Оценка и клинико-прогностическая роль маркеров хронической болезни почек у амбулаторных пациентов с сердечной недостаточностью в реальной клинической практике: данные исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН

Глобальная распространённость хронической болезни почек (ХБП) в последние годы характеризуется неуклонным ростом. По прогнозам, в 2040г ХБП займет 5 место среди лидирующих причин ранней смертности [1]. Однако данные крупных эпидемиологических и регистровых исследований по ХБП имеют целый ряд ограничений: основаны на однократном определении расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), часто не включают альбуминурию (АУ) и динамическую оценку устойчивости изменений.

ХБП занимает особое место среди коморбидных состояний у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), что в первую очередь обусловлено тесными кардиоренальными взаимосвязями. Так, при ХБП отмечаются активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, задержка жидкости, окислительный стресс, приводящие к развитию гипертрофии и фиброза миокарда; с другой стороны, СН способствует застою, гипоперфузии, снижению функции почек и развитию почечной недостаточности [2]. Глубинная оценка таких взаимосвязей получила свое развитие в рамках обновленной концепции кардиоренометаболического синдрома. Пациенты с сочетанием СН и ХБП относятся к 3 и 4 стадиям данного синдрома, наиболее сложным для комплексного терапевтического воздействия [3]. рСКФ и АУ являются не только диагностическими маркерами ХБП, но и независимыми факторами, значимо влияющими на прогноз пациентов с СН [4]. Недостаточная оценка АУ и некорректное определение рСКФ влияет на диагноз и на оценку прогноза, а также на тактику терапии пациентов с СН. Более того, международный опрос врачей продемонстрировал, что снижение СКФ у пациентов с СН является частым барьером для назначения рекомендованной прогноз-модифицирующей терапии (РПМТ) [5].

Современные данные по частоте ХБП у пациентов с СН варьируют в разных странах [6-10], что во многом объясняется различиями во внедрении критериев диагностики ХБП в реальную клиническую практику.

Значимое увеличение как сердечно-сосудистой, так и общей смертности пациентов с СН и ХБП регистрируется при наблюдении до 1 года [8], что подчёркивает важность оказания своевременной качественной помощи с реализацией принципа преемственности на всех этапах.

В Российской Федерации данные о распространённости ХБП при СН также имеют ограничения, обусловленные давностью проведённых исследований [11], включением отдельных регионов, однократной оценкой рСКФ [12][13]. Выявление "болевых точек" реальной клинической практики является необходимым условием для определения резервов и стратегии оптимизации помощи пациентам с СН и сопутствующей ХБП.

Целью данного субанализа является представление подходов к оценке маркеров ХБП и их клинико-прогностической роли у амбулаторных пациентов с СН по данным реальной клинической практики.

Материал и методы

Выполнен ретроспективный анализ данных Проспективного наблюдательного многоцентрового регистрового исследования пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Российской Федерации (ПРИОРИТЕТ-ХСН) [14], основные результаты которого опубликованы ранее [15]. В период 2020-2022гг в исследование включен 19981 амбулаторный пациент 18 лет и старше с диагнозом СН, наблюдающийся у терапевта или кардиолога. Сбор клинико-лабораторных исходных данных и их динамику выполняли с помощью электронной регистрационной карты (ЭРК). Причины смерти и госпитализаций указывались врачом-исследователем, при внесении точных данных посмертного диагноза причина определялась специалистом по медицинскому кодированию, не участвующим в сборе или анализе данных.

Для оценки маркеров ХБП учитывали ответы на следующие поля ЭРК на Визите 1: "Наличие диагноза Хроническая болезнь почек (ХБП) подтверждено?", "Стадия ХБП" (в случае наличия ХБП), "Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI", "Креатинин", "Альбумин (в разовой порции мочи)", "Отношение альбумин/креатинин (в разовой порции мочи)". Допускалось внесение результатов анализов, выполненных в течение 6 мес. до Визита 1. Корректной оценку АУ считали при внесенных единицах измерения, соответствующих клиническим рекомендациям (мг/г, мг/ммоль и мг/сут.). Внесенные в ЭРК значения рСКФ (врСКФ) сопоставляли со значениями СКФ, рассчитанными при анализе данных (арСКФ) по формуле CKD-EPI 2021г [16] на основании пола, возраста пациента и внесенного значения креатинина сыворотки (СКр). Сравнивали клинические характеристики, терапию после Визита 1 и прогноз у пациентов с указанием на наличие ХБП и в зависимости от значения арСКФ. Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики и принципам Хельсинкской декларации. Все участники исследования подписывали форму информированного согласия.

Статистическую обработку данных проводили в программе Stata (версия 18.0, StataCorp). Для описания количественных параметров использовали среднее и стандартное отклонение (при правильном распределении данных) или медиану и 25 и 75 перцентили (при неправильном распределении). Качественные переменные представляли как число и долю пациентов с признаком по отношению ко всей когорте. Частоту качественных признаков в подгруппах сравнивали с помощью критерия хи-квадрат; значения количественных признаков с правильным и неправильным распределением — с помощью t-теста и U-критерия Манна-Уитни (для двух групп) или тестов ANOVA и Крускала-Уоллиса (для 3 и более групп). Частоты неблагоприятных событий оценивали с помощью метода Каплана-Мейера и логрангового критерия. Для оценки прогностического значения нарушения функции почек выполняли многофакторный регрессионный анализ Кокса.

Результаты

Оценка маркеров ХБП у амбулаторных пациентов с СН

Данные СКр и врСКФ на Визите 1 были внесены у 16598 (83,1%) и 15030 (75,2%) пациентов. Анализ АУ или отношение альбумин/креатинин мочи отмечены в ЭРК у 2081 (10,4%) пациента, однако корректная оценка данных показателей была выполнена только у 692 (3,5%) пациентов.

В подгруппе с репортируемой ХБП (n=8924) при стадиях С1 (n=739, 8,3%) и С2 (n=3555, 39,8%), при которых АУ (и/или другие маркеры повреждения почек) имеет принципиальное значение для подтверждения диагноза, корректная оценка АУ была выполнена только в 5,3% и 4,4% случаев; у 596 (6,7%) пациентов отсутствовали данные по уровню СКр и/или АУ. В подгруппе с репортируемым отсутствием диагноза ХБП (n=11057) значения арСКФ <60 мл/мин/1,73 м² выявлены у 1079 (9,8%) пациентов, высокая/очень высокая АУ (категории А2-А3) — у 86 (0,8% пациентов); в 2779 (25,1%) случаях данные по уровню СКр и/или АУ отсутствовали.

Выявлена несогласованность уровней врСКФ и арСКФ с тенденцией к занижению значений врСКФ (рис. 1). У пациентов с ХБП внесённая рСКФ чаще была хуже (у 1384 (17%) пациентов — на 1 категорию, у 35 (0,4%) — на 2-4 категории), несогласованность в сторону увеличения врСКФ встречалась реже (389, 4,8% случаев). Выявлено занижение врСКФ, медиана различий с арСКФ составила -3,6 (25 и 75 перцентили -4,6; -2) мл/мин/1,73 м². У 259 пациентов (3,9%) с внесённой рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² в ЭРК не был отмечен диагноз ХБП.

Клинические характеристики СН в зависимости от наличия ХБП

Наличие подтвержденного диагноза ХБП указано у 44,7% пациентов общей когорты, чаще при СН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) (СНсФВ) — 49,7%, у пациентов с СН с умеренно сниженной (СНунФВ) и низкой ФВ (СНнФВ) в 43,5% и 39,7% случаев (p<0,001). Частота арСКФ <60 мл/мин/1,73 м² в общей когорте составила 30,8% (32,6%, 28,7% и 30,2% при СНсФВ, СНунФВ и СНнФВ, соответственно).

Ожидаемо чаще ХБП диагностировали у пациентов старше 65 лет по сравнению с группами 50-65 лет и <50 лет (54,4% vs 37,1% и 22,9%, p<0,001), с сахарным диабетом (СД) (56,4% vs 40,2% у пациентов без СД, p<0,001) и артериальной гипертензией (АГ) (47,0% vs 25,7% у пациентов без АГ, p<0,001).

Основные клинико-демографические характеристики групп в зависимости от наличия ХБП и арСКФ <60 мл/мин/1,73 м² представлены в таблице 1.

Группы как с репортируемой ХБП (по сравнению с пациентами без репортируемой ХБП), так и с арСКФ <60 мл/мин/1,73 м² (по сравнению с пациентами с арСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²), характеризовались более тяжёлым течением СН: выше функциональный класс Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), суммарный балл по Шкале оценки клинического состояния, большая длительность СН, чаще в анамнезе госпитализации по поводу СН, более высокие показатели N-концевого промозгового натрийуретического пептида. У данных пациентов по сравнению с участниками без нарушения функции почек регистрировалась большая частота сердечно-сосудистых коморбидных состояний, таких как АГ, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, цереброваскулярная болезнь и острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, кроме того, отмечалось большее бремя таких некардиальных коморбидных состояний, как ожирение, СД и анемия (p<0,001) (табл. 1). Разнонаправленные ассоциации получены в отношении перенесённого инфаркта миокарда и дислипидемии, которые численно чаще встречались при ХБП и реже при арСКФ <60 мл/мин/1,73 м².

Терапия СН в зависимости от наличия ХБП

Наличие ХБП ассоциировалось с более частым назначением блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (иНГТ2), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) и квадротерапии в целом, но более редким назначением ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитора (АРНИ) (рис. 2).

Пациентам с СН и арСКФ <60 мл/мин/1,73 м² по сравнению с группой с арСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² реже назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (37,2% vs 44%), чаще БРА (30,6% vs 24,3%) и иНГТ2 (34 vs 30,1%); терапия бета-адреноблокаторами (ББ), АМР, АРНИ и в целом квадротерапия были сопоставимы в обеих группах (рис. 2).

При увеличении категории арСКФ с С1 до С5 доли пациентов, которым были назначены иАПФ, АМР, иНГТ2, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, квадротерапия снижалась (рис. 3).

Прогноз пациентов с СН в зависимости от наличия ХБП

Пациенты с СН и сочетанием как с репортируемой врачами ХБП, так и со снижением арСКФ <60 мл/мин/1,73 м², характеризовались большей частотой неблагоприятных событий по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (табл. 2). При этом снижение рСКФ на каждые 10 мл/мин/1,73 м² значимо ассоциировалось со всеми неблагоприятными исходами (смерть, сердечно-сосудистая смерть, повторные госпитализации по любым причинам, сердечно-сосудистым причинам и по поводу СН) при обширной поправке (табл. 3, примечание). По мере снижения арСКФ риск неблагоприятных событий увеличивался (рис. 4).

Обсуждение

В представленном субанализе крупного российского когортного исследования проанализированы особенности оценки маркеров ХБП (рСКФ и АУ) и репортирования ХБП, сопоставлены характеристики пациентов и прогноз в зависимости от наличия ХБП и арСКФ <60 мл/мин/1,73 м². Определены проблемы реальной клинической практики: некорректный расчет СКФ с более частым занижением значений и недостаточная оценка АУ. ХБП указывалась врачами в качестве сопутствующего диагноза у 44,7% пациентов с СН, однако арСКФ <60 мл/мин/1,73 м² отмечалась в 30,8% случаев. Продемонстрировано, что пациенты с ХБП характеризовались более тяжелым течением СН и большим бременем коморбидных состояний. При увеличении категории арСКФ отмечалось снижение частоты назначения ряда классов РПМТ пациентам с СН. Подтверждено независимое неблагоприятное прогностическое значение снижения рСКФ в отношении смерти и повторных госпитализаций.

В представленном исследовании впервые на крупной когорте реальной клинической практики получены данные о частоте и особенностях оценки маркеров ХБП у пациентов с СН. Более частое занижение значений рСКФ, вероятно, обусловлено использованием неактуальной формулы CKD-EPI 2009г вместо обновлённой 2021г или применением других формул [17]. Выявленное несоответствие у существенной доли пациентов подчеркивает важность обучения врачей использованию современных калькуляторов оценки рСКФ. Значения рСКФ являются ключевым маркером ХБП, а их занижение может привести к гипердиагностике ХБП. Действительно, частота арСКФ <60% в исследуемой когорте была ниже, чем репортируемая частота ХБП. Вопрос корректной диагностики ХБП также обостряется с учетом оценки АУ только у 10,4% пациентов, при этом только у трети из них в ЭРК были внесены соответствующие рекомендованным методы оценки. По данным крупного исследования (n=448837) с анализом данных амбулаторных пациентов с АГ, СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение среднего периода наблюдения 1,7 года СКр оценивался по крайней мере один раз у 45,5% пациентов, а определение АУ посредством тест-полоски проводилось у 7,9% пациентов, и только у 0,4% оценивалось отношение альбумин/креатинин в моче [18]. Представленные данные о недостаточном скрининге на АУ согласуются также и с результатами метаанализа почти 4 млн пациентов с АГ и СД, в котором исследование в среднем было выполнено у 35,1% пациентов с СД и у 4,1% с АГ [19].

Полученные данные по частоте ХБП у пациентов с СН в целом и в зависимости от ФВ отличаются от европейских данных. В шведском регистре [9] распространенность ХБП при СНсФВ, СНунФВ и СНнФВ составила 56%, 48% и 45%, соответственно, что превышает показатели, полученные в данном субанализе, однако можно отметить сходную закономерность — наибольшую частоту ХБП среди пациентов с СНсФВ. В регистрах с участием госпитализированных пациентов частота ХБП также варьирует от 37 до 66% [8][10][20], что во многом объясняется используемыми диагностическими критериями. Так, по данным испанского регистра [6] с включением амбулаторных пациентов с СН ХБП диагностирована у 59,1% по рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² c оценкой в динамике, у 11% пациентов — на основании АУ у лиц рСКФ >60 мл/мин/1,73 м², при этом исследование АУ было выполнено 83,6% пациентов, в то время как во многих других регистровых исследованиях АУ не учитывалась [9][10][19][21] или была оценена у незначительной части пациентов, как и в исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН. Инициированный в 2023г российский регистр АУРА предполагает диагностику с применением обоих маркеров ХБП без верификации изменений в динамике [13], представленность в нём пациентов с ХСН составляет 39% (1775 участников), АУ по тест-полоскам ≥20мг/л выявлена у 41,5% в данной подгруппе.

Нами продемонстрировано более тяжёлое течение СН и большее бремя коморбидных состояний, таких как АГ, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, анемия, СД, у пациентов с сочетанием СН и ХБП или арСКФ <60 мл/мин/1,73 м², что согласуется с данными крупных современных европейских регистров [6][20].

По данным регистра Swedish HF, доля пациентов с назначением иАПФ, БРА, АМР, АРНИ снижалась по мере снижения рСКФ, такая закономерность не выявлена в отношении ББ [22]. В данном субанализе для иАПФ, АМР, иНГТ2 наблюдалось аналогичное снижение назначения по мере ухудшения почечной функции, для ББ и АРНИ не отмечено значимых изменений, а для БРА выявлено увеличение доли пациентов с их назначением.

Крайне неблагоприятный прогноз пациентов с сочетанием ХБП и СН установлен в крупном метаанализе: умеренное снижение функции почек повышало риск смерти от всех причин в 1,59 раза, а тяжелой почечной недостаточности — в 2,17 раза [23]. В данном субанализе риск смерти от всех причин увеличивался в 1,33 (при СКФ 45-59 мл/мин/1,73 м²), 1,71 (при СКФ 30-44 мл/мин/1,73 м²) и 2,8 раза (при СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) в зависимости от соответствующей категории снижения рСКФ. Выявленное влияние на прогноз в течение 1 года демонстрирует важность ранней диагностики ХБП в популяции пациентов с СН. В регистровом исследовании пациентов с СН длительностью наблюдения до 15 лет было показано значительное снижение СКФ с наклоном 1,70 мл/мин/1,73 м² в год (95% доверительный интервал: 1,75-1,66 мл/мин/1,73 м² в год) и независимая корреляция снижения почечной функции с общей и сердечно-сосудистой смертностью, что также подчеркивает необходимость регулярного мониторинга СКФ среди пациентов с СН [23].

Ограничения исследования. Основные ограничения связаны с внесением данных врачами, что может приводить к потенциально неполному сбору информации. Для оптимизации качества внесения данных в ЭРК проводились специальные тренинги для всех исследовательских центров, а также комплекс мер по мониторингу и валидации данных.

Врачи вносили информацию о подтверждённом диагнозе ХБП без спецификации критериев диагностики, также самостоятельно выполняли определение рСКФ, что отражает условия реальной клинической практики.

Заключение

Субанализ регистра ПРИОРИТЕТ-ХСН продемонстрировал проблемы оценки маркеров ХБП среди амбулаторных пациентов с СН: некорректное определение рСКФ, недостаточный скрининг АУ. Пациенты с сочетанием СН и ХБП, как репортируемой врачами, так и определённой по снижению арСКФ <60 мл/мин/1,73 м², характеризовались более тяжёлым течением СН, более частым назначением таких классов РБМТ, как иНГТ2 и БРА, большей частотой неблагоприятных событий по сравнению с пациентами без диагностированного нарушения функции почек. Исследование подчёркивает необходимость комплексных мер по оптимизации внедрения клинических рекомендаций в реальную клиническую практику и повышения осведомленности о ранней диагностике ХБП у пациентов c СН.

Благодарности. Авторы выражают благодарность всем руководителям медицинских организаций за помощь в организации и проведении исследования, а также пациентам, принявшим участие в исследовании.

Отношения и деятельность. Проведение и анализ результатов исследования выполнены при поддержке компании ООО "АстраЗенека Фармасьютикалз".