Полиморфизмы в генах F2, F7, PAI1 у мужчин с нестабильными атеросклеротическими бляшками в коронарных артериях

Цель. Изучение ассоциаций полиморфизмов генов F2, F7, PAI1, с наличием нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях (КА), с концентрацией белков, кодируемых этими генами, в плазме крови.

Материалы и методы. В исследование включен 101 мужчина 40-70 лет с коронароангиографически верифицированным коронарным атеросклерозом, которым в ходе операции коронарного шунтирования была проведена эндартериаэктомия из коронарной(-ых) артерии(-й).  По результатам гистологического анализа бляшек мужчины были разделены на 2 группы: 40 мужчин (39,6%) со стабильными атеросклеротическими бляшками, 61 мужчина (60,4%) с нестабильными бляшками в КА. Биохимические исследования проводились методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием стандартных тест систем ELISAs. Генотипирование rs1799963 и rs6046 выполнено методом RT-PCR, rs1799889 - ПЦР с ПДРФ. Полученные результаты были статистически обработаны с помощью пакета программ SPSS 16.0.

Результаты. У пациентов со стабильными бляшками в КА аллель А полиморфизма rs6046 гена F7 встречается в 2.9 раз чаще (95 % ДИ 1,20-7,20, р=0,021), чем у мужчин с нестабильными бляшками. Отношение шансов обнаружить носительство генотипа GA в 4,03 раза больше среди пациентов со стабильными бляшками в КА, по сравнению с пациентами с нестабильными бляшками (95% ДИ 1,49-10,93, р=0,006). Отношение шансов обнаружить носительство генотипа 5G4G среди пациентов со стабильными бляшками в КА, в 2,47 раза больше по сравнению с пациентами с нестабильными бляшками (95% ДИ 1,08-5,62, р=0,039). Тогда как носительство генотипа 4G4G значительно чаще встречается в группе мужчин с нестабильными бляшками (5,85 95% ДИ 1,61-21,34, р=0,003).

Заключение. Полиморфизмы rs1799889 гена PAI1 и rs6046 гена F7 ассоциированы с наличием нестабильных атеросклеротических бляшек в КА у мужчин с верифицированным коронарным атеросклерозом. Не выявлено различий между группами по частотам генотипов и аллелей полиморфизма rs1799963 гена F2. Также не обнаружено статистически значимых различий в уровнях PAI-1, и фактора VII в плазме крови в группах с различными генотипами.

1. Kalayi Nia S, Ziaee S, Boroumand MA, et al. The impact of vascular endothelial growth factor +405 C/G polymorphism on long-term outcome and severity of coronary artery disease. J Clin Lab Anal. 2017;31(4):e22066. doi:10.1002/jcla.22066.

2. Abraham G, Havulinna AS, Bhalala OG, et al. Genomic prediction of coronary heart disease. Eur Heart J. 2016;37:3267-78. doi:10.1093/eurheartj/ehw450.

3. de Vries MA, Trompet S, Mooijaart SP, et al. Complement receptor 1 gene polymorphisms are associated with cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2017;257:16-21. doi:10.1016/j. atherosclerosis.2016.12.017.

4. Sayın Kocakap DB, Doğru MT, Şimşek V, et al. The association of paraoxonase 1 gene L55M polymorphism with the extent and severity of coronary artery disease in the Turkish population and its dependence on gender. Anatol J Cardiol. 2016;16(3):175-82. doi:10.5152/akd.2015.6010.

5. Li L, Pan Y, Dai L, et al. Association of genetic polymorphisms on vascular endothelial growth factor and its receptor genes with susceptibility to coronary heart disease. Med Sci Monit. 2016;22:31-40. doi:10.12659/MSM.895163.

6. Li JF, Peng DY, Ling M, Yin Y. Evaluation of adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1 (ABCA1) R219K and C-reactive protein gene (CRP) +1059G/C gene polymorphisms in susceptibility to coronary heart disease. Med Sci Monit. 2016;22:29993008. doi:10.12659/MSM.897104.

7. Waksman R, Seruys PW. Handbook of the Vulnerable Plaque. London, 2004. p. 48. ISBN: 0-203-48989-6.

8. Bochenek ML, Schutz E, Schafer K. Endothelial cell senescence and thrombosis: ageing clots. Thrombosis research. 2016;147:36-45. doi:10.1016/j.thromres.2016.09.019.

9. Yuan HQ, Hao YM, Ren Z, et al. Tissue factor pathway inhibitor in atherosclerosis. Clin Chim Acta. 2019;491:97-102. doi:10.1016/j.cca.2019.01.024.

10. Cimmino G, Ciccarelli G, Golino P. Role of Tissue Factor in the Coagulation Network. Semin Thromb Hemost. 2015;41(7):708-17. doi:10.1055/s-0035-1564045.

11. Martinelli N, Girelli D, Baroni M, et al. Activated factor VII-antithrombin complex predicts mortality in patients with stable coronary artery disease: a cohort study. J Thromb Haemost. 2016;14(4):655-66. doi:10.1111/jth.13274.

12. Green D, Foiles N, Chan C, et al. An association between clotting factor VII and carotid intima-media thickness: the CARDIA study. Stroke. 2010;41(7):1417-22. doi:10.1161/STROKEAHA.110.580100.

13. DB Gene. F7 coagulation factor VII [Homo sapiens (human)] — NCBI. (n.d.). Retrieved September 07, 2020, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2155.

14. Huang H, Long W, Zhao W, et al. Polymorphism of R353Q (rs6046) in factor VII and the risk of myocardial infarction: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018;97(39):e12566. doi:10.1097/MD.0000000000012566.

15. Olson NC, Raffield LM, Lange LA, et al. Associations of activated coagulation factor VII and factor VIIa-antithrombin levels with genome-wide polymorphisms and cardiovascular disease risk. J Thromb Haemost. 2018;16(1):19-30. doi:10.1111/jth.13899.

16. Mo X, Hao Y, Yang X, et al. Association between polymorphisms in the coagulation factor VII gene and coronary heart disease risk in different ethnicities: a meta-analysis. BMC Med Genet. 2011;12:107. doi:10.1186/1471-2350-12-107.

17. Zakai NA, Lange L, Longstreth WT Jr, et al. Association of coagulation-related and inflammation-related genes and factor VIIc levels with stroke: the Cardiovascular Health Study. J Thromb Haemost. 2011;9(2):267-74. doi:10.1111/j.1538-7836.2010.04149.x.

18. Ken-Dror G, Drenos F, Humphries SE, et al. Haplotype and genotype effects of the F7 gene on circulating factor VII, coagulation activation markers and incident coronary heart disease in UK men. J Thromb Haemost. 2010;8(11):2394-403. doi:10.1111/j.15387836.2010.04035.x.

19. Bairova TA, Gommellya MV, Dolgich VV, et al. Polymorphism (353)R>Q of gene of blood clotting factor VII and plasma hemostasis. Russ J Genet. 2016;52(2):214-9. doi:10.1134/S1022795415120030.

20. Mathilde H, Arnaldo A, Stanislaw L, et al. The Arg353Gln Polymorphism Reduces the Level of Coagulation Factor VII. In Vivo and in Vitro Studies. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997;17:2825-9. doi:10.1161/01.ATV.17.11.2825.

21. Zhang Y, Chen W, Chen LF, et al. Increased Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor Expression on Circulating Monocytes Is Correlated with Clinical Instability and Long-Term Adverse Cardiac Events in Patients with Coronary Artery Disease. Cardiology. 2016;135(2):98-107. doi:10.1159/000446392.

22. Liguori R, Quaranta S, Di Fiore R, et al. A novel polymorphism in the PAI-1 gene promoter enhances gene expression. A novel pro-thrombotic risk factor? Thromb Res. 2014;134(6):1229-33. doi:10.1016/j.thromres.2014.09.021.

23. Mani V, Woodward M, Samber D, et al. Predictors of change in carotid atherosclerotic plaque inflammation and burden as measured by 18-FDG-PET and MRI, respectively, in the dal-PLAQUE study. Int J Cardiovasc Imaging. 2014;30(3):571-82. doi:10.1007/s10554-014-0370-7.

24. DB SERPINE1 serpin family E member 1 [Homo sapiens (human)] — Gene — NCBI. (n.d.). Retrieved September 07, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5054.

25. Ding J, Nicklas BJ, Fallin MD, et al. Plasminogen activator inhibitor type 1 gene polymorphisms and haplotypes are associated with plasma plasminogen activator inhibitor type 1 levels but not with myocardial infarction or stroke. Am Heart J. 2006;152(6):1109-15. doi:10.1016/j.ahj.2006.06.021.

26. Tsantes AE, Nikolopoulos GK, Bagos PG, et al. The effect of the plasminogen activator inhibitor-14G/5G polymorphism on the thrombotic risk. Thromb Res. 2008;122(6):736-42. doi:10.1016/j.thromres.2007.09.005.

27. Nikolopoulos GK, Bagos PG, Tsangaris I, et al. The association between plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) levels, PAI-14G/5G polymorphism, and myocardial infarction: a Mendelian randomization meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2014;52(7):937-50. doi:10.1515/cclm-2013-1124.

28. Liu Y, Cheng J, Guo X, et al. The roles of PAI-1 gene polymorphisms in atherosclerotic diseases: A systematic review and meta-analysis involving 149,908 subjects. Gene. 2018;673:167-73. doi:10.1016/j.gene.2018.06.040.