Применение рекомендованной болезнь-модифицирующей терапии у амбулаторных пациентов с хронической сердечной недостаточностью в реальной клинической практике: субанализ исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН

Эффекты современной терапии сердечной недостаточности (СН) реализуются за счёт воздействия на ключевые звенья патогенеза: ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, симпатическую нервную систему, натрий-глюкозные котранспортёры, натрийуретические и другие вазодилатирующие пептиды [1]. При СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) (СНнФВ) ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновую системы (иРААС), включая ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор, бета-адреноблокаторы (ББ), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГТ2), имеют наивысший класс доказательности (IA) [1]. Назначение указанных четырёх классов рекомендованной болезнь-модифицирующей терапии (РБМТ) уменьшает симптомы СН, улучшает качество жизни и исходы, в комбинации обеспечивая двукратное снижение риска смерти [2]. В лечении СН с умеренно сниженной (СНунФВ) и сохраненной ФВ (СНсФВ) доказали свою высокую эффективность и имеют IА класс доказательности иНГТ2, остальные классы РБМТ также рекомендуются при данных фенотипах СН, но с меньшим уровнем доказательности или при наличии дополнительных показаний [1].

Несмотря на доказательства пользы назначения и быстрого титрования до целевых доз РБМТ при СН [3], по данным зарубежных и российских исследований реальной клинической практики, существенная когорта пациентов остается без терапии [4][5] или получает нецелевые дозы препаратов [6-10]. Недоиспользование РБМТ является значимым барьером для профилактики прогрессирования СН и развития неблагоприятных исходов [11][12]. Однако пациенты реальной клинической практики во многом отличаются от участников рандомизированных клинических исследований (РКИ), прежде всего по сопутствующим заболеваниям и состояниям, ограничивающим возможность инициации или титрования классов РБМТ до целевых доз, достигнутых в РКИ. Оценка частоты противопоказаний и факторов, ассоциированных с назначением РБМТ, имеет принципиальное значение для определения эффективных мер по внедрению доказанной терапии в реальную клиническую практику.

В Российской Федерации сведения о современной РБМТ ограничены небольшими региональными регистрами с поперечным дизайном [10][13], не отражающим титрование до целевых доз при длительном наблюдении пациентов. Соблюдение клинических рекомендаций и оценка титрования проводилась по данным 2013-2014гг в российской части регистра QUALIFY (n=404) [14], что имеет ограниченное значение ввиду актуализации клинических рекомендаций и изменения парадигмы терапии СН.

Цель исследования — оценить частоту противопоказаний, факторы, ассоциированные с назначением, и динамику применения и титрования РБМТ в течение 12 мес. наблюдения среди амбулаторных пациентов с СН.

Материал и методы

Для анализа использованы данные исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН (Проспективное наблюдательное многоцентровое регистровое исследование пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Российской Федерации, NCT04709263). Обоснование, дизайн и основные результаты были опубликованы ранее [15][16]. Участниками были амбулаторные пациенты 18 лет и старше с диагностированной СН, которые находились под наблюдением врачей-терапевтов или кардиологов. Клинико-демографические характеристики и назначенная терапия регистрировались на этапе включения пациента (Визит 1). Исследование предусматривало наблюдение в течение года с повторными визитами в исследовательский центр (Визит 2 — через 6 мес. ±6 нед. и Визит 3 через 12-15 мес.) и регистрацией информации о динамике клинического статуса, лабораторных параметров, наличии и причинах смерти и госпитализаций.

В представленном субанализе частота противопоказаний и назначения не рекомендованных представителей классов РБМТ оценивалась во всей когорте пациентов. Частота и ассоциированные с назначением РБМТ факторы, а также изменения в РБМТ от Визита 1 к Визиту 3 анализировались в подгруппе пациентов без исходных противопоказаний и прошедших три визита исследования. Доступные данные и критерии противопоказаний к РМБТ, которые учитывались при анализе, представлены в Приложении (табл. П1).

Терапию оценивали по данным медицинского кодирования всех внесенных в электронную регистрационную карту лекарственных препаратов, вне зависимости от указанных врачом конкретных показаний для её назначения. Расcчитывали процент от целевой дозы в соответствии с клиническими рекомендациями [1] или макcимальной суточной дозы.

Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинкской декларации. Все участники исследования подписывали форму информированного согласия.

Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Stata (версия 18.0, StataCorpLP). Качественные признаки представляли в виде частоты встречаемости и долей в процентах, а количественные — в виде среднего значения ± стандартного отклонения (при правильном распределении) или медианы и квантилей (при неправильном распределении). Факторы, ассоциированные с назначением РБМТ и квадротерапии, оценивали с помощью многофакторных моделей смешанной логистической регрессии, с включением исследовательского центра как случайного фактора, при этом бинарной зависимой переменной было либо наличие (по сравнению с отсутствием), либо более высокая доза (по сравнению с меньшей дозой) препаратов РБМТ после Визита 1. Для визуальной оценки ассоциаций между назначением РБМТ (или квадротерапией) и количественными признаками, использовали однофакторные регрессионные модели, в которых количественную переменную трансформировали с помощью функции ограниченного кубического сплайна с пятью узловыми точками, расположенными соответственно изложенным ранее принципам [17]. Значимым считали p<0,05.

Результаты

Частота и спектр противопоказаний к назначению классов РБМТ

Из 19981 пациента общей когорты исследования исходно хотя бы одно противопоказание к хотя бы одному классу РБМТ выявлено у 1943 (9,7%) участников исследования: 681 (9,8%), 417 (8,4%) и 845 (10,5%) пациентов с СНнФВ, СНунФВ и СНсФВ соответственно. Большинство из них характеризовалось наличием противопоказаний только к одному классу РБМТ (1691, 87%).

Частота противопоказаний к отдельным классам лекарственных препаратов в зависимости от фенотипа СН представлена на рисунке 1, спектр противопоказаний — в Приложении (табл. П2). Наиболее частыми противопоказаниями были для иРААС — гиперкалиемия >5,5 ммоль/л (408, 2,0%), для АМР — расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <20 мл/мин/1,73 м² (107, 0,5%), для ББ — бронхиальная астма (589, 2,9%), для иНГТ2 — систолическое артериальное давление (САД) <95 мм рт.ст. (507, 2,5%).

Назначение не рекомендованных ББ и иНГТ2

За весь период наблюдения 70 (0,4%) и 18 (0,1%) пациентов получали представители классов ББ и иНГТ2, не перечисленные в клинических рекомендациях по лечению СН и не имеющие доказательств в отношении улучшения исходов, из них замена рекомендованных на не рекомендованные представители классов ББ и иНГТ2 была выполнена у 13 и 4 пациентов соответственно.

Назначение и титрование доз РБМТ у пациентов без исходных противопоказаний

Из 15575 пациентов, не имеющих противопоказаний к РБМТ на Визите 1, иРААС были назначены 14267 (91,6%) пациентам, ББ — 13567 (87,1%), АМР — 10987 (70,5%) и иНГТ2 — 4714 (30,3%). Соответствующие значения среди пациентов с СНнФВ составили 4678 (90,7%), 4668 (90,6%), 4486 (87,0%) и 2535 (49,2%); среди пациентов с СНунФВ — 3657 (92,3%), 3556 (89,8%), 2983 (75,3%) и 1144 (28,9%); среди пациентов с СНсФВ — 5932 (91,8%), 5343 (82,7%), 3518 (54,5%) и 1035 (16,0%). Для всех классов РБМТ кроме иРААС отмечено уменьшение доли пациентов на терапии по мере увеличения ФВ (рис. 2).

Динамика назначения квадротерапии представлена на рисунке 3. От Визита 1 к Визиту 3 доля пациентов с СНнФВ, кому была назначена квадротерапия, увеличилась с 21,6% до 47,4%, СНунФВ — с 11,5% до 28,2%, СНсФВ — с 4,5% до 12,7%. Пропорция пациентов на квадротерапии на всем спектре индекса массы тела (ИМТ), САД, возраста и рСКФ представлена на рисунке 4. Частота назначения квадротерапии увеличивалась с увеличением ИМТ во всех подгруппах по ФВ (рис. 4 А) и наиболее отчетливо уменьшалась в подгруппе СНнФВ после достижения возраста 60 лет (рис. 4 Б), при значениях рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² (рис. 4 В) и в диапазоне САД <120 мм рт.ст. (рис. 4 Г).

Динамика назначения целевых доз РБМТ среди всей когорты пациентов без противопоказаний и в подгруппах по ФВ представлена на рисунке 5. За весь период исследования при СНнФВ по сравнению с СНунФВ и СНсФВ назначались реже целевые дозы иРААС и чаще — целевые дозы АМР (p<0,001). Целевые дозы ББ несколько чаще назначались пациентам с СНунФВ, в данной подгруппе отмечен более высокий прирост доли пациентов на терапии ББ (8,4% по сравнению с 7,7% в подгруппах СНнФВ и СНусФВ). Прирост доли пациентов, получающих ≥100% дозы препаратов РБМТ, за время наблюдения был незначительным вне зависимости от ФВ.

Оптимальную квадротерапию рекомендуемыми препаратами в целевых дозах до и после Визита 1 и после Визитов 2 и 3 получали соответственно 37 (0,2%), 53 (0,3%), 81 (0,5%) и 101 (0,6%) пациент всей когорты без противопоказаний и 22 (0,4%), 29 (0,6%), 46 (0,9%) и 60 (1,2%) пациентов с СНнФВ, что для периода завершения исследования эквивалентно 2,5% случаев среди подгруппы СНнФВ на квадротерапии.

Анализ факторов, ассоциированных с назначением РБМТ

В таблице 1 представлены факторы, ассоциированные с назначением классов РБМТ после Визита 1 во всей когорте пациентов, на момент принятия решения не имеющих противопоказаний. иРААС назначались чаще пациентам с ИМТ ≥25 кг/м², артериальной гипертензией и САД >120 мм рт.ст., дислипидемией, желудочковыми нарушениями ритма и реже — при СНсФВ, рСКФ <30 мл/мин/1,73 м², более высокой частотой сердечных сокращений и при I функциональном классе (ФК) (NYHA). ББ назначались чаще пациентам с ИМТ >25 кг/м², артериальной гипертензией, дислипидемией, инфарктом миокарда в анамнезе, анамнезом предшествующей госпитализации с СН и кардиоресинхронизирующей терапии, при более высокой частоте сердечных сокращений и III/IV ФК NYHA, реже — мужчинам, при наличии желудочковых аритмий и фибрилляции предсердий (ФП), СНсФВ, сопутствующих хронической болезни почек (ХБП) и хронической обструктивной болезни легких. АМР чаще назначались пациентам с III-IV ФК NYHA, сопутствующих ФП, ХБП и хронической обструктивной болезни легких и кардиоресинхронизирующей терапии, реже — мужчинам, при САД ≥120 мм рт.ст., СНсФВ и СНунФВ, с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м². иНГТ2 чаще назначались мужчинам, при ИМТ ≥30 кг/м², дислипидемии, сахарном диабете (СД) 2 типа, ХБП, анамнезе госпитализации с СН, II-IV ФК NYHA, рСКФ в диапазоне 30-60 мл/мин/1,73 м², реже — при увеличении возраста, САД, СНунФВ и СНсФВ, рСКФ <30 мл/мин/1,73 м².

Факторы, ассоциированные с назначением более высоких доз препаратов, суммированы в таблице 2.

Обсуждение

В ретроспективном анализе данных крупного когортного исследования впервые в РФ оценена частота и спектр противопоказаний к РБМТ в реальной клинической практике ведения пациентов с СН. Установлены факторы, ассоциированные с исходным назначением классов РБМТ и их более высоких доз. В течение 12 мес. наблюдения выявлена проблема недостаточного применения квадротерапии и редкого титрования до целевых доз иРААС, АМР, ББ.

Противопоказания к хотя бы одному классу РБМТ в представленном исследовании наблюдались у каждого десятого пациента с СН, несколько чаще при СНсФВ. По данным американского регистра CHAMP-HF, включавшего только пациентов с СНнФВ, частота противопоказаний к иРААС составила 1,8%, к ББ — 0,2%, к АМР — 1,1% [5], что согласуется с полученными нами результатами по иРААС (2,2%) и АМР (0,9%), однако ниже полученной частоты противопоказаний к ББ (3% при СНнФВ, 4,2% и 7,1% при СНунФВ и СНсФВ). Около 60% от всех случаев противопоказаний к ББ в представленном анализе приходилось на бронхиальную астму, при этом учитывался факт наличия заболевания, хотя у бисопролола и метопролола сукцината только тяжелые формы бронхиальной астмы являются абсолютными противопоказаниями в инструкции по применению. Выявленные различия с регистром CHAMP-HF отчасти могут быть обусловлены различиями в популяциях, поскольку из последнего исключались тяжелые пациенты, в т.ч. при ожидаемой продолжительности жизни <1 года, с имплантированными устройствами механической поддержки кровообращения или ожидающие трансплантацию сердца. Кроме того, противопоказания могли быть отмечены лечащим врачом, в то время как нами учитывался широкий спектр состояний, вне зависимости от указаний врача-исследователя на наличие противопоказаний. В анализе американского регистра GWTG за 2021-2023гг доля пациентов с СНнФВ, подходящих для назначения квадротерапии, была 82%, однако из них только 15% получали её [18]. В представленном исследовании была выше доля пациентов без противопоказаний (90,2%) и более чем в 2 раза — частота квадротерапии среди них (37,7%).

Несмотря на отсутствие противопоказаний на Визите 1, классы РБМТ не были назначены как минимум 10% пациентов, чаще с более низкими ИМТ и рСКФ, более высокой ФВ, невыраженными симптомами (I ФК NYHA) и отсутствии анамнеза предшествующей госпитализации с СН. Меньший охват РБМТ пациентов ИМТ ≤25 кг/м² требует дополнительного анализа и потенциально может быть связан с наличием саркопении ввиду старческой астении, тяжелых сопутствующих заболеваний, тяжести самой СН или её другой этиологией, например, вследствие тяжелых пороков сердца, которые как правило исключались из РКИ. В представленном исследовании, несмотря на отсутствие в официальных инструкциях рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² как противопоказания для терапии иРААС, спиронолактона (при ХБП) и иНГТ2, данная категория рСКФ независимо ассоциировалась с меньшей вероятностью назначения представленных классов. Согласно рекомендациям инициативы по улучшению глобальных исходов лечения пациентов с ХБП (KDIGO), назначение иРААС и иНГТ2 является неотъемлемой частью эффективной нефропротекции и улучшения исходов при ХБП [19], однако в реальной российской практике ведения пациентов с СН более высокая частота назначения наблюдалась только для иНГТ2 при рСКФ в диапазоне 30-60 мл/мин/1,73 м².

Частота назначения классов РБМТ после Визита 3 в зависимости от ФВ в ПРИОРИТЕТ-ХСН отличается от других европейских регистров. При СНнФВ и СНунФВ АМР назначались чаще (87,2% и 76,3%), чем в нидерландском крупном регистре TITRATE-HF (76,9% и 68,8%) [6]. При СНсФВ чаще назначались иРААС и АМР по сравнению с регистром ESC EORP Heart Failure, в котором их получали 77% и 48% пациентов соответственно [20]. Исходно выраженные различия в частоте использования иНГТ2 при СНнФВ по сравнению с СНсФВ и СНунФВ связаны с отсутствием доказательств пользы для последних на момент начала исследования, однако увеличение охвата в динамике отражает быструю имплементацию научных доказательств и актуальных клинических рекомендаций в реальную клиническую практику.

Полученные данные свидетельствуют о низкой доле пациентов, получающих целевые дозы иРААС с трендом увеличения за период наблюдения с 10,3% до 13% для пациентов с СНнФВ. Аналогичные данные крупных регистров варьируют в диапазоне от 17% [4][5] до 44% [21]. В проведённом анализе целевые дозы иРААС чаще назначались пациентам с СНунФВ и СНсФВ, несмотря на более низкий класс их доказанности для данных подгрупп, что может быть связано с различиями в гемодинамике и уровне артериального давления. Выявлена низкая частота назначения целевых доз ББ при СНнФВ (10,4% после Визита 3), что сопоставимо с регистрами TITRATE-HF (13%) [6], Asian-HF (13%) [4] и ниже, чем в CHAMP-HF (27,5%) [5]. Достигнутая доля пациентов на целевой дозе АМР (38,6% за период наблюдения) согласуется с зарубежными данными, варьирующими от 29% [4] до 77% [5]. Как и в исследовании STRONG-HF [3], только в единичных случаях назначали дозу 12,5 мг (<50%), хотя использованный в РКИ алгоритм коррекции дозы АМР у пациентов с СН и гиперкалиемией на фоне терапии 25 мг предполагает снижение дозы в 2 раза, в то время как полная отмена препарата должна рассматриваться только при сохранении гиперкалиемии на фоне текущей дозы 25 мг через день [1][22][23].

Аналогично результатам других крупных исследований [5][8] наличие таких коморбидных состояний, как артериальная гипертензия и СД, повышало вероятность назначения более высоких доз иРААС и ББ. Более низкая частота назначения ББ при ФП и желудочковых аритмиях, вероятно, связана с назначением вместо них антиаритмиков, которые, однако, в противоположность ББ не доказали снижения риска смерти [24]. Нами также установлено, что анамнез госпитализаций по поводу СН увеличивал вероятность титрования АМР и снижал таковую для иРААС и ББ, что согласуется с полученными данными анализа регистра CHAMP-HF [4]. Однако в более позднем анализе была отмечена положительная ассоциация анамнеза госпитализаций с увеличением доз и инициации терапии не только АМР, но и иРААС [7]. Для улучшения прогноза пациентов необходимо преодоление барьера к назначению РБМТ при диагностированной СН в ранние сроки, до манифестации симптомов СН в виде явной декомпенсации, требующей госпитализации пациентов.

В исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН частота назначения иНГТ2 через 12 мес. наблюдения среди пациентов с СНнФВ без исходных противопоказаний составила 60,3%, что значительно превышает данные американского регистра GWTG-HF (20,35%) [25], сопоставимо с результатами шведского регистра СН (59%) [26] и несколько ниже, чем в нидерландском регистре TITRATE-HF (66,5%) [6]. По данным отмеченного регистрового исследования GWTG-HF (n=49399) [25] с большей вероятностью назначения иНГТ2 были независимо связаны следующие факторы: мужской пол, возраст <75 лет, наличие СД, имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, гиперлипидемия, более низкая ФВ (снижение на 5%) и более высокий ИМТ (увеличение на 5 единиц). Ассоциации данных факторов (за исключением наличия кардиовертера-дефибриллятора) также воспроизведены в представленном анализе. В исследовании GWTG-HF [25] иНГТ2 реже назначались при наличии ХБП, а также при снижении рСКФ на каждые 10 мл/мин/1,73 м², по данным регистра Swedish-HF рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² значимо не влияла на применение иНГТ2 [26].

В обследованной подгруппе пациентов с СНнФВ квадротерапию до Визита 1 получали 21,5% пациентов, после Визита 3-47,3%. По данным TITRATE-HF, доля пациентов со стабильной СН, получающих квадротерапию, составила 46,5%, в регистре госпитализированных с СН пациентов GWTG-HF только в 9,4% случаев при выписке назначалась квадротерапия, что подчёркивает актуальность совершенствования оказания помощи как на госпитальном, так и амбулаторном этапах с реализацией принципа преемственности. Осведомлённость врачей имеет ключевое значение для оптимизации назначения квадротерапии, что подтверждается ее более частым назначением в специализированной амбулаторной клинике СН, чем в клинике общей кардиологической практики [6]. Кроме того, в данном субанализе продемонстрированы факторы, связанные с пациентом, влияющие на назначение квадротерапии, такие как возраст, рСКФ, ИМТ и САД.

Серьёзной проблемой остаётся достижение целевых доз всех классов РБМТ. В представленном исследовании только 60 (1,2%) пациентам с СНнФВ была назначена оптимальная квадротерапия с целевыми дозами всех препаратов, при этом в исследовании CHAMP-HF тройную комбинацию иРААС+АМР+ББ с целевыми дозами получали <1% пациентов, в регистре TITRATE-HF в 1% случаев квадротерапия была оптимальной.

Ограничения исследования. Представленное исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, для оценки противопоказаний использованы однократно измеренные значения количественных признаков, в то время как на клиническое решение назначить или отменить РБМТ влияет знание всех особенностей пациента, включая результаты домашнего самоконтроля АД, предшествующего уровня калия и рСКФ и другие факторы. Во-вторых, отрезные значения количественных характеристик определялись в соответствии с клиническими рекомендациями и могут отличаться от таковых в РКИ и инструкции по применению. В частности, для АМР учитывали уровень калия >6 ммоль/л, в то время как в исследования спиронолактона и эплеренона не включались пациенты с уровнем калия >5 ммоль/л, а в официальной инструкции указана "гиперкалиемия" без детализации уровня. В-третьих, полученные результаты основаны на репортируемых данных врачом-исследователем. Наконец, на возможность инициации и титрования во время проспективного наблюдения могло повлиять появление противопоказаний к РБМТ уже после Визита 1.

Заключение

Установлен относительно высокий охват пациентов с СН классами РБМТ, однако целевые дозы применялись у небольшой доли пациентов, особенно с СНнФВ. Факторами, ассоциированными с повышением вероятности назначения всех классов РБМТ, были СД, дислипидемия и ожирение (кроме АМР), иРААС и ББ — артериальная гипертензия; иНГТ2, ББ, АМР — предшествовавшие госпитализации и ХБП. Ожирение и СД были связаны с назначением более высоких доз каждого класса РБМТ. Отмечена положительная динамика по назначению квадротерапии с охватом 47,3% пациентов с СНнФВ после Визита 3, однако из них рекомендованные препараты в целевых дозах получали только 2,5% пациентов. Повышение осведомлённости и преодоление терапевтической инертности являются критически значимыми мероприятиями для назначения и достижения целевых доз РБМТ.

Благодарности. Авторы выражают благодарность всем руководителям медицинских организаций за помощь в организации и проведении исследования, а также пациентам, принявшим участие в исследовании.

Отношения и деятельность. Проведение и анализ результатов исследования выполнены при поддержке компании ООО "АстраЗенека Фармасьютикалз".

Приложение