Антигипертензивная и гиполипидемическая эффективность трехкомпонентных фиксированных комбинаций, основанных на периндоприле: исследование ИНТЕГРАЦИЯ II

Европейские (ESH, 2023) и российские (РКО, 2024) рекомендации по ведению пациентов с артериальной гипертензией (АГ) полностью сходятся в том, что путь к увеличению числа пациентов с контролируемым уровнем артериального давления (АД) лежит через более широкое назначение комбинированной антигипертензивной терапии, предпочтительно в виде фиксированных комбинаций [1][2]. В самой последней статье, обобщающей проспективное наблюдение за пациентами в рамках российского исследования ЭССЕ-РФ, Шальнова С. А. и др. отмечают, что "наличие у пациентов АГ, гиперлипидемии или их сочетания удваивает риск возникновения новых случаев инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения по сравнению с теми, у кого этих нарушений нет" [3]. Совершенно очевиден вывод о важности не только вторичной, но и первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в рамках которой АГ и дислипидемия являются не только самыми значимыми, но и потенциально модифицируемыми факторами риска. Фиксированные комбинации антигипертензивных средств (включая комбинированные препараты со статинами) могут существенно повысить приверженность лечения, что позволит достичь целевых цифр АД и липидов гораздо большему числу пациентов. Согласно рекомендациям ESH 2023г, адекватное применение комбинаций из двух препаратов позволяет контролировать АД у 60% пациентов с АГ, а тройных комбинаций — у 90% пациентов (рис. 1).

Изучение возможностей тройных фиксированных комбинаций для коррекции АД и нарушений липидного обмена стало целью исследования ИНТЕГРАЦИЯ II, о котором речь пойдет в данной статье.

Основной целью исследования являлась оценка клинического эффекта и приверженности к терапии у пациентов с АГ и дислипидемией на примере фиксированных комбинаций одной таблетки розувастатина, периндоприла и индапамида или фиксированных комбинаций периндоприла, индапамида и амлодипина + розувастатина в двух таблетках, используя препараты "Роксатенз-инда", а также "Ко-Дальнева^®" + "Роксера^®" (производитель — компания КРКА).

В ходе исследования были проведены:

1) Оценка клинических исходов проводимой антигипертензивной и гиполипидемической терапии по следующим критериям: доля пациентов, достигших целевых значений АД и общего холестерина (ОХС) к 12 нед. лечения в зависимости от получаемого препарата, а также от наличия предшествующей терапии; динамика средних значений показателей АД в зависимости от получаемого препарата, а также предшествующей терапии (при её наличии); динамика средних значений ОХС и/или холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП).

2) Оценка переносимости терапии на основании частоты возникновения и характера нежелательных явлений.

3) Оценка приверженности и удовлетворённости пациентов получаемой антигипертензивной и гиполипидемической терапией, а также оценка удовлетворенности врачей назначенным ими лечением.

Материал и методы

В исследование ИНТЕГРАЦИЯ II были включены пациенты (от 18 до 80 лет включительно), ранее получавшие лечение по поводу АГ и не достигшие целевого уровня на предшествующих препаратах или имевшие впервые выявленную АГ в сочетании с дислипидемией, соответствующие всем критериям включения/невключения, планово обратившиеся к врачу, которым по показаниям и в соответствии с наличием вышеперечисленных диагнозов терапия ранее была скорректирована (при неэффективности предыдущей) или с впервые назначенной терапией комбинацией периндоприл+индапамид+розувастатин в одной таблетке или комбинацией периндоприл+амлодипин+индапамид и розувастатина. Пациенты самостоятельно приобретали данные препараты и согласились на участие в исследовании, подписав добровольное информированное согласие. Сбор данных для последующего анализа проводился с использованием специально разработанной анкеты. На визитах собирались данные о жалобах, демографические данные, данные о наличии сопутствующей патологии и коморбидных состояниях, оценивалась стадия и степень АГ, а также определялся сердечно-сосудистый риск, проводилось физикальное обследование и оценка показателей жизнедеятельности. Осмотр и сбор данных проводился в динамике.

Сбор данных относительно удовлетворенности и приверженности получаемой терапии для последующего анализа проводился с использованием шкалы Ликерта для врача и для пациента. Опросник для врача включал в себя оценки по 5-балльной системе (1 — полностью не удовлетворен, а 5 — полностью удовлетворен) по следующим позициям: клинический эффект терапии, переносимость терапии и удобство подбора дозировок. Опросник для пациента включал в себя оценки по 5-балльной системе (1 — полностью не удовлетворен, а 5 — полностью удовлетворен) по следующим позициям: контроль уровня АД, переносимость и удобство приема.

Кроме того, проводилась оценка приверженности, со слов пациента: низкая (нарушение режима терапии >2 раз в нед.), средняя (1-2 раза в нед.), высокая (<1 раза в нед.) и высочайшая (нарушений режима терапии не было).

Критерии включения пациентов

• Возраст пациентов (от 18 до 80 лет включительно).
• Пациенты с АГ и дислипидемией.
• Пациенты, уже получавшие препараты Роксатенз-инда или Ко-Дальнева^®+Роксера^® в течение месяца.
• Пациенты, которые письменно выразили согласие на участие в наблюдательной программе, подписав форму добровольного информированного согласия на обработку деперсонифицированных медицинских данных.

Критерии невключения пациентов

• Возраст моложе 18 лет, старше 80 лет.
• Беременность или лактация.
• Психические заболевания или другие состояния, которые, по мнению исследователей, могут помешать пациентам участвовать в исследовании.
• Подозрение на онкологический процесс или установленная онкологическая патология.
• Иные противопоказания к применению препаратов Роксатенз-инда или Ко-Дальнева^®+Роксера^® (согласно инструкциям по медицинскому применению).

Информация о пациенте вносилась в электронную информационную регистрационную карту. Врачи-исследователи обеспечивали соблюдение анонимности пациентов и хранили в строгой конфиденциальности подписанные Формы информированного согласия и Идентификационный Журнал.

Лечение назначалось в соответствии с клиническими рекомендациями, официальной инструкцией по применению препаратов и рутинной практикой, принятой в медицинской организации. На протяжении всей наблюдательной программы врачом оценивались любые жалобы и объективные нежелательные реакции (в т.ч. серьёзные и непредвиденные), наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с препаратами. При необходимости врачом назначалась вся дополнительная необходимая терапия и рутинные процедуры.

Результаты

В исследование ИНТЕГРАЦИЯ II было включено и статистически проанализировано 9777 клинических случаев. Их средний возраст составил 61,8±9,8 лет. Возрастная структура популяции, включенной в исследование, представлена в таблице 1.

Средний индекс массы тела в исследуемой популяции составил 29,3±4,53 кг/м². 31,1% пациентов были активными курильщиками или бросили курить не более 5 лет назад. Перед включением в исследование средний уровень систолического АД (САД) — 163,5±13,4 мм рт.ст., а средний уровень диастолического АД (ДАД) — 94,3±9,8 мм рт.ст. Исходный уровень ОХС плазмы до начала исследования оказался 6,3±1,1 ммоль/л. Среднее значение уровня ЛНП до включения в исследование было известно у 8037 пациентов и составило 3,6±1,0 ммоль/л.

Распределение пациентов по группам добавочного сердечно-сосудистого риска представлено на рисунке 2.

Распределение пациентов в зависимости от стадий гипертонической болезни представлено на рисунке 3.

Распределение пациентов по степеням повышения АД представлено на рисунке 4.

В качестве сопутствующей патологии у пациентов исследуемой группы наиболее часто встречалось ожирение — в 49,7% случаев (n=4864), ишемическая болезнь сердца — в 44,0% случаев (n=4304), сахарный диабет — в 29,2% случаев (n=2851), заболевания периферических артерий — в 28,7% случаев (n=2804) и хроническая болезнь почек — в 21,0% (n=2050).

Подавляющее число пациентов (82%) ранее получали постоянную антигипертензивную терапию, 13% — принимали препараты эпизодически, а 5% — не получали антигипертензивной терапии. Чаще всего в качестве предшествующей исследованию антигипертензивной терапии назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (n=5019), диуретики (n=4309) и другие антигипертензивные препараты (n=3944). Из общего числа включенных в наблюдательную программу пациентов 54% не получали терапию статинами и 46% принимали эти препараты. Самым часто назначавшимся статином до момента включения в исследование был аторвастатин (у 65,1% пациентов, принимавших статины).

Динамика гемодинамических показателей и параметров липидного спектра

По итогам исследования (12 нед. наблюдения) среди 234 пациентов, впервые начавших терапию фиксированной комбинацией периндоприл+индапамид+розувастатин (Роксатенз-инда), было отмечено достижение САД <140 мм рт.ст. в 98,3% случаев, САД <130 мм рт.ст. в 72,5% случаев, ДАД <90 мм рт.ст. в 97,0% случаев и ДАД <80 мм рт.ст. в 59,2% случаев. Среди пациентов, получавших терапию фиксированной комбинацией периндоприл+амлодипин+индапамид (Ко-Дальнева^®), достижение САД <140 мм рт.ст. было выявлено в 95,5% случаев, САД <130 мм рт.ст. в 73,1% случаев, ДАД <90 мм рт.ст. в 96,3% случаев и ДАД <80 мм рт.ст. в 57,1% случаев. Таким образом, можно говорить о хорошем сопоставимом ответе на лечение обеими фиксированными комбинациями в течение 3 мес. наблюдения.

За время исследования средние показатели АД у пациентов с АГ и дислипидемией, переведённых с предшествующей неэффективной антигипертензивной терапии, снизились с 163,5±13,4/94,3±9,8 мм рт.ст. до 126,7±8,6/77,3±6,5 мм рт.ст. (рис. 5). Таким образом, можно констатировать, что оба подхода с использованием фиксированных комбинаций оказались эффективными в плане достижения целевых цифр АД.

В группу, получавшую терапию препаратами "периндоприл+амлодипин+индапамид" и розувастатин (препараты "Ко-Дальнева^®" и "Роксера^®", КРКА), были исходно включены 5128 пациентов с АГ и дислипидемией. За время наблюдения у них было отмечено снижение уровня САД с 164,9±13,8 мм рт.ст. до 127,2±8,8 мм рт.ст., уровня ДАД — с 94,2±10,0 мм рт.ст. до 77,6±6,3 мм рт.ст.; уровень ОХС уменьшился с 6,2±1,1 ммоль/л до 4,3±0,8 ммоль/л, а уровень ЛНП — с 3,6±1,0 ммоль/л до 2,1±0,7 ммоль/л (рис. 6, 7).

В группу, получавшую терапию многоцелевой фиксированной комбинацией "периндоприл+индапамид+розувастатин" (Роксатенз-инда), исходно были включены 4649 пациентов с АГ и дислипидемией. За время наблюдения было отмечено снижение уровня САД с 161,9±12,7 мм рт.ст. до 126,2±8,3 мм рт.ст., уровня ДАД — с 94,5±9,5 мм рт.ст. до 76,9±6,8 мм рт.ст.; уровень ОХС уменьшился с 6,3±1,1 ммоль/л до 4,4±0,8 ммоль/л; уровень ЛНП — с 3,5±1,0 ммоль/л до 2,1±0,6 ммоль/л (рис. 8, 9).

Таким образом, можно констатировать, что оба медикаментозных подхода оказались эффективными для достижения целевых цифр АД и снижения уровня ЛНП.

За время наблюдения было зафиксировано 23 нежелательных реакции у 20 пациентов из 9777 участников исследования (0,20% пациентов), среди которых 2 были средней степени тяжести (мышечные боли и диспепсия), а остальные 21 — легкими. В 11 случаях потребовалась коррекция дозировки. Серьезных нежелательных реакций за весь период наблюдения отмечено не было.

Удовлетворенность врачей и пациентов проводимой терапией

Как врачи, так и пациенты оценили удовлетворенность терапией по шкале Ликерта как очень хорошую (4,75-4,8 баллов из 5), степень приверженности к назначенной терапии со слов пациента соответствует высокой и наивысшей.

Полностью удовлетворены и удовлетворены клиническим эффектом терапии были 96% врачей; полностью удовлетворены переносимостью терапии — 84% врачей; удобством подбора дозировок полностью удовлетворены либо просто удовлетворены — 98% врачей.

Контролем над уровнем АД и переносимостью терапии полностью удовлетворены и удовлетворены остались 98% пациентов. Подавляющее большинство пациентов (99%) были полностью удовлетворены и удовлетворены удобством приема терапии.

Приверженность пациентов к проводимой терапии была преимущественно высочайшей (61%).

Обсуждение

Результаты исследования ИНТЕГРАЦИЯ II в целом подтверждают данные, полученные ранее в проводимых менее масштабных исследованиях с многоцелевыми фиксированными комбинациями. Так, в небольшом проспективном исследовании Максимова М. Л. и др. (2017) на 75 пациентах был продемонстрирован не только хороший антигипертензивный и гиполипидемический эффект комбинации "периндоприл+инда-памид+розувастатин", но также и ее позитивное влияние на показатели эндотелиальной дисфункции [4]. В том же году Драпкина О. М. и др. [5] провели анализ данных пациентов, получавших лечение периндоприлом, индапамидом и розувастатином в рамках многоцентрового неинтервенционного исследования SYNERGY. Всего в анализ были включены 1383 пациента, средний возраст которых составил 55,8 лет.

Наибольшее снижение САД было отмечено в группе периндоприл+индапамид+розувастатин 8/2,5+20 мг (36,2±12,3 мм рт.ст.), в той же группе уровень ЛНП в среднем снизился на 1,78 ммоль/л. В целом эти данные сопоставимы с результатами, полученными в исследовании ИНТЕГРАЦИЯ II.

В итальянском исследовании Mazza A, et al. (2017) 92 пациентам с АГ и ранее не контролируемым уровнем АД на фоне лечения (средний возраст 60,8±12,1 лет; 58% — мужчины) на 4 мес. была назначена тройная фиксированная комбинация "периндоприл+амлодипин+индапамид", что привело к достижению целевых цифр АД (<130/80 мм рт.ст.) у 64,8% пациентов. Эти данные аналогичны результатам, полученным в исследовании ИНТЕГРАЦИЯ II, в рамках которого такой уровень контроля САД был несколько выше и наблюдался в 73,1% случаев [6].

Заключение

Таким образом, результаты исследования ИНТЕГРАЦИЯ II продемонстрировали эффективность и удобство применения фиксированных комбинаций антигипертензивных и гиполипидемических средств на основе периндоприла и розувастатина в рутинной практике, в сочетании с хорошей переносимостью и высоким уровнем удовлетворённости проводимым лечением как со стороны пациента, так и с позиции врача.

Отношения и деятельность: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.