Клинико-биохимические маркеры прогрессирования коронарной кальцификации после планового коронарного шунтирования

Цель. Оценить связь различных клинических и биологических маркеров метаболизма костной ткани с прогрессированием кальциноза коронарных артерий (ККА) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) в течение 5 лет после коронарного шунтирования (КШ).

Материал и методы. В одноцентровое проспективное наблюдательное исследование были включены 111 мужчин с ИБС, госпитализированных для выполнения планового КШ. В предоперационном периоде всем пациентам выполнены центральное дуплексное сканирование (ЦДС) брахиоцефальных артерий (БЦА), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) для оценки степени ККА по методу Агатстона (расчет коронарного кальциевого индекса — ККИ в единицах Агатстона — AU), денситометрия с определением минеральной плотности костной ткани шейки бедренной кости, поясничного отдела позвоночника и Т-критерия для них, лабораторная оценка основных биомаркеров костного метаболизма (кальция, фосфора, кальцитонина, остеопонтина, остеокальцина, остеопротегерина (ОПГ), щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона). В динамике через 5 лет наблюдения после КШ определен витальный статус пациентов; повторно проведены ЦДС БЦА, МСКТ коронарного русла и параметры метаболизма костной ткани. В зависимости от наличия прогрессирования ККА (прирост ККИ >100 AU), пациенты разделены на две группы для выделения значимых биомаркеров и клинических факторов риска, ассоциирующихся с прогрессированием ККА.

Результаты. На протяжении 5 лет после КШ с 16 (14,4%) пациентами не удалось установить контакта, однако был оценен их витальный статус (были живы). В 4 (3,6%) случаях была зарегистрирована смерть (3 — от инфаркта миокарда, 1 — от инсульта); в 18 (19,7%) случаях выявлено развитие нефатальных “конечных точек”: рецидивирование стенокардии после КШ у 16 пациентов, инфаркт миокарда у 1 больного, выполнение экстренного стентирования по поводу нестабильной стенокардии в зоне коронарной артерии, не подвергавшейся КШ, у 1 пациента. Различий по частоте развившихся событий между группами с прогрессированием ККА и без него не выявлено. По данным МСКТ через 5 лет после КШ (выполнено 91 (81,9%) пациенту) прогрессирование ККА было выявлено у 60 (65,9%) больных. По результатам многофакторного анализа сформирована модель прогнозирования риска прогрессирования ККА, куда вошли: уровень катепсина К ниже 16,75 пмоль/л (р=0,003) и минеральная плотность костной ткани ниже 0,95 г/см3 по денситометрии шейки бедренной кости перед проведением КШ (р=0,016); уровень ОПГ ниже 3,58 пг/мл (р=0,016) в послеоперационном периоде через 5 лет после КШ.

Заключение. В течение 5 лет после КШ 65,9% пациентов мужского пола со стабильной ИБС имеют прогрессирование ККА, основными предикторами которого выступают низкий дооперационный уровень катепсина К (<16,75 пмоль/л) и низкая минеральная плотность костной ткани (<0,95 г/см3) по данным денситометрии шейки бедренной кости, а также низкий уровень ОПГ (<3,58 пг/мл) через 5 лет после КШ.

1. Сагаловски С., Рихтер Т. Кальцификация сосудов и остеопороз: от понимания единства клеточно-молекулярных механизмов к поиску молекул как потенциальных мишеней терапии. Украинский кардиологический журнал. 2016;1:81-92.

2. Rajamannan NM. Osteocardiology. Cardiac bone formation. Springer, 2018. р. 110. ISBN: 978-3-319-64994-8.

3. Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Мурашов И.С. и др. Ассоциации остеокальцина, остеопротегерина и кальцитонина с воспалительными биомаркерами в атеросклеротических бляшках коронарных артерий. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;162(12):691-4.

4. Кашталап В.В., Хрячкова О.Н., Барбараш О. Л. “Новый” патологический континуум: гипогонадизм, остеопороз и кальцинирующий атеросклероз. Общие факторы формирования и прогрессирования. Атеросклероз. 2016;12(4):68-78.

5. Pasterkamp G, den Ruijter HM, Libby P. Temporal shifts in clinical presentation and underlying mechanisms of atherosclerotic disease. Nat. Rev. Cardiol. 2017;14:21-9. doi:10.1038/nrcardio.2016.166.

6. Baralić M, Brković V, Stojanov V, et al. Dual roles of the mineral metabolism disorders biomarkers in prevalent hemodialysis patients: in renal bone disease and in vascular calcification. J. Med. Biochem. 2019;38(2):134-44. doi:10.2478/jomb-2018-0026.

7. Barbarash O, Zykov M, Kashtalap V, et al. Increased Serum Parathyroid Hormone, Osteocalcin and Alkaline Phosphatase Are Associated with a Long-Term Adverse Cardiovascular Outcome after Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Diagnostics. 2019;9(4):143. doi:10.3390/diagnostics9040143.

8. Барбараш Л.С., Шафранская К.С., Кашталап В.В. и др. Роль мультифокального атеросклероза в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию. Альманах клинической медицины. 2015;(38):19-26. doi:10.18786/2072-0505-2015-38-19-26.

9. Гайфулин Р.А., Сумин А.Н., Иванов С.В. и др. Выживаемость после хирургического лечения больных с мультифокальным атеросклерозом в различных возрастных группах. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2017;6(2):618. doi:10.17802/2306127820172618.

10. Барбараш О.Л., Лебедева Н.Б., Коков А. Н. и др. Связь биохимических маркеров метаболизма костной ткани, остеопенического синдрома и коронарного атеросклероза у мужчин со стабильной ишемической болезнью сердца. Атеросклероз. 2015;11(2):5-13.

11. Барбараш О.Л., Семенов В.Ю., Самородская И.В. и др. Коморбидная патология у больных ишемической болезнью сердца при коронарном шунтировании: опыт двух кардиохирургических центров. Российский кардиологический журнал. 2017;(3):6-13. doi:10.15829/1560-4071-2017-6-13.

12. Барбараш О.Л., Жидкова И.И., Шибанова И.А. и др. Влияние коморбидной патологии и возраста на госпитальные исходы пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(2):58-64. doi:10.15829/1728-8800-2019-2-58-64.

13. Кашталап В.В., Хрячкова О.Н., Барбараш О.Л. Клини - ческая значимость коронарной кальцификации для оценки сердечно-сосудистого риска. Атеросклероз и дислипидемии. 2016;1(22):5-14.

14. Зыков М.В., Хрячкова О. Н., Кашталап В.В. и др. Динамика коронарной кальцификации и ее связь с клиническим течением ишемической болезни сердца и остеопеническим синдромом. Кардиология. 2019;59(4):12-20. doi:10.18087/cardio.2019.4.10247.

15. Barbarash O, Lebedeva N, Kokov A, et al. Decreased cathepsin K plasma level may reflect an association of osteopenia/osteoporosis with coronary atherosclerisis and coronary artery calcification in male patients with stable angina. Heart, Lung and Circulation. 2016;25(7):691-7. doi:10.1016/j.hlc.2016.02.002.

16. Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Зыков М.В. и др. Связь концентрации остеопонтина с тяжестью коронарного атеросклероза и остеопенического синдрома у мужчин со стабильной ишемической болезнью сердца. Атеросклероз и дислипидемии. 2016;4(25):40-8.

17. De Maria GL, Scarsini R, Adrian P, et al. Management of Calcific Coronary Artery Lesions Is it Time to Change Our Interventional Therapeutic Approach? Am Coll Cardiol Intv. 2019;12:1465-78. doi:10.1016/j.jcin.2019.03.038.

18. Wagner BD, Grunwald GK, Hossein Almassi G, et al. Factors associated with long-term survival in patients with stroke after coronary artery bypass grafting. J Int Med Res. 2020;48(7):300060520920428. doi:10.1177/0300060520920428.

19. Bourantas CV, Zhang YJ, Garg S, et al. Prognostic implications of severe coronary calcification in patients undergoing coronary artery bypass surgery: An analysis of the SYNTAX Study: Coronary Calcification and Prognosis in CABG. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2015;85(2):199-206. doi:10.1002/ccd.25545.

20. Chuang TL, Chuang MH, Koo M, et al. Association of bone mineral density and trabecular bone score with cardiovascular disease. Ci Ji Yi Xue Za Zhi. 2020;32(3): 234-9. doi:10.4103/tcmj.tcmj_234_19.

21. Chan JJ, Cupples LA, Kiel DP, et al. QCT Volumetric Bone Mineral Density and Vascular and Valvular Calcification: The Framingham Study: Bone density and vascular and valvular calcification. Journal of Bone and Mineral Research. 2015;30(10):1767-74. doi:10.1002/jbmr.2530.

22. Lampropoulos CE, Papaioannou I, D’Cruz DP. Osteoporosis — a risk factor for cardiovascular disease? Nature Reviews Rheumatology. 2012;8(10):587-98. doi:10.1038/nrrheum.2012.120.

23. Villa-Bellosta R, Hamczyk MR, Andres V. Alternatively activated macrophages exhibit an anticalcifying activity dependent on extracellular ATP/pyrophosphate metabolism. American Journal of Physiology — Cell Physiology. 2016;310(10):788-99. doi:10.1152/ajpcell.00370.2015.

24. Wang Z, Li Y, Zhou F, et al. Effects of Statins on Bone Mineral Density and Fracture Risk: A PRISMA-compliant Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine. 2016;95(22):e3042. doi:10.1097/MD.0000000000003042.

25. Shaw LJ, Narula J, Chandrashekhar Y. The never-ending story on coronary calcium: is it predictive, punitive, or protective? Am Coll Cardiol. 2015;65:1283-5. doi:10.1016/j.jacc.2015.02.

26. Andrews J, Psaltis PJ, Bartolo BD, et al. Coronary arterial calcification: a review of mechanisms, promoters and imaging. Trends Cardiovasc Med. 2018;28:491-501. doi:10.1016/j.tcm.2018.04.007.

27. Воропаева А.А., Фаламеева О.В., Садовой М.А. и др. Протеазы и их сывороточные ингибиторы у овариэктомированнных самок крыс Wistar при развитии остеопороза. Современные проблемы науки и образования. 2015;6. http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23768. (20 Dec 2020).

28. Сагаловски С., Кунце П., Шенерт М. Роль цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG и катепсина К в патогенезе остеопороза: достижения и перспективы в лечении заболевания. Клиницист. 2012;6(2):9-16. doi:10.17650/1818-8338-2012-6-2-9-16.

29. Drake MT, Clarke BL, Oursler MJ, et al. Cathepsin K Inhibitors for Osteoporosis: Biology, Potential Clinical Utility, and Lessons Learned. Endocr Rev. 2017;38(4):325-50. doi:10.1210/er.2015-1114.

30. Dai R, Wu Z, Chu HY, et al. Cathepsin K: The Action in and Beyond Bone. Front Cell Dev Biol. 2020;8:433. doi:10.3389/fcell.2020.00433.

31. Zhao H, Qin X, Wang S, et al. Decreased cathepsin K levels in human atherosclerotic plaques are associated with plaque instability. Exp Ther Med. 2017;14(4):3471-6. doi:10.3892/etm.2017.4935.

32. Lotinun S, Ishihara Y, Nagano K, et al. Cathepsin K-deficient osteocytes prevent lactation-induced bone loss and parathyroid hormone suppression. J Clin Invest. 2019;129(8):3058-71. doi:10.1172/JCI122936.

33. Fang W, He A, Xiang MX, et al. Cathepsin K-deficiency impairs mouse cardiac function after myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol. 2019;127:44-56. doi:10.1016/j.yjmcc.2018.11.010.

34. Osawa Y, Semba RD, Fantoni G, et al. Plasma proteomic signature of the risk of developing mobility disability: A 9-year follow-up. Aging Cell. 2020;19:e13132. doi:10.1111/acel.13132.

35. Golovkin AS, Kokov AN, Masenko V, et al. Markers of calcium and phosphate metabolism and osteopenic syndrome in patients with coronary artery disease. Panminerva Med. 2016;58(4):253-62.

36. Костина Д.А., Успенский В.Е., Семенова Д.С. и др. Mолекулярные механизмы сосудистой кальцификации. Трансляционная медицина. 2020;7(1):6-21. doi:10.18705/2311-4495-2020-7-1-6-21.

37. Qin S, Zhang Q, Zhang L. Effect of OPG gene mutation on protein expression and biological activity in osteoporosis. Exp Ther Med. 2017;14(2):1475-80. doi:10.3892/etm.2017.4712.

38. Goumans MJ, Zwijsen A, Ten Dijke P, et al. Bone Morphogenetic Proteins in Vascular Homeostasis and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(2):a031989. doi:10.1101/cshperspect.a031989.

39. Tschiderer L, Willeit J, Schett G, et al. Osteoprotegerin concentration and risk of cardiovascular outcomes in nine general population studies: Literature-based metaanalysis involving 26,442 participants. PLoS One. 2017;12(8):e0183910. doi:10.1371/journal.pone.0183910.

40. Esteghamati A, Sheikhbahaei S, Hafezi-Nejad N, et al. Serum osteoprotegerin in relation to metabolic status, severity, and estimated risk of subsequent coronary heart disease. Arch. Iran. Med. 2014;9(17):596-601.

41. Tavintharan S, Pek LT, Liu JJ, et al. Osteoprotegerin is independently associated with metabolic syndrome and microvascular complications in type 2 diabetes mellitus. Diab. Vasc. Dis. Res. 2014;5(11):359-62. doi:10.3748/wjg.v24.i19.2073.

42. Pesaro AE, Katz M, Liberman M, et al. Circulating osteogenic proteins are associated with coronary artery calcification and increase after myocardial infarction. PLoS One. 2018;13(8):e0202738. doi:10.1371/journal.pone.0202738.

43. Zhang R, Liu J, Yu S, et al. Osteoprotegerin (OPG) Promotes Recruitment of Endothelial Progenitor Cells (EPCs) via CXCR4 Signaling Pathway to Improve Bone Defect Repair. Med Sci Monit. 2019;25:5572-9. doi:10.12659/MSM.916838.