Молекулярный биомаркерный профиль хронической сердечной недостаточности с промежуточной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне сахарного диабета 2 типа

Цель. Изучить молекулярные биомаркеры у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в сочетании с сердечной недостаточностью с сохраненной (СНсФВ) и промежуточной фракцией выброса (СНпФВ) и сопоставить полученные данные с клиническими характеристиками и параметрами ремоделирования миокарда.

Материал и методы. В исследование включено 42 пациента с СД2 (53% мужчин, средний возраст 60 лет) с клиническими проявлениями сердечной недостаточности (СН) II функционального класса (ФК): 29 пациентов с СНсФВ (группа 1) и 13 пациентов с СНпФВ (группа 2). Контрольную группу составили 13 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту, с нормальным индексом массы тела (ИМТ). Больные получали стабильную сахароснижающую и оптимальную медикаментозную терапию СН в течение 3 месяцев до включения в исследование. Пациенты СНсФВ и СНпФВ были сопоставимы по клинико-демографическим показателям, имели гликированный гемоглобин (HbA_1c) 8,5% и 8,8%, соответственно (р>0,05), повышенный ИМТ или ожирение I-II степени. В панель исследуемых биомаркеров вошли Nt-proBNP, высокочувствительный С-реактивный белок, sST2, галектин-3, С-концевой пропептид проколлагена I типа (PICP), матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), тканевой ингибитор матриксной протеиназы-1 (TIMP-1).

Результаты. Объёмные показатели левого желудочка (ЛЖ), показатель массы миокарда (ММ) ЛЖ, индексируемый к росту¹ и Nt-proBNP были больше в группе пациентов СНпФВ (все р<0,05). Значения ММ ЛЖ, индексируемые к площади поверхности тела и росту^2,7 были выше в группе больных с СНпФВ по сравнению с данными показателями у пациентов с СНсФВ, хоть и не достигли порога значимости (р₁=0,17 и р₂=0,08 соответственно). Концентрации циркулирующих маркеров фиброза галектина-3, PICP были выше, а соотношение MMP-9/TIMP-1 уменьшалось у больных СД2 по сравнению с группой контроля (все р<0,05). Значения PICP были больше у пациентов с СНпФВ по сравнению с пациентами СНсФВ (106,4 (85,4;140,4) нг/мл vs 46,8 (12,6;98,6) нг/мл, соответственно, р=0,043). У больных с СД2 и СН выявлена взаимосвязь между TIMP-1 и конечно-диастолическим объемом ЛЖ (r=-0,68; р=0,042).

Заключение. Пациенты с СНпФВ на фоне СД2 имеют повышенные значения объёмных показателей и индексных показателей ММ ЛЖ, а их молекулярный биопрофиль характеризуется более высокими концентрациями Nt-proBNP и PICP по сравнению с пациентами с СНсФВ. Направленность изменений в системе MMP-9/TIMP-1 может отражать снижение антифибротических процессов данной точки сердечно-сосудистого ремоделирования у пациентов с СД2. Требуются дальнейшие проспективные исследования на больших выборках с применением мультибиомаркерной модели при СД2 и различных фенотипах СН.

1. Cosentino F. et al. ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2020; 41: 255

2. Johansson I., Dahlström U., Edner M. et al. Type 2 diabetes and heart failure: Characteristics and prognosis in preserved, mid-range and reduced ventricular function, Diabetes & Vascular Disease Research. 2018; 15(6): 494–503. doi: 10.1177/1479164118794619.

3. Paulus W., Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:263–71. doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.092.

4. Takayuki Miki, Satoshi Yuda, Hidemichi Kouzu, Tetsuji Miura. Diabetic cardiomyopathy: pathophysiology and clinical features. Heart Fail Rev.2013; 18:149–166 doi: 10.1007/s10741-012-9313-3

5. Агеев Ф. Т., Овчинников А. Г. Сердечная недостаточность с промежуточной фракцией выброса левого желудочка: существует ли клиническая необходимость выделения ее в отдельную подгруппу? Кардиология. 2018;58(12S):4-10. doi:10.18087/cardio.2609.

6. Sarhene M, Wang Y, Wei J, et al. Biomarkers in heart failure: the past, current and future. Heart Fail Rev. 2019;24(6):867‐903. doi:10.1007/s10741-019-09807-z

7. Ibrahim N., Januzzi J. Established and Emerging Roles of Biomarkers in Heart Failure. Circ Res. 2018;123(5):614‐629. doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.312706

8. López B., González A., Díez J. Circulating biomarkers of collagen metabolism in cardiac diseases. Circulation 2010;121:1645–1654. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912774

9. Levick S., Widiapradja A. The Diabetic Cardiac Fibroblast: Mechanisms Underlying Phenotype and Function Int. J. Mol. Sci. 2020;21:970. doi:10.3390/ijms21030970

10. Беленков Ю. Н., Привалова Е. В., Юсупова А.О и соавт. Маркеры фиброза сосудистой стенки ММП-9 и TIMP-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2го типа и без него. Кардиология. 2019;59(5):61-6. doi:10.18087/cardio.2019.5.10258.

11. Mueller C., McDonald K., de Boer R. et al. Heart Failure Association of the European Society of Cardiology practical guidance on the use of natriuretic peptide concentrations European Journal of Heart Failure. 2019; 21(7):15–731 doi:10.1002/ejhf.1494

12. Kenny H., Abel E. Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus Impact of Glucose-Lowering Agents, Heart Failure Therapies, and Novel Therapeutic Strategies Circ Res. 2019;124:121-141 doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.311371.

13. Jonathan M. et al. Cardiac Steatosis in Diabetes MellitusA 1H-Magnetic Resonance Spectroscopy Study Circulation.2007;116(10):1170-1175. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.645614

14. Marwick T. et al. Recommendations on the Use of Echocardiography in Adult Hypertension: A Report from the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) and the American Society of Echocardiography (ASE) Journal of the American Society of Echocardiography. 2015; 28(7):727-754. doi:10.1016/j.echo.2015.05.002.

15. Saikhan L, Hughes D, Chung W, et al. Left atrial function in heart failure with mid-range ejection fraction differs from that of heart failure with preserved ejection fraction: a 2D speckle-tracking echocardiographic study. European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. 2019;20(3): 279–290. doi: 10.1093/ehjci/jey171

16. Carolyn S.P. Lam and Scott D. Solomon The middle child in heart failure: heart failure with mid-range ejection fraction (40–50%) European Journal of Heart Failure.2014; (16):1049–1055 doi:10.1002/ejhf.159.

17. Prastaro M., Paolillo S., Savarese G. N-terminal pro-b-type natriuretic peptide and left atrial function in patients with congestive heart failure and severely reduced ejection fraction European Journal of Echocardiography. 2011;(12):506–513. doi:10.1093/ejechocard/jer070

18. Moliner P., Lupón J., Barallat J. et al. Bio-profiling and bio-prognostication of chronic heart failure with mid-range ejection fraction. International Journal of Cardiology. 2018; (257):188–192. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.01.119

19. Tromp J., Khan M., Mentz R. et al. Biomarker Profiles of Acute Heart Failure Patients With a Mid-Range Ejection Fraction. 2017;5(7):507‐517. doi:10.1016/j.jchf.2017.04.007;

20. Chionel O. et al. Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry European Journal of Heart Failure. 2017;(19):1574–1585. doi:10.1002/ejhf.813.

21. Berezin A. Prognostication of clinical outcomes in diabetes mellitus: Emerging role of cardiac biomarkers Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews Volume. 2019;13(2):995-1003. doi:10.1016/j.dsx.2019.01.018

22. Song, Y., Li F., Xu Y. et al. Prognostic value of sST2 in patients with heart failure with reduced, mid-range and preserved ejection fraction. Int. J. Cardiol. 2020;(304):95–100. doi:10.1016/j.ijcard.2020.01.039

23. de Boer R.,van Veldhuisen D.,Gansevoort R. et al. The fibrosis marker galectin-3 and outcome in the general population. J Intern Med. 2012;(272):55–64. doi: 10.1111/j.1365-2796.2011.02476.x

24. Alonso et al. Impact of diabetes on the predictive value of heart failure biomarkers Cardiovasc Diabetol. 2016;15:151. DOI 10.1186/s12933-016-0470-x.

25. Xiang et al. Efficacy and Safety of Spironolactone in the Heart Failure With Mid-Range Ejection Fraction and Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials Medicine. 2019;(98):13 doi: 10.1097/MD.0000000000014967.

26. Каретникова В. Н., Кашталап В. В., Косарева С. Н. и др. Фиброз миокарда: современные аспекты проблемы. Терапевтический архив. 2017;01:88-93. doi: 10.17116/terarkh201789188-93

27. Зайцев В. В., Гурщенков А. В., Митрофанова Л. Б. и др. Клиническое значение различных методов оценки миокардиального фиброза при гипертрофической кардиомиопатии. Кардиология. 2020;60(3):44-50. doi: 10.18087/cardio.2020.3.n561

28. Morishita T. et al. Association between matrix metalloproteinase-9 and worsening heart failure events in patients with chronic heart failure. ESC Heart Failure 2017;4: 321–330. DOI: 10.1002/ehf2.12137

29. Berg G., Barchuk М., Miksztowicz V. Behavior of Metalloproteinases in Adipose Tissue, Liver and Arterial Wall: An Update of Extracellular Matrix Remodeling. Cells. 2019; 8(2): 158. doi: 10.3390/cells8020158

30. Lewandowski K., Banach E., Bieńkiewicz M. et al. Matrix metalloproteinases in type 2 diabetes and non-diabetic controls: effects of short-term and chronic hyperglycaemia Arch Med Sci. 2011; 7(2): 294-303. DOI: 10.5114/aoms.2011.22081.

31. Ceron C., Luizon M. Plasma matrix metalloproteinases in coronary artery disease patients. European Journal of Clinical Investigation. 2016;46(1):104–5. DOI: 10.1111/eci.12537