Спектр генетических вариантов в десмосомных генах у пациентов с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка

Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ) – генетически детерминированное заболевание миокарда с высоким риском внезапной сердечной смерти. Наиболее частые генетические формы заболевания ассоциированы с мутациями в генах десмосом.

Цель: изучение представленности десмосомных форм заболевания и анализ спектра генетических вариантов в генах PKP2, DSG2, DSP, DSC2, и JUP, в выборке российских больных с АКПЖ.

Материал и методы: Клиническое обследование и установление диагноза АКПЖ включало ЭКГ покоя, 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру, Эхо-КГ, рентгенографию органов грудной клетки, биопсию миокарда (по показаниям), МРТ сердца с контрастным усилением. Всем пациентам было проведено медико-генетическое консультирование. Поиск мутаций в генах PKP2, DSG2, DSP, DSC2, и JUP был выполнен методом высокопроизводительного секвенирования на платформе IonTorrent с последующим прямым капиллярным секвенированием по Сенгеру непокрытых областей генов. Патогенность выявленных генетических вариантов была оценена согласно современным руководствам по интерпретации генетических вариантов.

Результаты: Диагноз АКПЖ был установлен 80 российским неродственным пациентам. Более половины пробандов (57%) в исследуемой выборке составили пробанды с достоверным диагнозом АКПЖ, пробанды с вероятным и возможным диагнозами АКПЖ - 30% и 13% выборки, соответственно. Семейный анамнез, отягощенный по заболеваниям сердца и/или случаям ВСС, был отмечен в 30% семей. Варианты IV-V классов патогенности были выявлены у 15 (18,75%) пробандов в генах PKP2, DSG2, DSP. Выявляемость генетических вариантов IV-V классов патогенности различалась в подгруппах больных с различной степенью достоверности диагноза: 13 пробандов (28.3%) в подгруппе с достоверным и 2 пробанда (8.3%) в подгруппе с вероятным диагнозом АКПЖ. В подгруппе с возможным диагнозом генотип-позитивных пробандов выявлено не было. Варианты с неизвестным клиническим значением были обнаружены у 13 (16.25%) пробандов.

Заключение: При молекулярно-генетическом исследовании десмосомных генов PKP2, DSG2, DSP, DSC2 и JUP у пациентов с направляющим диагнозом АКПЖ диагностический выход составил 19%. Выявляемость мутаций была наибольшей среди пациентов с достоверным диагнозом АКПЖ и выраженными клиническими признаками заболевания.

1. Corrado D, Wichter T, Link MS, et al. Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: An international task force consensus statement. Eur Heart J. 2015;36(46):3227-37. doi:10.1093/eurheartj/ehv162.

2. James CA, Calkins H. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: Evidence for progression increases. Eur. Heart J. 2020:14(41):1411-3. doi:10.1093/eurheartj/ehz705.

3. Oomen AWGJ, Semsarian C, Puranik R, et al. Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: Progress and Pitfalls. Hear. Lung Circ. 2018;27(11):1310-7. doi:10.1016/j.hlc.2018.03.023.

4. Calkins H, Corrado D, Marcus F. Risk stratification in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circulation. 2017:21(136):2068-82. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA. 117.030792.

5. Dalal D, Nasir K, Bomma C, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: A United States experience. Circulation. 2005;112(25):3823-32. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105. 542266.

6. Marcus FI, Fontaine GH, Guiraudon G, et al. Right ventricular dysplasia: a report of 24 adult cases. Circulation. 1982:65(2):384-98.

7. Tabib A, Loire R, Chalabreysse L. Circumstances of death and gross and microscopic observations in a series of 200 cases of sudden death associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and/or dysplasia. ACC Current Journal Review. 2004:3(4):3000-5. doi:10.1161/01.CIR.0000108396.65446.21.

8. Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В. и др. Аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка как причина внезапной сердечной смерти молодых людей. Вестник аритмологии. 2012;69:38-48.

9. McKoy G, Protonotarios N, Crosby A, et al. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease). The Lancet. 2000:355(9221):2119-24. doi:10.1016/S01406736(00)02379-5.

10. Carvajal-Huerta L. Epidermolytic palmoplantar keratoderma with woolly hair and dilated cardiomyopathy. J. Am. Acad. Dermatol. 1998:3(39):418-21. doi:10.1016/s01909622(98)70317-2.

11. Norgett EE, Hatsell SJ, Carvajal-Huerta L, et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma. Hum. Mol. Genet. 2000:9(18):2761-6. doi:10.1093/hmg/9.18.2761.

12. Rampazzo A. Regulatory mutations in transforming growth factor-β3 gene involved in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Cardiovasc. Res. 2012:2(96):191-4. doi:10.1016/j.cardiores.2004.10.005.

13. Towbin JA, McKenna WJ, Abrams DJ, et al. 2019 HRS expert consensus statement on evaluation, risk stratification, and management of arrhythmogenic cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2019:16(11):e301-e372. doi:10.1016/j.hrthm.2019.05.007.

14. Cirillo N. 150th anniversary series: Desmosomes in physiology and disease. Cell Commun.

15. Adhes. 2014:2(21):85-8. doi:10.3109/15419061.2013.863281.

16. Garcia-Gras E, Lombardi R, Giocondo MJ, et al. Suppression of canonical Wnt/βcatenin signaling by nuclear plakoglobin recapitulates phenotype of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. The Journal of clinical investigation. 2006:116(7):2012-21. doi:10.1172/JCI27751.

17. Chelko SP, Asimaki A, Andersen P, et al. Central role for GSK3β in the pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathy. JCI Insight. 2016:1(5):e85923. doi:10.1172/jci. insight.85923.

18. Sato PY, Coombs W, Lin X, et al. Interactions between ankyrin-G, Plakophilin-2, and Connexin43 at the cardiac intercalated disc. Circ Res. 2011:109(2):193-201. doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.247023.

19. Leo-Macias A, Agullo-Pascual E, Sanchez-Alonso JL, et al. Nanoscale visualization of functional adhesion/excitability nodes at the intercalated disc. Nat Commun. 2016:7:10342. doi:10.1038/ncomms10342.

20. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Eur. Heart J. 2010:31(7):806-14. doi:10.1093/eurheartj/ehq025.

21. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015:5(17):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.

22. Рыжкова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

23. Abou Tayoun AN, Pesaran T, DiStefano MT, et al. Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/AMP variant criterion. Hum. Mutat. 2018:11(39):1517-24. doi:10.1002/humu.23626.

24. Corrado D, Perazzolo Marra M, Zorzi A, et al. Diagnosis of arrhythmogenic cardiomyopathy: The Padua criteria. Int J Cardiol. 2020;319:106-14. doi:10.1016/j.ijcard.2020.06.005.

25. Baturova MA, Haugaa KH, Jensen HK, et al. Atrial fibrillation as a clinical characteristic of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: experience from the Nordic ARVC Registry. International journal of cardiology. 2020:298:39-43. doi:10.1016/j.ijcard.2019. 07.086.

26. Groeneweg JA, Bhonsale A, James CA, et al. Clinical Presentation, Long-Term Follow-Up, and Outcomes of 1001 Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy Patients and Family Members. Circ. Cardiovasc. Genet. 2015:3(8):437-46.

27. Ohno S, Nagaoka I, Fukuyama M, et al. Age-dependent clinical and genetic characteristics in Japanese patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Circ. J. 2013:6(77):1534-42. doi:10.1253/circj.CJ-66-0185.

28. Bauce B, Rampazzo A, Basso C, et al. Clinical phenotype and diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in pediatric patients carrying desmosomal gene mutations. Heart Rhythm. 2011:8(11):1686-95.

29. Sen-Chowdhry S, Syrris P, Ward D, et al. Clinical and genetic characterization of families with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy provides novel insights into patterns of disease expression. Circulation. 2007:115(13):1710-20.

30. Lopez-Ayala JM, Pastor-Quirante F, Gonzalez-Carrillo J, et al. Genetics of myocarditis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Heart Rhythm. 2015:12(4):766-73. doi:10.1016/j.hrthm.2015.01.001.

31. Благова О. В., Лутохина Ю. А., Коган Е. А. и др. Миокардит при аритмогенной дисплазии/кардиомиопатии правого желудочка: частота, роль в формировании фенотипа, результаты лечения. 2020;8(3):59-72. doi:10.33029/2308-1198-2020-8-359-72.

32. Лутохина Ю. А., Благова О. В., Недоступ А. В. и др. Вклад сопутствующего миокардита в формирование различных клинических форм аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):2781. doi:10.15829/1728-8800-2021-2781.

33. Kapplinger JD, Landstrom AP, Salisbury BA, et al. Distinguishing arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia-associated mutations from background genetic noise. J. Am. Coll. Cardiol. 2011:23(57):2317-27. doi:10.1016/j.jacc.2010.12.036.

34. David KL, Best RG, Brenman LM, et al. Patient re-contact after revision of genomic test results: points to consider–a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2019:21:769-71. doi:10.1038/s41436-018-0391-z.

35. El Mecky J, Johansson L, Plantinga M, et al. Reinterpretation, reclassification, and its downstream effects: challenges for clinical laboratory geneticists. BMC Med Genomics. 2019:12(1):170. doi:10.1186/s12920-019-0612-6.