Ассоциации генетических маркеров симпатоадреналовой системы и эндотелиальной дисфункции с ишемической болезнью сердца на примере малочисленной популяции шорцев

Цель. Установить ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов, кодирующих компоненты эндотелиальной (NOS3, MTHFR) и симпатоадреналовой систем (ADRB1, ADRA2B) с ишемической болезнью сердца (ИБС) в когорте малочисленной популяции Горной Шории.

Материал и методы. Проведено клинико-эпидемиологическое исследование в районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза, п. Шерегеш, г. Таштагол). Анализ факторов риска включал: учет возраста, пола, показателя индекса массы тела, окружности талии, наличие/отсутствие артериальной гипертензии (АГ), курения, наличия нарушений липидного и углеводного обменов. Диагноз ИБС выставлялся на основании трех эпидемиологических критериев: кодирования электрокардиограммы по Миннесотскому коду, опросника Rose и инфаркта миокарда в анамнезе. Обследуемым проведено молекулярно-генетическое тестирование. Выделение ДНК из крови проводилась методом фенол-хлороформной экстракции. Статистическая обработка проводилась с помощью программ “STATISTICA 6.1” (StatSoft Inc., США) и SNPStats.

Результаты. Распространенность ИБС в когорте шорцев составила 9,7%. Результаты нашего исследования установили взаимосвязь генетических маркеров симпатоадреналовой и эндотелиальной систем с коронарным атеросклерозом в коренной малочисленной популяции шорцев. С высоким риском развития атеросклеротической болезни сердца ассоциировался генотип 4b/4a гена NOS3 (ОШ 2,57; 95% ДИ (1,12-5,86), р=0,026) по доминантному типу наследования. Установлена взаимосвязь генотипа Т/Т гена MTHFR c ИБС по рецессивному типу наследования (ОШ 13,28; 95% ДИ (1,79-98,40), р=0,024).

Заключение. Благодаря генетическим исследованиям, появляется реальная возможность не только проводить точную молекулярную диагностику, но и определять предрасположенность человека к тому или иному заболеванию. Выявление генетической предрасположенности к ИБС, может быть проведено задолго до появления клинических симптомов, что позволяет эффективно предупреждать её развитие или отодвигать сроки манифестации.

1. Шальнова С. А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований). Терапевтический архив 2011;1:7-12.

2. Попова Л. В., Николаев К. Ю., Николаева А. А., Воронина Е. Н. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы. Клиническая медицина. 2008;86(4):32-5.

3. Киреева В. В., Кох Н. В., Лифшиц Г. И., Апарцын К. А. Дисфункция эндотелия как краеугольный камень сердечно-сосудистых событий: молекулярно- и фармакогенетические аспекты. Российский кардиологический журнал. 2014;19(10):64-8. doi:10.15829/1560-4071-2014-10-64-68.

4. Пархоменко А. Н., Кожухов С. Н., Лутай Я. М., и др. Полиморфизм Т786-С промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. Украiнський медичний часопис. 2008;66(4):20-3.

5. Мяндина Г. И., Касапова Е. Н., Зотова Т. Ю. и др. Роль полиморфизма С677Т гена MTHFR в развитии осложненного течения ИБС и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями. Вестник РУДН, серия Медицина. 2012;2:23-7.

6. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 8. Диагностика болезней сердца и сосудов: Болезни миокарда. Сердечная недостаточность Москва: Медицинская литература. 2004: 432 с. ISBN: 9785896770794.

7. Николаев К. Ю., Урванцева И. А., Батуева К. Ю., и др. Региональные аспекты связей полиморфизма гена VEGFR2 с атеросклерозом коронарных артерий при остром коронарном синдроме. Российский кардиологический журнал. 2017;(10):61-5. doi:10.15829/1560-4071-2017-10-61-65.

8. Романова А. Н., Воевода М. И., Максимов В. Н. Генетические маркеры метаболического синдрома и коронарного атеросклероза у жителей Якутии. Российский кардиологический журнал. 2017;22(10):66-75. doi:10.15829/1560-4071-2017-10-66-75.

9. Максимов В. Н., Орлов П. С., Иванова А. А., Ложкина Н. Г. и др. Комплексный подход при оценке информативности в Российской популяции генетических маркеров, ассоциированных с инфарктом миокарда и его факторами риска. Российский кардиологический журнал. 2017;22(10):33-41. doi:10.15829/1560-4071-2017-10-33-41.

10. Маниатис Т, Фрич Э, Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М. Мир, 1984, 480 c.

11. Snapir A, Scheinin M, Groop LC, et al. The insertion/deletion variation in the a2B- adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib-pairs from families with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2003;24(2):15. doi:10.1186/1475-2840-2-15.

12. Lima JJ, Feng H, Duckworth L, et al. Association analyses of adrenergic receptor polymorphisms with obesity and metabolic alterations. Metabolism. 2007;56(6):757-65. doi:10.1016/j.metabol.2007.01.007.

13. Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res. 2006;124(6):683-8.

14. Мулерова Т. А., Янкин А.Ю., Кузьмина А. А. и др. Полиморфизм гена ADRA2B и его ассоциации в популяции коренных жителей Горной Шории. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2014; 3:64.

15. Барбараш О. Л., Воевода М. И., Артамонова Г. В., и др. Генетические детерминанты артериальной гипертензии в двух национальных когортах Горной Шории. Терапевтический архив. 2017;89(9):68-77. doi:10.17116/terarkh201789968-77.

16. Ахминеева А. Х., Полунина О. С., Воронина Л. П., Севостьянова И. В. Клинико-диагностическое значение исследования маркеров эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца. Кубанский научный медицинский вестник. 2014;1:29-31.

17. Kumar GR, Spurthi KM, Kumar GK, et al. Genetic polymorphisms of eNOS (-786T/C, Intron 4b/4a & 894G/T) and its association with asymptomatic first degree relatives of coronary heart disease patients. Nitric Oxide. 2016;30(60):40-9. doi:10.1016/j.niox.2016.09.001.

18. Yang Y, Du K, Liu Z, Lu X. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 4b/a gene polymorphisms and coronary artery disease: evidence from a meta-analysis. International Journal of Molecular Sciences. 2014;15(5):7987-8003. doi:10.3390/ijms15057987.

19. Granath B, Taylor RR, van Bockxmeer FM, Mamotte Granath CD. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population. J Cardiovasc Risc. 2001;8:235-41.

20. Lewis S, Ebrahim S, Davey S. Meta-analysis of MTHFR 677C->T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate? BMJ 2005;331 (7524):1053. doi: 10.1136/bmj.38611.658947.55.

21. Lakshmi S, Naushad S, Rupasree Y, et al. Interactions of 5'-UTR thymidylate synthase polymorphism with 677C -> T methylene tetrahydrofolate reductase and 66A ->G methyltetrahydrofolate homocysteine methyl-transferase reductase polymorphisms determine susceptibility to coronary artery disease. J Atheroscler Thromb. 2011;18(1):56-64.

22. Mehlig K, Leander K, de Faire U, et al. The association between plasma homocysteine and coronary heart disease is modified by the MTHFR 677C>T polymorphism. Heart. 2013;99(23):1761-5. doi:10.1136/heartjnl-2013-304460.

23. Ramkaran P, Phulukdaree A, Khan S, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in young South African Indians. Gene. 2015;571(1):28-32. doi:10.1016/j.gene.2015.06.044.

24. Chen W, Hua K, Gu H, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C667T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in a Chinese population. Scandinavian journal of immunology. 2014;80(5):346-53. doi:10.1111/sji.12215.

25. Sadewa AH, Sutomo R, Hayashi C, et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene among the Indonesian Javanese population. Kobe Journal of Medical Sciences. 2002;48(5/6):137-44.

26. Бушуева О.Ю., Долженкова Е. М., Барышев А. С., Иванова Н. В. и др. Исследование взаимосвязи полиморфизма C667T гена MTHFR c риском развития ишемической болезни сердца у русских жителей Центральной России. Курский научно-практический вестник “Человек и его здоровье”. 2015;4:76-80.

27. Anderson JL, King GJ, Thomson MJ, et al. A mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is not associated with increased risk for coronary artery disease or myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 1997;30(5):1206-11.

28. Hickey S, Curry C, Toriello H. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. 2013;15(2):153-6. doi:10.1038/gim.2012.165.

29. Laukkanen JA, Makikallio TH, Kauhanen J, Kurl S. Insertion/deletion polymorphism in alpha2-adrenergic receptor gene is a genetic risk factor for sudden cardiac death. Am Heart J. 2009;158(4):615-21. doi:10.1016/j.ahj.2009.07.023.