Тромбоэмболия легочной артерии и хроническая сердечная недостаточность: анализ данных Российского регистра "СИРЕНА"

Ежегодно в мире регистрируется от 39 до 115 случаев заболеваемости тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) на 100 тыс. населения [1]. ТЭЛА является третьей по частоте причиной смертности во всем мире [2]. В случае проведения своевременной и адекватной терапии летальность при ТЭЛА не превышает 10% [3]. По данным аутопсии ТЭЛА выявляют в 12-15% случаев [4]. Около 70-83% случаев развития ТЭЛА приходится на пациентов терапевтического профиля [4], при этом наиболее значимой и прогностически неблагоприятной по развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов терапевтического профиля является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [4-6]. Патогенетическими предпосылками к тромбообразованию при ХСН являются: уменьшение скорости системного кровотока на фоне пониженной сократительной способности левого желудочка (ЛЖ), активация свертывающей системы гемостаза [7]. При этом риск возникновения ТЭЛА прямо пропорционален тяжести ХСН и прогрессивно увеличивается с возрастанием функционального класса [4]. Стоит отметить, что дифференциальная диагностика ТЭЛА и ХСН может быть затруднена ввиду схожей клинической картины, особенно на фоне декомпенсации ХСН [4][5].

Установлено, что госпитализация по причине декомпенсации ХСН независимо связана как с краткосрочным, так и с долгосрочным (22 года) риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) независимо от других предрасполагающих факторов риска развития ВТЭО у пациента [8]. Некоторые исследования показали, что у пациентов с ВТЭО на фоне ХСН наблюдалась более высокая частота госпитальной летальности, а также смерти в течение 30 дней после постановки диагноза ВТЭО [6][9][10], однако повышенный риск летальности сохранялся и в течение более длительного периода наблюдения (90 дней) [11]. Известно, что наличие ХСН достоверно повышает вероятность рецидива ТЭЛА [9-11]. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что ТЭЛА занимает одно из первых мест среди причин смертности у больных с ХСН [7].

Проблема высокой частоты развития ТЭЛА у пациентов с ХСН рассмотрена в многочисленных зарубежных исследованиях [6][9][10]. В России первым и единственным исследованием по изучению особенностей диагностики, лечения и исходов у пациентов с ТЭЛА в российских стационарах ТЭЛА является регистр "СИРЕНА" [12].

Целью нашего исследования является изучение влияния ХСН на течение ТЭЛА по данным Российского регистра "СИРЕНА".

Материал и методы

По инициативе рабочей группы врачей были разработаны основные принципы наблюдательного проспективного исследования — регистра "СИРЕНА". В регистр были включены пациенты с прижизненно выявленной ТЭЛА на госпитальном этапе. Включение пациентов продолжалось на протяжении 12 мес. (с 2018 по 2019гг) при наличии письменного добровольного информированного согласия. Принципы организации регистра, основные анамнестические и клинические характеристики пациентов, критерии включения и невключения были описаны ранее [12]. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом участвующих клинических центров.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием авторского пакета программы SPSS-21. Для оценки статистической достоверности различий (р) в независимых выборках для количественных признаков (при нормальном распределении) использовали сравнение средних (M) с помощью параметрических критериев — двухвыборочный t-критерий, при отсутствии нормального распределения применяли непараметрический критерий U Манна-Уитни. Показатели распределения (%), стандартная ошибка относительных долей (m) применялись для анализа качественных признаков, медиана (Me) и квартили (Q1, Q3) — для количественных признаков. При оценке статистической значимости различий (р) использовали критерий Хи-квадрат (χ²). При значении р<0,05 различия считались достоверными.

Результаты

Всего в регистр было включено 609 пациентов с ТЭЛА. ХСН была диагностирована в 38,6% случаев (n=191). Сведения о наличии/отсутствии ХСН, значении фракции выброса (ФВ) ЛЖ были получены на основании данных анамнеза и не были указаны в 18,7% (n=114) случаев, что являлось причиной исключения данных пациентов из дальнейшего анализа. Таким образом, в настоящее исследование было включено 495 пациентов, которые были распределены на 2 группы в зависимости от наличия/отсутствия ХСН.

Пациенты с ТЭЛА и ХСН характеризовались более старшим возрастом в сравнении с пациентами с ТЭЛА без ХСН — 70,0 (55,0-85,0) vs 55,0 (41,0-67,0) лет, p=0,001. (табл. 1). Кроме того, в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН чаще регистрировалась артериальная гипертензия (83,2% vs 59,5%, p=0,001), фибрилляция предсердий (48,7% vs 6,9%, p=0,001), сахарный диабет (42,4% vs 26,3%, p=0,001), ишемическая болезнь сердца (32,5% vs 3,3%, p=0,001), перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (17,3% vs 6,3%, p=0,038). Госпитализация по поводу ХСН в течение 3 мес. как одна из возможных причин развития ТЭЛА составила 18,3% (n=35) в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН. Антиагрегантная и антикоагулянтная терапия до поступления в стационар имела место в 24,6% и 13,1% случаев в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН, в 11,8% и 3,9% случаев в группе пациентов с ТЭЛА без ХСН (табл. 1).

При сравнении клинических признаков пациентов с ТЭЛА достоверных различий между группами выявлено не было (табл. 2). При объективном обследовании у пациентов с ТЭЛА и ХСН чаще выявляли цианоз кожных покровов (p=0,001), набухание шейных вен (p=0,043), влажные хрипы в проекции нижних отделов легких (p=0,001), отечность нижних конечностей (p=0,001), тахипноэ (p=0,001), что могло вызвать затруднения при установлении диагноза. Кроме того, пациенты с ТЭЛА и ХСН характеризовались более низким уровнем сатурации (p=0,001), показателями систолического (p=0,006) и диастолического артериального давления (p=0,005) (табл. 2).

По результатам лабораторных исследований в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН чаще выявлялся лейкоцитоз (p=0,024), уровень гемоглобина <110 г/л (p=0,049), значения скорости клубочковой фильтрации в диапазоне 30-59 мл/мин (p=0,001) (табл. 2). По частоте выявления положительного уровня D-димера сравниваемые группы были сопоставимы, однако уровень тропонина, превышающий верхние референсные границы, статистически значимо чаще встречался в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН (табл. 2). Определение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) было проведено в 5,8% случаев (n=11) в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН, и в 1,97% (n=6) случаев в группе пациентов с ТЭЛА без ХСН, при этом уровень NT-proBNP превышал норму у всех пациентов.

При сравнении данных электрокардиографии единственным статистически значимым различием в сравниваемых группах была депрессия сегмента ST в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН (22,5% vs 9,9%, p=0,036). Отрицательный зубец "T" (отв. III или V1-V3) чаще встречался у пациентов с ТЭЛА без ХСН (45,7% vs 37,7%), однако достоверных различий между группами выявлено не было (p=0,204). Нарушение проводимости в виде блокады правой ножки пучка Гиса встречалось у 16,2% (n=31) пациентов с ТЭЛА и ХСН и у 13,8% (n=42) пациентов с ТЭЛА без ХСН. Блокада левой ножки пучка Гиса была диагностирована у 8,9% (n=17) пациентов с ТЭЛА и ХСН и 3,6% (n=11) пациентов с ТЭЛА без ХСН (табл. 2).

По результатам эхокардиографии (ЭхоКГ) были выявлены достоверные различия в виде более высокой частоты дилатации правого желудочка (ПЖ) (базальный диаметр >30 мм, p=0,048) и правого предсердия (ПП) (ширина >40 мм, p=0,023), легочной гипертензии (систолическое давление в легочной артерии >40 мм рт.ст., p=0,041) в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН.

Необходимо отметить, что пациенты в группе ТЭЛА и ХСН в 19,4% случаев (n=37) имели сниженную ФВ ЛЖ (<40%), в 33,5% случаев (n=64) — умеренно сниженную ФВ ЛЖ (40-49%) и в 47,1% случаев (n=90) — сохраненную ФВ ЛЖ (>50%). Пациенты в группе ТЭЛА без ХСН в 100% случаев имели сохраненную ФВ ЛЖ (>50%) (табл. 2).

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) была проведена у 95,7% (n=291) пациентов с ТЭЛА без ХСН и у 97,9% (n=187) пациентов с ТЭЛА и ХСН, при этом ТЭЛА была подтверждена в 93,1% (n=271) и 85,0% (n=159) случаев, соответственно (табл. 2).

Дуплексное сканирование вен нижних конечностей было выполнено у 92,7% (n=177) пациентов с ТЭЛА и ХСН и 97,0% (n=295) пациентов с ТЭЛА без ХСН. Частота выявления тромбоза подколенной вены была значимо выше в группе пациентов с ТЭЛА без ХСН в сравнении с группой пациентов с ТЭЛА и ХСН — 51,3% (n=156) vs 37,7% (n=72), p=0,001. Распространенность тромбоза бедренной вены была также выше в группе пациентов с ТЭЛА без ХСН — 42,4% (n=129) vs 31,9% (n=61), p=0,047. По частоте выявления тромбоза большой подкожной вены, тромбоза подвздошных и суральных вен сравниваемые группы были сопоставимы (табл. 2).

Тромболитическая терапия была проведена у 25,1% (n=48) пациентов с ТЭЛА и ХСН и 28,3% (n=86) пациентов с ТЭЛА без ХСН. При этом потребность в инсуффляции кислорода была значительно выше в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН (70,2% vs 46,4%, p=0,001) (табл. 3). Кроме того, в данной группе было больше пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, однако достоверных различий в сравниваемых группах выявлено не было (p=0,216). По частоте применения антикоагулянтов сравниваемые группы были сопоставимы. Данные о проводимой терапии во время лечения в стационаре представлены в таблице 3.

Госпитальная летальность была статистически значимо выше в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН (15,2% vs 4,6%, p=0,047) (табл. 4). Острая сердечная недостаточность как осложнение ТЭЛА также преобладала в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН (13,1% vs 3,3%, p=0,013). По частоте развития кровотечения, шока и инфаркт-пневмонии сравниваемые группы были сопоставимы (табл. 4). Необходимо отметить, что в группе ТЭЛА и ХСН преобладали пациенты высокого риска (51,8% vs 16,1%, p=0,001), в то время как в группе ТЭЛА без ХСН преобладали пациенты низкого риска (55,6% vs 18,3%, p=0,001) (табл. 5).

Обсуждение

Высокая частота развития ХСН (38,6%) среди пациентов с ТЭЛА, участвовавших в регистре "СИРЕНА", согласуется с данными зарубежных авторов [6][9][13]. При этом частота развития ТЭЛА среди пациентов с ХСН в общей популяции варьирует в интервале 19-39% [9]. Так, по результатам крупномасштабного 22-летнего исследования ARIC у 729 (27%) из 2696 лиц с ХСН развились ВТЭО, при этом риск развития ВТЭО был равным для пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ [9]. Кроме того, крупный систематический метаанализ 46 когортных исследований продемонстрировал увеличение риска ВТЭО в 1,5 раза среди лиц, госпитализированных по поводу ХСН [13].

Распространенность ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, перенесенного острого мозгового кровообращения, сахарного диабета, по данным ряда авторов, достоверно выше в группе пациентов с ТЭЛА на фоне ХСН [5][6][8][10]. Кроме того, в этой когорте исследуемых значительно больше пациентов с хронической болезнью почек [6][8][10]. Так, результаты Сербского многоцентрового регистра [10] показали более высокую частоту выявления пациентов со скоростью клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин (p<0,001) в группе с ТЭЛА и ХСН. Помимо этого, пациенты с ТЭЛА и ХСН характеризовались более старшим возрастом в сравнении с пациентами без данной патологии [5][6][8][10]. Аналогичные показатели получены и в результате нашей работы.

Антиагрегантная и антикоагулянтная терапия до поступления в стационар имела место в 24,6% и 13,1% случаев в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН, в 11,8% и 3,9% случаев в группе пациентов с ТЭЛА без ХСН. Более высокая частота применения антитромботической терапии в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН может быть объяснена преобладанием ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, перенесенного острого мозгового кровообращения в данной группе.

В исследовании Мулловой И. С. и др. [14], в которое было включено 472 пациента с ТЭЛА, при этом 38,1% (n=180) пациентов имели сопутствующую ХСН 3-4 функционального класса по NYHA, были выявлены типичные электрокардиографические признаки ТЭЛА в виде S_IQ_III в 34,3% (n=162) случаев, отрицательный зубец Т в III отведении в 54,9% (n=259) случаев, отрицательный зубец Т в отведениях V1-V3 в 48,9% (n=231) случаев, блокада правой ножки пучка Гиса в 28,0% (n=132) случаев. По данным настоящего исследования, S_IQ_III был выявлен у 25,7% (n=127) пациентов, отрицательный зубец "T" (отв. III или V1-V3) был выявлен у 42,6% (n=211) пациентов, блокада правой ножки пучка Гиса встречалась у 14,7% (n=73) пациентов.

Течение ТЭЛА при наличии синдрома ХСН характеризуется более значимой дисфункцией правых отделов сердца, что подтверждается повышением давления в легочной артерии, увеличенными линейными размерами ПП и ПЖ по данным ЭхоКГ [5][10]. Так, по результатам нашего регистра, при ЭхоКГ у пациентов с ТЭЛА и ХСН статистически значимо чаще выявлялась легочная гипертензия (p=0,041), дилатация ПЖ (p=0,048) и ПП (p=0,023). Наличие данных изменений у пациента с ХСН должно насторожить врача и потребовать дальнейшего углубленного обследования для подтверждения/исключения ТЭЛА с соблюдением рекомендованных алгоритмов [1].

Самым информативным лабораторным показателем в диагностике ТЭЛА является уровень D-димера в крови, однако он обладает высоким отрицательным и низким положительным (специфичность составляет 53%) прогностическим значением [4]. Кроме того, повышение уровня D-димера теряет свою диагностическую ценность при наличии сопутствующей ХСН вследствие развития на ее фоне гиперкоагуляционного состояния. Данный факт затрудняет диагностику ТЭЛА, что подтверждается результатами нашего регистра — по частоте выявления повышенного уровня D-димера сравниваемые группы были сопоставимы.

Важно отметить, что показатель тропонина, превышающий верхние референсные границы, статистически значимо чаще регистрировался в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН. Таким образом, тропонин может быть одним из маркеров, позволяющих предположить наличие ТЭЛА, однако для подтверждения данной гипотезы требуется проведение определенного проспективного клинического исследования.

Уровни натрийуретических пептидов (мозгового натрийуретического пептида и NT-proBNP) в плазме отражают тяжесть дисфункции ПЖ и состояние гемодинамики малого круга кровообращения при ТЭЛА [5]. Кроме того, натрийуретические пептиды являются также маркерами ХСН. Так, определение уровня NT-proBNP было проведено в 5,8% случаев (n=11) в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН, и в 1,97% (n=6) случаев в группе пациентов с ТЭЛА без ХСН, при этом уровень NT-proBNP превышал норму у всех пациентов. О невозможности использования уровня мозгового натрийуретического пептида при дифференциальной диагностике ТЭЛА и ХСН свидетельствуют Пронин А. Г. и др. [4]. В проведенном ими исследовании (n=160) уровень NT-proBNP был повышен у 80,6% пациентов с ТЭЛА и ХСН и у 100% пациентов с ХСН без ВТЭО. Авторы отмечают большой разброс значений мозгового натрийуретического пептида в обеих группах, находящийся практически в одном диапазоне.

МСКТ с контрастным усилением является методом выбора для визуализации легочной артерии у пациентов с подозрением на ТЭЛА, позволяя адекватно визуализировать ветви легочной артерии вплоть до субсегментарного уровня [3]. МСКТ была проведена у 95,7% (n=291) пациентов с ТЭЛА без ХСН и у 97,9% (n=187) пациентов с ТЭЛА и ХСН, при этом ТЭЛА была подтверждена в 93,1% (n=271) и 85,0% (n=159) случаев, соответственно.

Обсуждая госпитальное лечение, важно отметить, что частота проведения тромболитической терапии была одинакова в сравниваемых группах, что сопоставимо с данными ретроспективного испанского исследования [6].

Течение ТЭЛА у пациентов с сопутствующей ХСН характеризуется склонностью к осложненному течению заболевания с большей частотой развития шока/гипотензии, тяжелой дыхательной недостаточности, требующей проведения искусственной вентиляции легких, инфаркт-пневмонии и выраженной легочной гипертензии [5]. По результатам нескольких проспективных исследований ХСН была статистически значимо определена как независимый фактор риска повышения внутрибольничной смертности [6][8-10][15]. Так, госпитальная летальность среди пациентов, включенных в регистр "СИРЕНА", была статистически значимо выше в группе пациентов с ТЭЛА и ХСН. Кроме того, в группе пациентов ТЭЛА и ХСН установлена более высокая частота развития острой сердечной недостаточности.

Ограничения исследования. Ограничениями являются регистровый характер с включением разнородной категории пациентов, наблюдение пациентов на госпитальном этапе и отсутствие отдаленных результатов. К дополнительным ограничениям относятся отсутствие информации о степени тяжести (стадия, функциональный класс) ХСН, отсутствие данных о начале развития ТЭЛА в зависимости от продолжительности ХСН, а также отсутствие показателей уровня NT-proBNP в большинстве случаев.

Заключение

Таким образом, сочетание ТЭЛА и ХСН характеризуется склонностью к осложненному течению с большей частотой развития острой сердечной недостаточности, тяжелой дыхательной недостаточности, потребовавшей применения респираторной поддержки (кислородотерапия, искусственная вентиляция легких), дисфункции правых отделов сердца в виде увеличенных линейных размеров ПП и ПЖ, выраженной легочной гипертензии. Кроме того, наличие ХСН ассоциировано с высоким уровнем коморбидности пациентов и как следствие — повышением частоты возникновения летального исхода. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости формирования настороженности в отношении вероятного развития ТЭЛА у пациентов с проявлениями декомпенсации ХСН. В этом случае при проведении ЭхоКГ целесообразно уделять особое внимание наличию признаков легочной гипертензии, а в случае ее выявления — проводить оценку клинической вероятности ТЭЛА по шкалам Geneva и Wells и следовать установленному диагностическому алгоритму обследования пациентов с подозрением на ТЭЛА. Особенностью дообследования в данной ситуации будет исключение из последовательности действий определения уровня D-димера вследствие отсутствия диагностической ценности данного лабораторного маркера и направление пациента на МСКТ с контрастированием легочных артерий. Учитывая высокую распространенность ТЭЛА у пациентов с ХСН, следует рассмотреть возможность проведения дуплексного сканирования вен нижних конечностей для исключения тромбоза глубоких вен. С целью оптимизации алгоритма подтверждения/исключения ТЭЛА у пациентов с декомпенсацией ХСН целесообразным следует считать проведение специально спланированного клинического исследования.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.