АССОЦИАЦИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ С ПРИЗНАКАМИ НЕСТАБИЛЬНОСТИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ

Цель. Провести анализ возможных ассоциаций полиморфизма генов урокиназной системы и матриксных металлопротеиназ с критериями нестабильности атеросклеротических поражений сонных артерий.

Материал и методы. Обследовано 50 пациентов с каротидным атеросклерозом (32 мужчины и 18 женщин). Критериями включения являлись стеноз сонной артерии 70 % и более и перенесённая в связи с этим каротидная эндартерэктомия. Пациенты были подразделены на группы в зависимости от макроскопических признаков нестабильности атеросклеротических поражений и в зависимости от толщины фиброзной капсулы. Группы сравнивались по частотам однонуклеотидных полиморфизмов С(-1306)Т (rs243865) гена MMP2, С(-1562)T (rs3918242) и A855G (Gln279Arg, rs17576) гена MMP9, Pro141Leu (C7240T, rs2227564) и С/T 3′-UTR (rs4065) гена PLAU, Lys220Arg (A659G, rs2302524) и T(-516)C (rs344781) гена PLAUR, (-675)4G/5G (rs1799768) гена SERPINE1.

Результаты. Однофакторный анализ показал ассоциацию вариантов 279Gln/Gln гена MMP9 и 141Leu/Leu гена PLAU с развитием макроскопически стабильных бляшек. По данным многофакторного анализа только носительство генотипа 141Leu/Leu гена PLAU ассоциировано с развитием стабильных бляшек. Для группы носителей генотипов 141Pro/Leu и 141Leu/Leu ОШ составляет 0,22 (95 % ДИ 0,05-0,93). С развитием бляшек, имеющих толщину капсулы менее 65 мкм, по данным однофакторного анализа ассоциированы варианты 3′-UTR C/T гена PLAU и (-516)T/C гена PLAUR, а также нормальная масса тела. Наличие ожирения и носительство аллели (-516) C гена PLAUR являются протективными для развития бляшек с тонкой капсулой. У пациентов с  отсутствием ожирения и генотипом (-516)T/T гена PLAUR ОШ выявления АСБ с тонкой капсулой составляет 10,16 (95% ДИ 2,57-40,16).

Заключение. В работе показана ассоциация полиморфизма генов урокиназной системы (урокиназного активатора плазминогена и его рецептора) с критериями нестабильности атеросклеротических поражений. Также продемонстрирована ассоциация ожирения с развитием более стабильных бляшек.

1. Schaar, J.A.; Muller, J.E.; Falk, E.; Virmani, R.; Fuster, V.; Serruys, P.W.; Colombo, A.; Stefanadis, C.; Ward Casscells, S.; Moreno, P.R.; Maseri, A.; van der Steen, A.F. Terminology for high-risk and vulnerable coronary artery plaques. Report of a meeting on the vulnerable plaque, June 17 and 18, 2003, Santorini, Greece. European heart journal. 2004 Jun;25(12):1077-1082. DOI:10.1016/j.ehj.2004.01.002

2. Virmani, R.; Kolodgie, F.D.; Burke, A.P.; Farb, A.; Schwartz, S.M. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2000 May;20(5):1262-1275. DOI:10.1161/01.ATV.20.5.1262

3. Kolodgie, F.D.; Burke, A.P.; Farb, A.; Gold, H.K.; Yuan, J.; Narula, J.; Finn, A.V.; Virmani, R. The thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque: the major precursor lesion to acute coronary syndromes. Current opinion in cardiology. 2001 Sep;16(5):285-292.

4. Yla-Herttuala, S.; Bentzon, J.F.; Daemen, M.; Falk, E.; Garcia-Garcia, H.M.; Herrmann, J.; Hoefer, I.; Jauhiainen, S.; Jukema, J.W.; Krams, R.; Kwak, B.R.; Marx, N.; Naruszewicz, M.; Newby, A.; Pasterkamp, G.; Serruys, P.W.; Waltenberger, J.; Weber, C.; Tokgozoglu, L. Stabilization of atherosclerotic plaques: an update. European heart journal. 2013 Nov;34(42):3251-3258. DOI:10.1093/eurheartj/eht301

5. Lijnen, H.R. Plasmin and matrix metalloproteinases in vascular remodeling. Thromb Haemost. 2001 Jul;86(1):324-333.

6. Stary, H.C.; Chandler, A.B.; Dinsmore, R.E.; Fuster, V.; Glagov, S.; Insull, W., Jr.; Rosenfeld, M.E.; Schwartz, C.J.; Wagner, W.D.; Wissler, R.W. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995 Sep 1;92(5):1355-1374. DOI:10.1161/01.CIR.92.5.1355

7. Sole, X.; Guino, E.; Valls, J.; Iniesta, R.; Moreno, V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006 Aug 1;22(15):1928-1929. DOI:10.1093/bioinformatics/btl268

8. Xu, J.; Li, W.; Bao, X.; Ding, H.; Chen, J.; Zhang, W.; Sun, K.; Wang, J.; Wang, X.; Wang, H.; Yu, H.; Song, W.; Ma, W.; Zhang, L.; Wang, C.; Wang, D.; Hui, R. Association of putative functional variants in the PLAU gene and the PLAUR gene with myocardial infarction. Clin Sci (Lond). 2010 Oct;119(8):353-359. DOI:10.1042/CS20100151

9. Yoshimoto, M.; Ushiyama, Y.; Sakai, M.; Tamaki, S.; Hara, H.; Takahashi, K.; Sawasaki, Y.; Hanada, K. Characterization of single chain urokinase-type plasminogen activator with a novel amino-acid substitution in the kringle structure. Biochimica et biophysica acta. 1996 Mar 7;1293(1):83-89. DOI

10. Edsfeldt, A.; Nitulescu, M.; Grufman, H.; Gronberg, C.; Persson, A.; Nilsson, M.; Persson, M.; Bjorkbacka, H.; Goncalves, I. Soluble urokinase plasminogen activator receptor is associated with inflammation in the vulnerable human atherosclerotic plaque. Stroke; a journal of cerebral circulation. 2012 Dec;43(12):3305-3312. DOI:10.1161/STROKEAHA.112.664094

11. Svensson, P.A.; Olson, F.J.; Hagg, D.A.; Ryndel, M.; Wiklund, O.; Karlstrom, L.; Hulthe, J.; Carlsson, L.M.; Fagerberg, B. Urokinase-type plasminogen activator receptor is associated with macrophages and plaque rupture in symptomatic carotid atherosclerosis. Int J Mol Med. 2008 Oct;22(4):459-464. DOI:10.3892/ijmm_00000043

12. Campbell, D.B.; Li, C.; Sutcliffe, J.S.; Persico, A.M.; Levitt, P. Genetic evidence implicating multiple genes in the MET receptor tyrosine kinase pathway in autism spectrum disorder. Autism research : official journal of the International Society for Autism Research. 2008 Jun;1(3):159-168. DOI:10.1002/aur.27