Мультиагонисты “инкретиновой оси” как перспективный инструмент управления кардиометаболическим риском при синдроме висцерального ожирения

В настоящее время в мире отмечается рост распространенности ожирения, следствием чего становится увеличение частоты заболеваний, в этиопатогенезе которых оно выступает одним из лидирующих факторов, в первую очередь сахарного диабета 2 типа и кардиоваскулярной патологии, что ограничивает эффективность системы профилактических мероприятий и определяет необходимость внедрения более эффективных подходов. Доказательства ключевой роли пептидных гормонов кишечника (инкретинов) в нормализации веса тела и метаболических процессов после бариатрических вмешательств стали основанием для изучения фармакологических методов коррекции ожирения и ассоциированных осложнений, направленных на “инкретиновую ось”. Для достижения большей эффективности по сравнению с монотерапией агонистами глюкагоноподобного пептида первого типа (ГПП-1) проводятся исследования унимолекулярных мультиагонистов, разрабатываемых на основе агонистов рецепторов ГПП-1 и позволяющих оказывать фармакологическое действие на различные компоненты “инкретиновой оси” путем конкурентной активации многочисленных рецепторов, в первую очередь, рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагона. В данном обзоре анализируются результаты клинических исследований и обсуждаются перспективы внедрения мультиагонистов “инкретиновой оси” в клиническую практику ведения пациентов с синдромом висцерального ожирения.

1. Marie N, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014;384:766-81. doi:10.1016/S0140-6736(14)60460-8.

2. De Lorenzo A, Romano L, Di Renzo L, et al. Obesity: a preventable, treatable, but relapsing disease. Nutrition. 2020;71:110615. doi:10.1016/j.nut.2019.110615.

3. The GBD 2015 Obesity Collaborators. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017;377:13-27. doi:10.1056/NEJMoa1614362.

4. Кузнецова Т. Ю., Дружилов М. А., Чумакова Г. А., Веселовская Н. Г. Стратегии и методы коррекции ожирения и ассоциированного сердечно-сосудистого риска. Российский кардиологический журнал. 2019;(4):61-7. doi:10.15829/1560-4071-2019-4-61-67.

5. Дружилов М. А., Кузнецова Т. Ю., Чумакова Г. А. Перспективные направления фармакотерапии ожирения. Российский кардиологический журнал. 2021;26(3):4279. doi:10.15829/1560-4071-2021-4279.

6. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Шестакова М. В. и др. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. 3-ий пересмотр (Лечение морбидного ожирения у взрослых). Ожирение и метаболизм. 2018;15(1):53-70. doi:10.14341/OMET2018153-70.

7. Visseren F, Mach F, Smulders Y, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-337. doi:10.1093/eurheartj/ehab484.

8. Ma C, Avenell A, Bolland M, et al. Effects of weight loss interventions for adults who are obese on mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017;359:j4849. doi:10.1136/bmj.j4849.

9. Cardoso L, Rodrigues D, Gomes L, Carrilho F. Short- and long-term mortality after bariatric surgery: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2017;19:1223-32. doi:10.1111/dom.12922.

10. Moussa O, Ardissino M, Heaton T, et al. Effect of bariatric surgery on long-term cardiovascular outcomes: anationwide nested cohort study. Eur Heart J. 2020;41(28):2660-7. doi:10.1093/eurheartj/ehaa069.

11. Gulliford M, Charlton J, Prevost T, et al. Costs and outcomes of increasing access to bariatric surgery: cohort study and cost-effectiveness analysis using electronic health records. Value Health. 2017;20(1):85-92. doi:10.1016/j.jval.2016.08.734.

12. Meek C, Lewis H, Reimann F, et al. The effect of bariatric surgery on gastrointestinal and pancreatic peptide hormones. Peptides. 2016;77:28-37. doi:10.1016/j.peptides.2015.08.013.

13. Hasib А. Multiagonist Unimolecular Peptides for Obesity and Type 2 Diabetes: Current Advances and Future Directions. Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes. 2020;13:1-8. doi:10.1177/1179551420905844.

14. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015;373:11-22. doi:10.1056/NEJMoa1411892.

15. Andersen А, Lund А, Knop F, et al. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390-403. doi:10.1038/s41574-018-0016-2.

16. Marsico F, Paolillo S, Gargiulo P, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on major cardiovascular events in patients with Type 2 diabetes mellitus with or without established cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. European Heart Journal. 2020;41:3346-58. doi:10.1093/eurheartj/ehaa082.

17. Davies M, Aronne L, Caterson I, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in adults with overweight or obesity: a post hoc analysis from SCALE randomized controlled trials. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2018;20:734-9. doi:10.1111/dom.13125.

18. Ryan D, Lingvay I, Colhoun H, et al. Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) rationale and design. American Heart Journal. 2020;229:61-9. doi:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

19. Kushner R, Calanna S, Davies M, et al. Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5. Obesity (Silver Spring). 2020;28(6):1050-61. doi:10.1002/oby.22794.

20. O’Neil P, Birkenfeld A, McGowan B, et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet. 2018;392:637-49. doi:10.1016/S0140-6736(18)31773-2.

21. Tak Y, Lee S. Anti-Obesity Drugs: Long-Term Efficacy and Safety: An Updated Review. World J Mens Health. 2021;39(2):208-21. doi:10.5534/wjmh.200010.

22. Khoo B, Tan T. Combination gut hormones: prospects and questions for the future of obesity and diabetes therapy. Journal of Endocrinology. 2020;246:65-74. doi:10.1530/JOE-20-0119.

23. Holst J, Rosenkilde M. GIP as a Therapeutic Target in Diabetes and Obesity: Insight From Incretin Co-agonists. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8):2710-6. doi:10.1210/clinem/dgaa327.

24. Gasbjerg L, Helsted M, Hartmann B, et al. Separate and combined glucometabolic effects of endogenous glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide 1 in healthy individuals. Diabetes. 2019;68:906-17. doi:10.2337/db18-1123.

25. Baggio L, Drucker D. Glucagon-like peptide-1 receptor co-agonists for treating metabolic disease. Mol Metab. 2021;46:101090. doi:10.1016/j.molmet.2020.101090.

26. Adriaenssens A, Biggs E, Darwish T, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor-expressing cells in the hypothalamus regulate food intake. Cell Metabolism. 2019;30(5):987-96. doi:10.1016/j.cmet.2019.07.013.

27. Frias J, Bastyr E, Vignati L, et al. The sustained effects of a dual GIP/GLP-1 receptor agonist, NNC0090-2746, in patients with type 2 diabetes. Cell Metab. 2017;26(2):343-52. doi:10.1016/j.cmet.2017.07.011.

28. Frias J, Nauck M, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo controlled and active comparator controlled phase 2 trial. Lancet. 2018;392:2180-93. doi:10.1016/S0140-6736(18)32260-8.

29. Wilson J, Nikooienejad A, Robins D, et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist, tirzepatide, improves lipoprotein biomarkers associated with insulin resistance and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2020;22(12):2451-9. doi:10.1111/dom.14174.

30. Hartman M, Sanyal A, Loomba R, et al. Effects of novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2020;43(6):1352-5. doi:10.2337/dc19-1892.

31. Bastin М, Andreelli F. Dual GIP–GLP1-Receptor Agonists In The Treatment Of Type 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:1973-85. doi:10.2147/DMSO.S191438.

32. Medicine Matters diabetes. A quick guide to the SURPASS and SURMOUNT trials. https://diabetes.medicinematters.com/tirzepatide/type-2-diabetes/a-quick-guide-to-the-surpass-and-surmount-trials/18478154. (14 October 2020).

33. Rosenstock J, Wysham C, Frías J, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10295):143-55. doi:10.1016/S0140-6736(21)01324-6.

34. Frías J, Davies M, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385:503-15. doi:10.1056/NEJMoa2107519.

35. Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10300):583-98. doi:10.1016/S0140-6736(21)01443-4.

36. Finan B, Capozzi M, Campbell J. Repositioning glucagon action in the physiology and pharmacology of diabetes. Diabetes. 2020;69(4):532-41. doi:10.2337/dbi19-0004.

37. Kim T, Nason S, Holleman C, et al. Glucagon receptor signaling regulates energy metabolism via hepatic farnesoid X receptor and fibroblast growth factor 21. Diabetes. 2018;67(9):1773-82. doi:10.2337/db17-1502.

38. Shankar S, Shankar R, Mixson L, et al. Native oxyntomodulin has significant glucoregulatory effects independent of weight loss in obese humans with and without type 2 diabetes. Diabetes. 2018;67(6):1105-12. doi:10.2337/db17-1331.

39. Ambery P, Parker V, Stumvoll M, et al. MEDI0382, A GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in obese or overweight patients with type 2 diabetes: a randomised, controlled, double-blind, ascending dose and phase 2a study. Lancet. 2018;391(10140):2607-18. doi:10.1016/S0140-6736(18)30726-8.

40. Parker V, Robertson D, Wang T, et al. Efficacy, safety, and mechanistic insights of cotadutide, a dual receptor glucagon-like peptide-1 and glucagon agonist. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:803-20. doi:10.1210/clinem/dgz047.

41. Asano М, Sekikawa А, Kim Н. Pharmacokinetics, safety, tolerability and efficacy of cotadutide, a glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor dual agonist, in phase 1 and 2 trials in overweight or obese participants of Asian descent with or without type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2021;23(8):1859-67. doi:10.1111/dom.14412.

42. Nahra R, Wang T, Gadde K, et al. Effects of Cotadutide on Metabolic and Hepatic Parameters in Adults With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes: A 54-Week Randomized Phase 2b Study. Diabetes Care. 2021;44(6):1433-42. doi:10.2337/dc20-2151.

43. Tillner J, Posch M, Wagner F, et al. A novel dual glucagon-like peptide and glucagon receptor agonist SAR425899: results of randomized, placebo-controlled first-inhuman and first-in-patient trials. Diabetes Obes Metab. 2019;21(1):120-8. doi:10.1111/dom.13494.

44. Schiavon M, Visentin R, Göbel B, et al. Improved postprandial glucose metabolism in type 2 diabetes by the dual glucagon-like peptide-1/glucagon receptor agonist SAR425899 in comparison with liraglutide. Diabetes Obes Metab. 2021;23(8):1795-805. doi:10.1111/dom.14394.

45. Alexiadou K, Tan T. Gastrointestinal Peptides as Therapeutic Targets to Mitigate Obesity and Metabolic Syndrome. Curr Diab Rep. 2020;20(7):26. doi:10.1007/s11892-020-01309-9.

46. Buse J, Wexler D, Tsapas A, et al. 2019 Update to: management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2020;63:221-8. doi:10.1007/s00125-019-05039-w.