Частота и клинико-прогностическое значение хронической обструктивной болезни лёгких у амбулаторных пациентов с сердечной недостаточностью: субанализ данных проспективного многоцентрового регистрового исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН

Сердечная недостаточность (СН) является финальным этапом сердечно-сосудистого континуума и остаётся одной из ведущих глобальных причин смертности и снижения качества жизни [1]. Пациенты с СН часто имеют коморбидные состояния, которые могут значимо влиять на диагностический процесс, прогноз, тактику и стоимость лечения. По крайней мере одно сопутствующее заболевание регистрируется у 98% пациентов с СН, коморбидные состояния из группы сердечно-сосудистой патологии имеются у 94% и из других нозологических групп — у 85% пациентов. Три и более сопутствующих заболеваний диагностируются у 78% пациентов с СН [2]. В клинических рекомендациях по ведению пациентов с СН [3][4] коррекции коморбидных состояний уделяется особое внимание, что отражает современную концепцию интегративной мультидисциплинарной пациент-ориентированной помощи [5].

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), как и СН, является одной из основных причин смерти в мире¹, по глобальным эпидемиологическим данным, ежегодно умирает ~3 млн человек [6], при этом общая продолжительность жизни пациентов с ХОБЛ примерно на 8,3 года короче, чем в общей популяции [7].

По данным разных стран 12-30% пациентов с СН страдают ХОБЛ [8-11], что обусловлено общими факторами риска и механизмами патогенеза, реализующимися в рамках сердечно-сосудистого континуума [12].

По данным зарубежных исследований, сопутствующая ХОБЛ связана с повышенной смертностью, госпитализациями, выраженным ухудшением симптомов и качеством жизни у пациентов с СН [11][13-16]. Краеугольным камнем ведения таких сложных коморбидных пациентов является своевременная постановка диагноза и долгосрочная терапия с акцентом на приверженность для эффективного достижения целей лечения.

В Российской Федерации (РФ) эпидемиологические данные по хронической СН (ХСН) в сочетании с состояниями, способными вызывать и/или усугублять течение СН, такими как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, представлены в исследовании ЭПОХА-ХСН [17], в то время как сведения о частоте коморбидной ХОБЛ ограничены: единичные регистры с небольшой выборкой, включающие лишь отдельные регионы, содержат сведения о распространённости ХОБЛ среди амбулаторных [18][19] и госпитализированных пациентов c ХСН [20-22].

Целью настоящей работы является оценка частоты, клинических особенностей и прогноза ХСН в сочетании с ХОБЛ по данным Проспективного наблюдательного многоцентрового регистрового исследования пациентов с хронической сердечной недостаточностью в РФ — ПРИОРИТЕТ-ХСН.

Материал и методы

Для субанализа использованы данные всероссийского проспективного наблюдательного многоцентрового регистрового исследования пациентов с СН в РФ — ПРИОРИТЕТ-ХСН, дизайн и основные результаты которого опубликованы ранее [23][24]. В исследование включали амбулаторных пациентов с СН старше 18 лет, находящихся под наблюдением врача-терапевта или врача-кардиолога. В финальную аналитическую когорту за период с 21 декабря 2020г по 29 декабря 2022г включен 19981 пациент из 136 центров. Согласно протоколу, за период наблюдения проводились дополнительные визиты в исследовательский центр через 6 и 12 мес. Ввиду неинтервенционного характера исследования диагностическая и лечебная тактика полностью определялась врачами-исследователями.

Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинкской декларации. Все участники до включения в исследование дали письменное информированное согласие.

Для сбора и анализа первичных данных использовалась разработанная электронная индивидуальная регистрационная карта, в которой сведения о коморбидных состояниях, в т.ч. ХОБЛ, отмечались врачами-исследователями в соответствующем разделе. Обеспечение качества введённых данных осуществлялось посредством программируемой проверки пропусков и выбросов значений переменных, а также независимой системой мониторинга и валидации данных. Интерпретация причин смерти и госпитализаций осуществлялась лечащими врачами, во всех случаях указания в форме сбора данных сведений о посмертном диагнозе проводилось их медицинское кодирование.

Статистические методы. Для статистической обработки данных использовался пакет программного обеспечения Stata (версия 18.0, StataCorp). Количественные переменные представляли в виде среднего и стандартного отклонения (при нормальном распределении) или медианы и 25, 75 перцентилей (при ненормальном распределении данных). Нормальность распределения проверяли графически. Качественные показатели представляли в виде числа и частоты. Данные анализировались в зависимости от наличия диагноза ХОБЛ, а также по фенотипическим группам по фракции выброса (ФВ). Анализ выживаемости проводился с использованием кривых Каплана-Мейера. Различия в выживаемости между группами оценивали с помощью логрангового критерия. Прогностическое значение ХОБЛ в отношении частоты неблагоприятных событий оценивали с помощью регрессионного анализа Кокса. Пропорциональность рисков определяли с помощь остатков Шенфельда.

Результаты

Клинические характеристики СН в зависимости от наличия ХОБЛ

Диагноз ХОБЛ зарегистрирован у 1241 (6,2%) пациента обследованной когорты, при СН со сниженной (СНнФВ), умеренно сниженной (СНунФВ) и сохраненной ФВ (СНсФВ) у 7,5/5,7/5,4% пациентов, соответственно (p<0,001). Основные демографические и клинические характеристики групп представлены в таблице 1. Среди пациентов с ХОБЛ по сравнению с группой без данного заболевания чаще встречались мужчины (80,7% vs 62,4%), при этом группы были сопоставимы по возрасту и отличались по статусу курения (табл. 1). Обращает внимание значительное более высокое бремя сердечно-сосудистых коморбидных состояний, таких как артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, желудочковые аритмии, дислипидемия, цереброваскулярная болезнь и острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, у пациентов с сочетанием СН и ХОБЛ. В свою очередь, в отношении некардиальных сопутствующих заболеваний группы были сопоставимы по частоте ожирения (р=0,595) и сахарного диабета (р=0,993), но среди пациентов с ХОБЛ значимо чаще отмечались хроническая болезнь почек, анемия и бронхиальная астма (табл. 1).

У пациентов обследованной когорты с сочетанием СН и ХОБЛ по сравнению с группой без ХОБЛ выявлено более тяжёлое течение СН: более высокий класс NYHA, выше суммарный балл по Шкале оценки клинического состояния (ШОКС) (табл. 1), большая длительность СН (24 мес. vs 23,6 мес., р=0,001). Предшествовавший исследованию анамнез госпитализаций по поводу СН отмечался в 41,7% случаев при наличии ХОБЛ и только у 31,4% пациентов без ХОБЛ (p<0,001). Перечисленные клинические особенности, характеризующие тяжесть СН, наблюдались у пациентов с ХОБЛ независимо от ФВ (Приложение, табл. 1).

Исходный уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) был выше в группе с ХОБЛ, однако при оценке в зависимости от ФВ значимые различия отмечены только у пациентов с СНсФВ (табл. 2).

Терапия СН в зависимости от наличия ХОБЛ

Оценка терапии СН после Визита 1 продемонстрировала, что бета-адреноблокаторы (ББ) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) назначались реже у пациентов с ХОБЛ по сравнению с группой без ХОБЛ в общей когорте и у пациентов с СНсФВ (табл. 3). В свою очередь, ХОБЛ не повлияла на частоту использования данных классов препаратов среди пациентов с СНнФВ и СНунФВ (табл. 3).

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (иНГТ2), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) и ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) применялись значительно чаще в общей когорте с ХОБЛ по сравнению с пациентами без ХОБЛ (p<0,001 для всех классов). Аналогичные результаты в общей когорте с большей частотой назначения при ХОБЛ были отмечены в отношении четырёхкомпонентной рекомендованной болезнь-модифицирующей терапии (РБМТ) (табл. 3). Частота применения квадротерапии среди пациентов с СНнФВ и ХОБЛ составила 41,7% и значимо не отличалась от таковой у пациентов без ХОБЛ — 36,5% (p=0,113) (табл. 3).

При анализе назначения других классов сердечно-сосудистых препаратов обращает внимание более частое применение петлевых диуретиков в группе с ХОБЛ 57,9% vs 44,9% у пациентов без ХОБЛ (p<0,001).

Лечение сопутствующей ХОБЛ у пациентов с СН является важным компонентом ведения данной группы больных, обострения ХОБЛ значительно повышают риск сердечно-сосудистых событий [25]. Современная терапия ХОБЛ безопасна и снижает кардиопульмональные риски [26]. В обследуемой когорте длительно действующие бета-2 агонисты получали 9,3% пациентов, длительно действующие антихолинергические препараты — 11,4%, ингаляционные глюкокортикостероиды — 9,3%, двойную комбинированную терапию — 4,8% и тройную терапию — 0,1%.

Прогноз пациентов с СН в зависимости от наличия ХОБЛ

Вероятность неблагоприятных событий была выше в группе с сочетанием СН и ХОБЛ (рис. 1, табл. 4). Структура причин сердечно-сосудистой смертности существенно не различалась между группами, в то время как в структуре других причин смерти при ХОБЛ отмечена большая доля заболеваний органов дыхания (14,8% vs 0,9%). В многофакторной регрессии Кокса с поправкой на другие факторы прогностическая значимость ХОБЛ снижалась, оставаясь статистически значимой только для риска смерти от любой причины и госпитализации по любой причине (табл. 4).

Обсуждение

Представленный субанализ крупного российского когортного исследования посвящён оценке пациентов с СН в зависимости от наличия ХОБЛ. Заболевание было диагностировано у 6,2% пациентов с СН, чаще при СНнФВ. Пациенты с наличием ХОБЛ характеризовались более длительным анамнезом и более тяжелым течением СН и ожидаемо чаще получали РБМТ. В подгруппе СНнФВ не получено значимых различий в частоте назначения ББ, однако пациенты с СНунФВ получали терапию ББ реже при наличии сопутствующей ХОБЛ. Установлено, что наличие ХОБЛ ассоциировалось с более высокой вероятностью неблагоприятных событий. Для смерти и госпитализаций по любой причине неблагоприятное прогностическое значение ХОБЛ было продемонстрировано даже с учетом других маркеров риска.

Полученные данные по частоте ХОБЛ в обследуемой когорте в целом и в зависимости от ФВ значительно отличаются от европейских данных. В шведском регистре SwedeHF распространенность ХОБЛ была в 2 раза выше — 12,7%, среди пациентов с СН — 11,3%, при СНунФВ — 12,7%, при СНсФВ — 15,9% [2][27], при этом более высокая ФВ левого желудочка была независимо связана с большей вероятностью ХОБЛ [27]. В субанализах рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) зарегистрированная частота ХОБЛ среди пациентов с СНсФВ — 14% [13][16], с СНнФВ — 12,9% [14], при этом необходимо подчеркнуть, что и в регистрах, и в субанализах применялся принцип указания врачом данного диагноза в форме сбора данных. Превалирование ХОБЛ среди амбулаторных пациентов с СНнФВ по российским данным может свидетельствовать о приоритетном внимании клиницистов к этой группе пациентов и о более острой проблеме гиподиагностики ХОБЛ среди пациентов с СНунФВ и СНсФВ.

При анализе распространённости ХОБЛ среди пациентов с СН кроме характеристики по ФВ также важно учитывать и тяжесть клинического состояния пациентов: стабильное течение или период декомпенсации. Действительно, частота ХОБЛ в многоцентровом регистре амбулаторной когорты пациентов ПРИОРИТЕТ-ХСН отличается от данных небольших российских госпитальных регистров, в которых распространённость сильно варьировала и максимально достигала 21% [20]. Это согласуется с данными шведского регистра, в котором стационарное лечение по сравнению с амбулаторным ассоциировалось с более высокой вероятностью ХОБЛ, однако такая взаимосвязь наблюдалась только у пациентов с СНсФВ и СНунФВ [27]. Гиподиагностика ХОБЛ в когорте пациентов с СН является ключевой проблемой, значительно лимитирующей получение реальных эпидемиологических данных и значимо влияющей на своевременность лечения патологии легких. По данным крупного многолетнего наблюдения диагноз ХОБЛ регистрировался врачами у 10% пациентов с СНнФВ и также у 10% пациентов с СНсФВ, в то время как с помощью спирометрии был верифицирован в 49% и 51% случаев, соответственно [28]. В других исследованиях с инструментальной верификацией ХОБЛ также продемонстрировано недостаточное выявление заболевания среди пациентов с СН [29][30]. В свою очередь, в многонациональном европейском регистре спирометрическое подтверждение диагноза было только у 30,6% амбулаторных пациентов с СН и репортируемой врачами ХОБЛ [31].

По демографическим характеристикам пациенты регистра ПРИОРИТЕТ-ХСН с и без ХОБЛ значимо не отличались по возрасту на момент включения в исследование, при этом в группе с ХОБЛ женщин было значительно меньше, чем в группе без ХОБЛ (19,3% vs 37,6%) (табл. 1). В шведском регистре портрет пациентов с ХОБЛ имел другие особенности: они были старше, женщины составляли 40% против 36% в группе без ХОБЛ (p<0,001) [27]. Более раннее регистровое исследование, выполненное в Норвегии, продемонстрировало сопоставимость двух групп по полу и возрасту [9]. Анализ данных амбулаторной практики Канады за 2010-2018гг проиллюстрировал меняющиеся эпидемиологические тренды возраст-пол стандартизированной распространённости сочетания СН с ХОБЛ [11]. Действительно, старение населения, изменения бремени факторов риска развития хронических неинфекционных заболеваний и загрязнения окружающей среды во многом влияют на эпидемиологические характеристики в разных странах мира, что требует непрерывного мониторинга и комплексных мер первичной и вторичной профилактики.

Статус курения является неотъемлемым компонентом характеристики когорты как общий фактор риска для ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний. Ожидаемо, что курение как в настоящем, так и в прошлом значимо чаще отмечалось у пациентов с коморбидной ХОБЛ, что было отмечено в рамках данного субанализа и в других исследованиях [8][14][16][27].

Аналогичные выявленным в исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН клинические особенности сочетания ХСН с ХОБЛ: более тяжелое течение, более высокий функциональный класс, большая длительность СН продемонстрированы в крупных регистровых исследованиях и РКИ [8][9][14][16][27].

По уровню натрийуретических пептидов у пациентов с сопутствующей ХОБЛ опубликованные данные противоречивы. В исследовании DELIVER [16], включавшем смешанную когорту пациентов с сохранённой и умеренно сниженной ФВ левого желудочка группы с и без ХОБЛ были сопоставимы по уровню NT-proBNP. Аналогичные результаты получены в крупной когорте пациентов с СНунФВ [8] и СНсФВ [13]. В шведском регистре, включавшем пациентов с СНнФВ (48%), СНунФВ (23%), СНсФВ (29%), уровень NT-proBNP был значимо выше в группе с ХОБЛ [27], что согласуется с результатами представленного субанализа.

По коморбидным состояниям обследованная когорта с ХОБЛ по сравнению с пациентами без ХОБЛ характеризовалась значимо большей частотой артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, желудочковых аритмий, заболеваний периферических артерий, цереброваскулярной болезни, анемии, хронической болезни почек (табл. 1). Более высокая частота сопутствующих состояний подтверждена и в других исследованиях [8][16][27].

Проблема недостаточного назначения терапии СН у пациентов с сопутствующей ХОБЛ широко обсуждается и оценивается как в РКИ, так и в реальной клинической практике. Наибольшие опасения у клиницистов вызывает назначение ББ при ХОБЛ ввиду боязни усиления бронхообструкции и снижения активности ингаляционных бета-2 агонистов [32]. По данным субанализа исследования PARADIGM-HF, частота назначения ББ в группе пациентов с сопутствующей ХОБЛ была значимо ниже и составила 86,5% против 94% в группе без ХОБЛ (p<0,001) [14]. По данным канадской амбулаторной практики, недоиспользование ББ в 2010г составляло 4,7%, к 2018г назначение увеличилось и стало сопоставимо с группой без ХОБЛ, при этом не наблюдалось значительного разрыва в лечении иАПФ/блокаторами рецепторов ангиотензина II и АМР [11]. В данном субанализе после Визита 1 частота приёма ББ была сопоставима в группах с СНнФВ с и без ХОБЛ: 88,6% vs 90,1% (p=0,257), также не отличалась и частота назначения иАПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II, АРНИ, АМР (табл. 3). Следует подчеркнуть, что ХОБЛ является лишь относительным противопоказанием к терапии ББ, и на практике препараты хорошо переносятся большинством пациентов, даже во время обострений. Кроме того, при СНнФВ ББ доказанно снижают смертность, и их назначение рекомендуется независимо от диагноза ХОБЛ [3][4]. Следует отдавать предпочтение кардиоселективным ББ и титровать дозу с учётом переносимости.

Применение иНГТ2 в обследованной когорте в целом регистрировалось значительно чаще у пациентов с ХОБЛ по сравнению с группой без ХОБЛ (37,1% vs 30,3%, p<0,001), анализ фенотипических групп по ФВ продемонстрировал также большую частоту назначения при сочетании ХОБЛ с СНнФВ и СНсФВ по сравнению с соответствующими подгруппами без ХОБЛ, у пациентов с СНунФВ с и без ХОБЛ показатели приёма были сопоставимы (табл. 3). В то время как по данным шведского регистра иНГТ2 получали только 18% пациентов с ХОБЛ и 20% без данной коморбидности [27]. В последние годы обсуждаются преимущества иНГТ2 при большом спектре заболеваний. Так, метаанализ 9 крупных РКИ в различных группах пациентов показал, что лечение иНГТ2 может снижать риск ХОБЛ (коэффициент риска 0,77 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,61-0,97; p=0,03)), также применение этого класса препаратов ассоциировалось со значительным снижением риска инфекций респираторного тракта (коэффициент риска 0,42, 95% ДИ: 0,23-0,75; Pэффект=0,003), что имеет особую актуальность для пациентов с ХОБЛ и СН [33].

Отдельный интерес представляет полнота назначения РБМТ. После Визита 1 в общей когорте пациентов с СН 4 класса препаратов РБМТ получали 27,4% пациентов с ХОБЛ и 21% — без ХОБЛ (p<0,001).

Таким образом, в общей когорте выявлена большая частота назначения АРНИ, иНГТ2, АМР, квадротерапии и петлевых диуретиков у пациентов с ХОБЛ, что может объясняться отмеченным более тяжёлым течением СН при сочетании с ХОБЛ. Современная терапия пациентов с сочетанием СН и ХОБЛ должна быть направлена на снижение кардиопульмональных рисков и улучшение прогноза.

Представленный субанализ регистра ПРИОРИТЕТ-ХСН продемонстрировал более неблагоприятный прогноз в группе пациентов с СН и ХОБЛ, однако после поправки на множественные факторы прогностическая значимость ХОБЛ в отношении сердечно-сосудистой смерти и госпитализации с СН снижалась. Снижение ассоциаций с прогнозом для ХОБЛ при учете других факторов также было показано в недавнем субанализе исследований DELIVER [16]. Нельзя исключить, что низкая частота диагностирования ХОБЛ в анализируемой когорте привела к "размытию" эффекта ХОБЛ на сердечно-сосудистый прогноз. Кроме того, в представленном исследовании частота событий и длительность наблюдения были невелики. Действительно, в шведском регистре СН средний период наблюдения в течение трех лет продемонстрировал более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или первой госпитализации по поводу СН в группе с сочетанием двух указанных заболеваний [27]. По данным метаанализа ХОБЛ у пациентов с СН ассоциировалась с риском смерти от всех причин, повторных госпитализаций по всем причинам и по поводу СН (отношение рисков (ОР) 1,36 (95% ДИ: 1,21-1,54); ОР 1,33 (95% ДИ: 1,23-1,45); ОР 1,16 (95% ДИ: 1,10-1,22), соответственно). Неблагоприятный прогноз в отношении общей смертности отмечался как при краткосрочном (ОР 1,22 (95% ДИ: 1,09-1,37), p<0,001), так и долгосрочном наблюдении (ОР 1,43 (95% ДИ: 1,20-1,69), p<0,001) [34].

Ограничения исследования. Основные ограничения обусловлены внесением данных врачами, что сопряжено с потенциально неполным сбором информации. Для улучшения качества внесения данных в электронные регистрационные карты проводились специальные тренинги для всех исследовательских центров, кроме того, организована система мониторинга и валидации данных. Важным аспектом при анализе исходов была небольшая частота зарегистрированных фатальных событий, затрудняющая оценку статистических различий в отношении общей и сердечно-сосудистой смертности, при этом важно учитывать, что анализировалась только амбулаторная когорта пациентов и срок наблюдения составил 12 мес.

В контексте данного субанализа необходимо отметить, что врачи вносили информацию о ХОБЛ без обязательного наличия подтверждающих документов (результатов инструментальных методов исследования, заключения пульмонолога и других), что отражает особенность исследования, проводимого в условиях реальной клинической практики.

Заключение

Результаты регистровых и рандомизированных исследований являются основным драйвером совершенствования оказания помощи пациентам с СН. Субанализ регистра ПРИОРИТЕТ-ХСН продемонстрировал ключевые особенности сочетания СН и ХОБЛ в крупной когорте амбулаторных пациентов. Невысокая распространённость ХОБЛ, преимущественно среди пациентов с СНунФВ и СНсФВ, может свидетельствовать о гиподиагностике и недостаточном применении инструментальных методов верификации диагноза. В общей когорте пациентов с сочетанием СН и ХОБЛ преобладали мужчины, наблюдалось более тяжёлое течение СН, чаще назначались как отдельные классы РБМТ, такие как иНГТ2, АРНИ, АМР, так и в целом четырёхкомпонентная терапия, однако главным образом такие особенности отмечались в подгруппе пациентов с СНсФВ. Продемонстрирован более неблагоприятный прогноз для пациентов с СН и сопутствующей ХОБЛ в отношении общей смертности и госпитализации по любым причинам. Таким образом, ХОБЛ вносит существенный вклад в бремя коморбидности при СН, значимо влияя на прогноз пациентов, что требует повышения осведомлённости и комплексных таргетных мер по оптимизации диагностики и лечения.

Благодарности. Авторы выражают благодарность всем руководителям медицинских организаций за помощь в организации и проведении исследования, а также пациентам, принявшим участие в исследовании.

Отношения и деятельность. Проведение и анализ результатов исследования выполнены при поддержке компании ООО "АстраЗенека Фармасьютикалз".

Приложение