Preview

Российский кардиологический журнал

Расширенный поиск

Варианты в гене RBM20 у пациентов детского возраста с дилатационной кардиомиопатией

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-10-92-99

Полный текст:

Аннотация

Цель. Описание трёх клинических случаев дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) у пациентов детского возраста и анализ их генетических причин.

Материал и методы. При помощи метода целевого секвенирования были получены данные о наличии патогенных вариантов гена RBM20 у трех пациентов детского возраста с ДКМП.

Результаты. Детально описаны три случая развития ДКМП в детском возрасте, ассоциированные со структурными нарушениями в гене RBM20. Известно, что RBM20 участвует в сплайсинге мРНК гена TTN, кодирующего белок титин. Нарушение сплайсинга, связанное с патогенными вариантами в гене RBM20, может приводить к изменению биомеханических и сигнальных процессов в клетках миокарда, вызывая патологическое дилатационное ремоделирование и нарушения ритма.

Заключение. Варианты в гене RBM20 ассоциированы с тяжелым течением ДКМП с дебютом в детском возрасте. В ряде случаев прогрессирование RBM20-ассоциированных кардиомиопатий связано с перенесенным инфекционным заболеванием. Дальнейшее исследование молекулярных механизмов патогенеза ДКМП, ассоциированных с патогенными вариантами в генах TTN и RBM20, является крайне актуальным как для клинической кардиологии, так и для фундаментальной медицины.

Об авторах

А. М. Киселёв
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Киселёв Артём Михайлович — кандидат биологических наук, научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории молекулярной кардиологии и генетики.

Санкт-Петербург



Т. Л. Вершинина
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Вершинина Татьяна Леонидовна — заведующий отделением, детской кардиологии и медицинской реабилитации.

Санкт-Петербург

 



С. И. Тарновская
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Тарновская Светлана Игоревна— кандидат биологических наук, младший научный сотрудник группы клеточной биологии Института молекулярной биологии и генетики.

Санкт-Петербург



Е. В. Яковлева
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Яковлева Елена Владимировна — врач-кардиолог детской кардиологии и медицинской реабилитации.

Санкт-Петербург



Л. Бутиш
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Бутиш Лейла — врач отделения Детской кардиологии и медицинской реабилитации.

Санкт-Петербург



Ю. В. Фомичева
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Фомичева Юлия Васильевна — врач-генетик Центральной клинико-диагностической лаборатории.

Санкт-Петербург



П. А. Федотов
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Федотов Петр Алексеевич — кандидат медицинских наук, заведующий научно-исследовательской лабораторией высокотехнологичных методов лечения сердечной недостаточности.

Санкт-Петербург



А. А. Козырева
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Козырева Александра Анатольевна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, научно-исследовательской лаборатории молекулярной кардиологии и генетики.

Санкт-Петербург



Ю. А. Вахрушев
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Вахрушев Юрий Алексеевич — ассистент, аспирант кафедры лабораторной медицины и генетики.

Санкт-Петербург



А. К. Латыпов
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Латыпов Александр Камильевич — кандидат медицинских наук, врач-сердечно-сосудистый хирург, заведующий отделением сердечно-сосудистой хирургии для детей.

Санкт-Петербург



А. А. Морозов
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Морозов Александр Александрович — кандидат медицинских наук, врач сердечнососудистый хирург, отделения сердечно-сосудистой хирургии для детей.

Санкт-Петербург


И. А. Козырев
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Козырев Иван Александрович — врач сердечно-сосудистый хирург, отделения сердечно-сосудистой хирургии для детей.

Санкт-Петербург


T. М. Первунина
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Первунина Tатьяна Михайловна — кандидат медицинских наук, директор Института перинатологии и педиатрии.

Санкт-Петербург



Е. С. Васичкина
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Васичкина Елена Сергеевна — доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела сердечно-сосудистых заболеваний.

Санкт-Петербург


А. А. Костарева
ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России
Россия

Костарева Анна Александровна — кандидат медицинских наук, директор Института молекулярной биологии и генетики.

Санкт-Петербург



Список литературы

1. Li H, Durbin R. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform. Bioinformatics. 2009 Jul 15;25(14):1754-60. doi:10.1093/bioinformatics/btp324.

2. De Pristo MA, Banks E, Poplin R, et al. A framework for variation discovery and genotyping using next-generation DNA sequencing data. Nat Genet. 2011 May;43(5):491-8. doi:10.1038/ng.806.

3. McKenna A, Hanna M, Banks E, et al. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res. 2010 Sep;20(9):1297-303. doi:10.1101/gr.107524.110.

4. Van der Auwera GA, Carneiro MO, Hartl C, et al. From FastQ data to high confidence variant calls: the Genome Analysis Toolkit best practices pipeline. Curr Protoc Bioinformatics. 2013;43:11.10.1-33. doi:10.1002/0471250953.bi1110s43.

5. Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010 Sep;38(16):e164. doi:10.1093/nar/gkq603.

6. Cingolani P, Platts A, Wang le L, et al. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3. Fly (Austin). 2012 Apr-Jun;6(2):80-92. doi:10.4161/fly.19695.

7. Gando I, Morganstein J, Jana K, et al. Infant sudden death: Mutations responsible for impaired Nav1.5 channel trafficking and function. Pacing Clin Electrophysiol. 2017 Jun;40(6):703-12. doi:10.1111/pace.13087

8. Watanabe T, Kimura A, Kuroyanagi H. Alternative Splicing Regulator RBM20 and Cardiomyopathy. Front Mol Biosci. 2018 Nov 28;5:105. doi:10.3389/fmolb.2018.00105.

9. Zerbino DR, Achuthan P, Akanni W, et al. Ensembl 2018. Nucleic Acids Res. 2018 Jan 4;46(D1):D754-D761. doi:10.1093/nar/gkx1098.

10. Coelho MB, Attig J, Ule J, Smith CWJ. Matrin3: connecting gene expression with the nuclear matrix. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2016 May;7(3):303-15. doi:10.1002/wrna.1336.

11. Beqqali A. Alternative splicing in cardiomyopathy. Biophys Rev. 2018 Aug;10(4):1061-71. doi:10.1007/s12551-018-0439-y.

12. Li S, Guo W, Dewey CN, Greaser ML. Rbm20 regulates titin alternative splicing as a splicing repressor. Nucleic Acids Res. 2013 Feb 1;41(4):2659-72. doi:10.1093/nar/gks1362.

13. Maatz H, Jens M, Liss M, et al. RNA-binding protein RBM20 represses splicing to orchestrate cardiac pre-mRNA processing. J Clin Invest. 2014 Aug;124(8):3419-30. doi:10.1172/JCI74523.

14. Brauch KM, Karst ML, Herron KJ, et al. Mutations in ribonucleic acid binding protein gene cause familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2009 Sep 1;54(10):930-41. doi:10.1016/j.jacc.2009.05.038.

15. Li D, Morales A, Gonzalez-Quintana J, et al. Identification of novel mutations in RBM20 in patients with dilated cardiomyopathy. Clin Transl Sci. 2010 Jun;3(3):90-7. doi:10.1111/j.1752-8062.2010.00198.x.

16. Refaat MM, Lubitz SA, Makino S, et al. Genetic variation in the alternative splicing regulator RBM20 is associated with dilated cardiomyopathy. Heart Rhythm. 2012 Mar;9(3):390-6. doi:10.1016/j.hrthm.2011.10.016.

17. Rexiati M, Sun M, Guo W. Muscle-Specific Mis-Splicing and Heart Disease Exemplified by RBM20. Genes (Basel). 2018 Jan 5;9(1). pii: E18. doi:10.3390/genes9010018.

18. Zahr HC, Jaalouk DE. Exploring the Crosstalk Between LMNA and Splicing Machinery Gene Mutations in Dilated Cardiomyopathy. Front Genet. 2018 Jul 9;9:231. doi:10.3389/fgene.2018.00231.

19. Kayvanpour E, Sedaghat-Hamedani F, Amr A, et al. Genotype-phenotype associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals. Clin Res Cardiol. 2017 Feb;106(2):127-39. doi:10.1007/s00392-016-1033-6.

20. Pugh TJ, Kelly MA, Gowrisankar S, et al. The landscape of genetic variation in dilated cardiomyopathy as surveyed by clinical DNA sequencing. Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. 2014;16(8):601-8.

21. Guo W, Bharmal SJ, Esbona K, Greaser ML. Titin diversity-alternative splicing gone wild. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:753675. doi:10.1155/2010/753675.

22. Guo W, Schafer S, Greaser ML, et al. RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nat Med. 2012 May;18(5):766-73. doi:10.1038/nm.2693.

23. Kontrogianni-Konstantopoulos A, Ackermann MA, Bowman AL, Yap SV, Bloch RJ. Muscle giants: molecular scaffolds in sarcomerogenesis. Physiol Rev. 2009Oct;89(4):1217-67. doi:10.1152/physrev.00017.2009.

24. Puchner EM, Alexandrovich A, Kho AL, et al. Mechanoenzymatics of titin kinase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Sep 9;105(36):13385-90. doi:10.1073/pnas.0805034105.

25. Tskhovrebova L, Trinick J. Properties of titin immunoglobulin and fibronectin-3 domains. J Biol Chem. 2004 Nov 5;279(45):46351-4. doi:10.1074/jbc.R400023200.

26. Freiburg A, Trombitas K, Hell W, et al. Series of exon-skipping events in the elastic spring region of titin as the structural basis for myofibrillar elastic diversity. Circ Res. 2000 Jun 9;86(11):1114-21. doi:10.1161/01.RES.86.11.1114.

27. Linke WA, Kruger M. The giant protein titin as an integrator of myocyte signaling pathways. Physiology (Bethesda). 2010 Jun;25(3):186-98. doi:10.1152/physiol.00005.2010.

28. Lahmers S, Wu Y, Call DR, et al. Developmental control of titin isoform expression and passive stiffness in fetal and neonatal myocardium. Circ Res. 2004 Mar 5;94(4):505-13. doi:10.1161/01.RES.0000115522.52554.86.

29. Makarenko I, Opitz CA, Leake MC, et al. Passive stiffness changes caused by upregulation of compliant titin isoforms in human dilated cardiomyopathy hearts. Circ Res. 2004 Oct 1;95(7):708-16. doi:10.1161/01.RES.0000143901.37063.2f.

30. Warren CM, Krzesinski PR, Campbell KS, et al. Titin isoform changes in rat myocardium during development. Mech Dev. 2004 Nov;121(11):1301-12. doi:10.1016/j.mod.2004.07.003.

31. Ottenheijm CA, Hidalgo C, Rost K, et al. Altered contractility of skeletal muscle in mice deficient in titin's M-band region. J Mol Biol. 2009 Oct 16;393(1):10-26. doi:10.1016/j.jmb.2009.08.009.

32. Gammill HS, Chettier R, Brewer A, et al. Cardiomyopathy and Preeclampsia. Circulation. 2018 Nov 20;138(21):2359-66. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031527.

33. Ware JS, Li J, Mazaika E, et al. Shared Genetic Predisposition in Peripartum and Dilated Cardiomyopathies. N Engl J Med. 2016 Jun 30;374(26):2601. doi:10.1056/NEJMc1602671.

34. van Spaendonck-Zwarts KY, Posafalvi A, van den Berg MP, et al. Titin gene mutations are common in families with both peripartum cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014 Aug 21;35(32):2165-73. doi:10.1093/eurheartj/ehu050.


Для цитирования:


Киселёв А.М., Вершинина Т.Л., Тарновская С.И., Яковлева Е.В., Бутиш Л., Фомичева Ю.В., Федотов П.А., Козырева А.А., Вахрушев Ю.А., Латыпов А.К., Морозов А.А., Козырев И.А., Первунина T.М., Васичкина Е.С., Костарева А.А. Варианты в гене RBM20 у пациентов детского возраста с дилатационной кардиомиопатией. Российский кардиологический журнал. 2019;(10):92-99. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-10-92-99

For citation:


Kiselev A.M., Vershinina T.L., Tarnovskaya S.I., Yakovleva E.V., Butish L., Fomicheva Y.V., Fedotov P.A., Kozyreva A.A., Vakhrushev Y.A., Latypov A.K., Morozov A.А., Kozyrev I.A., Pervunina T.M., Vasichkina E.S., Kostareva A.A. Variants of RBM20 gene in pediatric patients with dilated cardiomyopathy. Russian Journal of Cardiology. 2019;(10):92-99. (In Russ.) https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-10-92-99

Просмотров: 109


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1560-4071 (Print)
ISSN 2618-7620 (Online)