на основании получения информированного добровольного согласия, а также соответствия пациента критериям включения и исключения, и составила 130 человек (из них 54 мужчины и 76 женщин, средний возраст 64,3±8,3 года). ФК ХСН, согласно Нью-Йоркской классификации, определялся с использованием теста шестиминутной ходьбы. Постановка диагноза и назначение лечения проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями Министерства Здравоохранение Российской Федерации по ХСН 2020г.

Всем пациентам было проведено эхокардиографическое исследование, общеклинические методы обследования, а также определены уровни sST2 и NT-proBNP сыворотки крови. Для проведения эхокардиографического исследования была использована ультразвуковая диагностическая система EPIQ5 с определением следующих параметров: размеры аорты, левого (ЛП) и правого предсердия (ПП), конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ, конечнодиастолический размер (КДР) ЛЖ, конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ, конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ, фракция выброса (ФВ) ЛЖ по Симпсону, масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), а также толщина межжелудочковой перегородки и толщина задней стенки ЛЖ. Кроме того, оценивались признаки стеноза и недостаточности клапанов, а также показатели диастолической функции сердца: время изоволюмической релаксации, время замедления кровотока раннего диастолического наполнения, скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, отношение скорости трансмитрального кровотока в фазу раннего наполнения к скорости движения фиброзного кольца митрального клапана, отношение раннего и позднего трансмитрального потоков, амплитуда систолического движения кольца трикуспидального клапана (TAPSE ПЖ).

Уровни sST2 и NT-proBNP определялись с помощью иммуноферментного анализа с использованием набора реактивов ELISA Kit for Interleukin 1 Receptor Like Protein 1 (IL1RL1), 96Т, USA и NTproBNP-ИФАБЕСТ (Вектор-Бест, Россия), соответственно.

Определение показателей биохимического анализа крови проводилось с использованием наборов реактивов и автоматического анализатора MINDRAY BS-200E, КНР, общего анализа крови — с использованием автоматического анализатора MINDRAY BC-5300 (КНР).

Статистическая обработка данных была выполнена с помощью программы Statistica 12, Dell Technologies (США). Применялись стандартные методы описательной статистики с представлением результатов в виде среднего (M) и стандартного отклонения (SD) при нормальном распределении данных и в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (IQR) между 25 и 75 квартилями при распределении результатов, отличном от нормального. Проверка статистической гипотезы о нормальности распределения осуществлялась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Для оценки корреляционной зависимости между переменными производился расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для описания силы корреляционной связи была использована шкала Чеддока. Статистически значимыми считались значения p<0,05.

Результаты

Характеристика изучаемой выборки пациентов представлена в таблице 1.

Была выявлена прямая сильная корреляционная связь уровней sST2 и билирубина крови (r=0,72), прямая связь средней силы между уровнями sST и размерами ЛП (r=0,57), ПП (r=0,49). Прямая связь слабой силы определялась между уровнями sST2 и КДР (r=0,34), КДО (r=0,33), степенью недостаточности митрального клапана (r=0,3), размерами ПЖ (r=0,32).

Обратная корреляционная связь средней силы была установлена между уровнями sST2 и кальция крови (r=-0,55), обратная связь слабой силы между уровнями sST2 и E (r=-0,35), ФК стабильной стенокардии напряжения (r=-0,37).

Уровни NT-proBNP имели обратную сильную корреляцию с уровнями общей креатинфосфокиназы (r=-0,79), корреляцию средней силы с уровнями альбумина (r=-0,51) и слабой силы с уровнями общего белка (r=-0,31), общего холестерина (r=-0,37), высокочувствительного С-реактивного белка (r=-0,39), TAPSE ПЖ (r=-0,44) и ФВ ЛЖ (r=-0,33).

При этом не было установлено наличия статистически значимой корреляции между sST2 и NTproBNP.

Обсуждение

Применительно к выяснению роли фиброза миокарда в развитии миокардиальной дисфункции, использование sST2, в сравнении с NT-proBNP, увеличение которого характеризует значительное нарастание миокардиального стресса и ремоделирования, позволяет зафиксировать патологические изменения на более ранних стадиях развития [11]. Этим можно объяснить слабые корреляционные связи или отсутствие таковых между NT-proBNP и sST2 в ряде работ, как и в представленных нами данных [11]. При этом важно заметить, что экспрессия sST2 сохраняется как при декомпенсации ХСН, так и при острой сердечной недостаточности и повышает прогностическую способность стандартных клинико-биохимических моделей, включающих NT-proBNP [6].

Полученные данные о связи sST2 и размеров ПП и ПЖ могут указывать на ассоциацию данного биомаркера с систолической дисфункцией правых отделов сердца. Подобные результаты можно наблюдать в первую очередь в работах, включающих пациентов с ХСНсФВ, в которых sST2 характеризуется как предиктор системного воспаления, обусловливающего дисфункции правых отделов сердца [12].

Определение ассоциации уровней sST2 с показателями систолической и диастолической функций ЛЖ подтверждено в ряде исследований и согласуется с нашими данными [13][14]. Это характеризует рассматриваемый белок как валидный биомаркер для выявления пациентов не только с ХСНсФВ, но и с ХСНснФВ, у которых уровни sST2 приобретают корреляцию с уровнями NT-proBNP [6].

Провоцируемые взаимодействием LST2/ИЛ33 биохимические каскады подавляют развитие атеросклероза, при этом sST2 предотвращает их антиатеросклеротический эффект, способствуя прогрессированию, в т.ч. ишемической болезни сердца [15]. Соответственно, ожидаемым результатом была прямая корреляция уровней sST2 и ФК стабильной стенокардии напряжения. Полученную обратную корреляцию можно объяснить возможным изменением ФК в ответ на длительное эффективное лечение при отсутствии выраженного регресса атеросклеротического процесса.

Выявленная нами обратная связь уровней sST2 и кальция крови представляет определенный интерес. Имеются единичные сообщения о том, что в процессе осуществления своей физиологической роли LST2/ИЛ33 обеспечивает выраженную мобилизацию внеклеточного и внутриклеточного кальция [16]. Поэтому, возможно, имеется некоторая связь между снижением кальция крови и повышением антагониста данной биомеханической системы — sST2.

Полученные данные служат основой для формирования направления последующих исследований патогенеза ХСН и характера взаимодействия между биомаркерами и другими исследуемыми характеристиками пациентов.

Ограничениями исследования являются его одномоментный характер, который не позволяет оценить динамику исследуемых параметров, а также оценить их влияние на прогноз пациентов. Кроме того, выборка не включала ХСН, сформированную по причине кардиомиопатий, клапанных пороков и др.

Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят изучить клинико-лабораторные и инструментальные характеристики при ХСН неишемической этиологии. Представляет интерес проведение исследований с проспективным дизайном и большим объемом выборки, что позволит оценить динамику изученных параметров и установить их влияние на прогноз.

Заключение

В исследуемой выборке пациентов с ХСН уровни sST2 коррелировали с размерами правых отделов сердца, КДР, КДО, скоростью раннего диастолического наполнения ЛЖ и ФК стабильной стенокардии. Уровни NT-proBNP коррелировали с количеством тромбоцитов в гемограмме, тромбокритом, уровнями альбумина, общего белка, общего холестерина, высокочувствительного С-реактивного белка, креатинфосфокиназы, степенью недостаточности трикуспидального и митрального клапанов, ММЛЖ, ИММЛЖ, КСР, КСО, TAPSE ПЖ, размерами ЛП, ЧСС, ФК ХСН и ФВ ЛЖ.

Полученные данные могут указывать на патогенетическую связь sST2 с систолической и диастолической дисфункцией ЛЖ, а также нарушением функции правых отделов сердца.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.