Preview

Российский кардиологический журнал

Расширенный поиск

Молекулярно-генетические особенности формирования рестриктивной кардиомиопатии у российских детей

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4590

Полный текст:

Аннотация

Цель. Выявление доли рестриктивной кардиомиопатии (РКМП), а также кардиомиопатии (КМП) с рестриктивным типом гемодинамики среди всех случаев генетически обусловленных КМП, и определение относительных частот и спектра нуклеотидных вариантов генома у обследованных российских детей с РКМП. Кроме того, в задачи исследования входил поиск феногенотипических корреляций.

Материал и методы. В исследование было включено 689 детей с КМП. Всем детям проводилось молекулярно-генетическое исследование таргетных областей 419 генов, ответственных за развитие различных КМП и каналопатий, методом массового параллельного секвенирования.

Результаты. У 668 (97,0%) детей были выявлены патогенные, вероятно патогенные нуклеотидные варианты, а также нуклеотидные варианты с неизвестной клинической значимостью. Из их числа для определения молекулярно-генетических особенностей формирования РКМП были отобраны 45 (6,7%) пациентов, 20 из которых имели клиническую симптоматику и морфофункциональную структуру РКМП (3,0%), остальным 25 (3,7%) детям был диагностирован другой фенотип КМП с рестриктивным типом гемодинамики. Суммарно у этих пациентов был выявлен 41 нуклеотидный вариант в 15 различных генах, при этом 19 (46,3%) вариантов оказались патогенными, 12 (29,3%) — вероятно патогенными, 10 (24,4%) вариантов имели неопределённую клиническую значимость. Патогенные и вероятно патогенные варианты были выявлены суммарно у 38 (84,4%) пациентов, при этом у 19 (42,2%) пациентов были обнаружены патогенные варианты, описанные ранее. Наиболее частым генетическим маркером РКМП у российских детей явились мутации гена TNNI3. В общей сложности они были выявлены у 12 (25%) детей: с РКМП — 8 (40%) пациентов; с КМП с рестриктивным типом гемодинамики — 4 (16%) пациента. При этом наиболее частой мутацией гена TNNI3 оказался нуклеотидный вариант c.575G>A, приводящий к аминокислотному варианту p.R192H, описанный ранее у пациентов с РКМП и выявленный нами у трех (15%) неродственных детей с РКМП. Кроме того, была обнаружена статистически значимая разница между усредненными показателями N-концевого пропептида мозгового натриуретического гормона B-типа у пациентов с мутациями генов MYH7 и TNNI3 (0,0039, p<0,05), а также между показателями PGr max (максимальный градиент кровотока) у детей с мутациями генов TNNI3 и FLNC (0,0016, p<0,05), и TNNI3 и MYH7 (0,039, p<0,05).

Заключение. Результаты проведенного исследования указывают на значительную генетическую гетерогенность РКМП у российских детей и необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на поиск ассоциаций генотипа и фенотипа для прогнозирования течения болезни и подбора корректной терапии.

Об авторах

К. В. Савостьянов
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Кирилл Викторович Савостьянов — начальник Центра фундаментальных исследований в педиатрии, зав. лабораторией молекулярной генетики и медицинской геномики

Москва



Е. Н. Басаргина
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Елена Николаевна Басаргина — заведующая отделением кардиологии, главный научный сотрудник

Москва



Е. Е. Рябова
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Екатерина Евгеньевна Рябова — студент

Москва



А. А. Пушков
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Александр Алексеевич Пушков — ведущий научный сотрудник

Москва



И. С. Жанин
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Илья Сергеевич Жанин — старший научный сотрудник

Москва



Е. Ю. Басаргина
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Елена Юрьевна Басаргина — врач-педиатр

Москва



А. Ю. Алексеева
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Алина Юрьевна Алексеева — младший научный сотрудник

Москва



Л. В. Муравьёва
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Любовь Владимировна Муравьёва — младший научный сотрудник

Москва



Л. А. Гандаева
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Лейла Ахатовна Гандаева — врач-детский кардиолог, старший научный сотрудник

Москва



А. П. Фисенко
ФГАУ Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Андрей Петрович Фисенко — директор

Москва



Список литературы

1. Elliott P, Charron P, Blanes JRG, et al. European cardiomyopathy pilot registry: EURObservational research programme of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2016;37(2):164-73. doi:10.1093/eurheartj/ehv497.

2. Bott-Silverman C, Aksut B. Dilated and Restrictive Cardiomyopathies [Internet]. 2015. https://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/cardiology/dilated-restrictive-cardiomyopathy/#table01. (1 July 2021).

3. Denfield SW. Clinical Features of Restrictive Cardiomyopathy and Constrictive Pericarditis [Internet]. Heart Failure in the Child and Young Adult: From Bench to Bedside. Elsevier Inc. 2018. 215-38 p. doi:10.1016/B978-0-12-802393-8.00018-1. (1 July 2021).

4. Kostareva A, Kiselev A, Gudkova A, et al. Genetic spectrum of idiopathic restrictive cardiomyopathy uncovered by next-generation sequencing. PLoS One. 2016;11(9):1-16. doi:10.1371/journal.pone.0163362.

5. Wittekind SG, Ryan TD, Gao Z, et al. Contemporary Outcomes of Pediatric Restrictive Cardiomyopathy: A Single-Center Experience. Pediatr Cardiol. 2019;40(4):694-704. doi:10.1007/s00246-018-2043-0.

6. Webber SA, Lipshultz SE, Sleeper LA, et al. Outcomes of restrictive cardiomyopathy in childhood and the influence of phenotype: A report from the pediatric cardiomyopathy registry. Circulation. 2012;126(10):1237-44. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.104638.

7. Muchtar E, Blauwet LA, Gertz MA. Restrictive cardiomyopathy: Genetics, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and therapy. Circ Res. 2017;121(7):819-37. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.310982.

8. Cimiotti D, Budde H, Hassoun R, et al. Genetic Restrictive Cardiomyopathy: Causes and Consequences-An Integrative Approach. Int J Mol Sci. 2021;22(2). doi:10.3390/ijms22020558.

9. Семернин Е. Н., Князева А. А., Вершинина Т. Л. и др. Генетический спектр идиопатической рестриктивной кардиомиопатии. 2017;39-46.

10. Cimiotti D, Fujita-Becker S, Möhner D, et al. Infantile restrictive cardiomyopathy: CTnIR170G/W impair the interplay of sarcomeric proteins and the integrity of thin filaments. PLoS One. 2020;15(3):1-20. doi:10.1371/journal.pone.0229227.

11. Karam S, Raboisson MJ, Ducreux C, et al. A de novo mutation of the beta cardiac myosin heavy chain gene in an infantile restrictive cardiomyopathy. Congenit Heart Dis. 2008;3(2):138-43. doi:10.1111/j.1747-0803.2008.00165.x.

12. Сербин В. И., Басаргина Е. Н., Иванов А. П. и др. Критерии диагностики и особенности течения рестриктивной кардиомиопатии у детей. Российский педиатрический журнал. 1999;(5):32-5.

13. Kiselev A, Vaz R, Knyazeva A, et al. De novo mutations in FLNC leading to early-onset restrictive cardiomyopathy and congenital myopathy. Hum Mutat. 2018;39(9):1161-72. doi:10.1002/humu.23559.

14. Савостьянов К. В., Намазова-Баранова Л. С., Басаргина Е. Н. и др. Новые варианты генома российских детей с генетически обусловленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017;72(4):242-53. doi:10.15690/vramn872.

15. Рыжкова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

16. Marschall C, Moscu-Gregor A, Klein H-G. Variant panorama in 1,385 index patients and sensitivity of expanded next-generation sequencing panels in arrhythmogenic disorders. Cardiovasc Diagn Ther. 2019;9(Suppl 2):S292-8. doi:10.21037/cdt.2019.06.06.

17. Ding W-H, Han L, Xiao Y-Y, et al. Role of Whole-exome Sequencing in Phenotype Classification and Clinical Treatment of Pediatric Restrictive Cardiomyopathy. Chin Med J (Engl). 2017;130(23):2823-8. doi:10.4103/0366-6999.219150.

18. Goldfarb LG, Olivé M, Vicart P, et al. Intermediate filament diseases: desminopathy. Adv Exp Med Biol. 2008;642:131-64. doi:10.1007/978-0-387-84847-1_11.

19. Yang L, Munck M, Swaminathan K, et al. Mutations in LMNA modulate the lamin A– Nesprin-2 interaction and cause LINC complex alterations. PLoS One. 2013;8(8):e71850. doi:10.1371/journal.pone.0071850.

20. Anan R, Greve G, Thierfelder L, et al. Prognostic implications of novel β cardiac myosin heavy chain gene mutations that cause familial hypertrophic cardiomyopathy. J. Clin. Invest. 1994;93(1):280-5. doi:10.1172/JCI116957.

21. Olivotto I, Girolami F, Ackerman MJ, et al. Myofilament protein gene mutation screening and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin Proc. 2008;83(6):6308. doi:10.4065/83.6.630.

22. Kaski JP, Syrris P, Esteban MTT, et al. Prevalence of sarcomere protein gene mutations in preadolescent children with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. Cardiovascular genetics. 2009;2(5):436-41. doi:10.1161/CIRCGENETICS.108.821314.

23. Brodehl A, Ferrier RA, Hamilton SJ, et al. Mutations in FLNC are Associated with Familial Restrictive Cardiomyopathy. Hum Mutat. 2016;37(3):269-79. doi:10.1002/humu.22942.

24. Ho CY, Abbasi SA, Neilan TG, et al. T1 measurements identify extracellular volume expansion in hypertrophic cardiomyopathy sarcomere mutation carriers with and without left ventricular hypertrophy. Circ. Cardiovasc. Imaging. 2013;6(3):415-22. doi:10.1161/CIRCIMAGING.112.000333.

25. Lu C, Wu W, Liu F, et al. Molecular analysis of inherited cardiomyopathy using next generation semiconductor sequencing technologies. J. Transl. Med. 2018;16(1):241. doi:10.1186/s12967-018-1605-5.

26. Fujino M, Tsuda E, Hirono K, et al. The TNNI3 Arg192His mutation in a 13-year-old girl with left ventricular noncompaction. J Cardiol Cases. 2018;18(1):33-6. doi:10.1016/j. jccase.2018.04.001.

27. Kaski JP, Syrris P, Burch M, et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes. Heart. 2008;94(11):1478-84. doi:10.1136/hrt.2007.134684.

28. Yang SW, Hitz MP, Andelfinger G. Ventricular septal defect and restrictive cardiomyopathy in a paediatric TNNI3 mutation carrier. Cardiol Young. 2010;20(5):574-6. doi:10.1017/S1047951110000715.

29. Doolan A, Tebo M, Ingles J, et al. Cardiac troponin I mutations in Australian families with hypertrophic cardiomyopathy: Clinical, genetic and functional consequences. J Mol Cell Cardiol. 2005;38(2):387-93. doi:10.1016/j.yjmcc.2004.12.006.

30. Mogensen J, Kubo T, Duque M, et al. Erratum: Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations (Journal of Clinical Investigation (2003) 111 (209-216)). J Clin Invest. 2003;111(6):925. doi:10.1172/JCI16336.

31. Hayashi T, Tanimoto K, Hirayama-Yamada K, et al. Genetic background of Japanese patients with pediatric hypertrophic and restrictive cardiomyopathy. J Hum Genet. 2018;63(9):989-96. doi:10.1038/s10038-018-0479-y.


Для цитирования:


Савостьянов К.В., Басаргина Е.Н., Рябова Е.Е., Пушков А.А., Жанин И.С., Басаргина Е.Ю., Алексеева А.Ю., Муравьёва Л.В., Гандаева Л.А., Фисенко А.П. Молекулярно-генетические особенности формирования рестриктивной кардиомиопатии у российских детей. Российский кардиологический журнал. 2021;26(10):4590. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4590

For citation:


Savostyanov K.V., Basargina E.N., Ryabova E.E., Pushkov A.A., Zhanin I.S., Basargina E.Yu., Alekseeva A.Yu., Muraveva L.V., Gandaeva L.A., Fisenko A.P. Molecular genetic features of the development of restrictive cardiomyopathy in Russian children. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(10):4590. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4590

Просмотров: 43


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1560-4071 (Print)
ISSN 2618-7620 (Online)