Коронарная микроваскулярная дисфункция: значимость маркеров симпатической активности и вегетативного дисбаланса

В последние годы растет понимание важности оценки функции микроциркуляции коронарного русла, т.к. даже при отсутствии обструктивного коронарного атеросклероза более чем у половины пациентов с жалобами на ангинозные боли выявляются признаки коронарной микроваскулярной дисфункции (КМД), что ассоциируется с повышенным риском смертности и развития инфаркта миокарда [1-3]. КМД была обманчиво признана женским заболеванием: исследование WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) показало, что 39% женщин, у которых наблюдались боли в груди и отсутствовало обструктивное поражение коронаных артерий (КА), имели признаки индуцированной ишемии миокарда и коронарной вазомоторной дисфункции [4]. Однако Murthy VL, et al., установили, что КМД (диагностированная с помощью позитронно-эмиссионной томографии) широко распространена среди обоих полов (51% у мужчин vs 54% у женщин), поэтому не только женщины, но и мужчины находятся в зоне риска развития данной патологии [2].

Патофизиология КМД многогранна и охватывает множество механизмов, включая эндотелиальную дисфункцию, микрососудистое ремоделирование и реперфузионное повреждение, которые приводят к изменениям в регуляции сосудистой функции, нарушениям в микрососудистой структурной целостности и системным метаболическим расстройствам [5]. В результате нарушенная регуляция микрососудистого кровотока может привести к симпатической дисфункции [6]. Однако данных о вовлеченности вегетативного дисбаланса в патогенез КМД недостаточно.

Поэтому целью исследования являлось изучение взаимосвязи гуморальных факторов нейрогуморальной регуляции и симпато-парасимпатического баланса вегетативной нервной системы (ВНС) (адреномедуллина, катестатина, норадреналина) и параметров вариабельности ритма сердца (ВРС) с КМД у пациентов с необструктивным поражением КА.

Материал и методы

Исследование являлось одноцентровым проспективным наблюдательным. Набор пациентов осуществлялся на базе Научно-исследовательского института кардиологии — филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук". Исследование было проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации и одобрено локальным этическим комитетом данного института (протокол № 204 от 18.11.2020). Информированное письменное согласие получено от всех пациентов до начала процедур исследования. В исследование включено 29 пациентов (55 (51; 63) лет) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (63 (61; 66)%) и необструктивным поражением КА (<50%), соответствующих критериям включения/исключения. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Динамическая однофотонная эмиссионная компьютерная томография и перфузионная сцинтиграфия миокарда. За 48 ч до исследования все пациенты прекращали прием антиангинальных препаратов, а также кофеина и производных метилксантина. Исследования проводились в утренние часы по двухдневному протоколу "покой-нагрузка". В качестве радиофармпрепарата использовали 99mTc-метокси-изобутил-изотнитрил (болюсно 260-444 МБк), стресс-агента — аденозинтрифосфат (160 мкг/кг/мин в течение 4 мин). Исследования проводились на гибридном компьютерном томографе Discovery NM/CT 570с (GE Healthcare, США), оснащенном гамма-камерой с высокочувствительными полупроводниковыми теллурид кадмия-цинковыми-детекторами. Общая эффективная лучевая нагрузка ~6,25 мЗв.

Полученные сцинтиграфические изображения обрабатывали на специализированной рабочей станции Xeleris II (GE Healthcare, Израиль). Определяли стандартные полуколичественные индексы нарушения мио- кардиальной перфузии: Summed Stress Score — сумма баллов при нагрузке, Summed Rest Score — сумма баллов в покое, Summed Difference Score — разница между нагрузкой и покоем, а также количественные показатели: Stress Myocardial Blood Flow (stress-MBF, мл/мин/г) — миокардиальный кровоток при нагрузке, Rest Myocardial Blood Flow (rest-MBF, мл/мин/г) — миокардиальный кровоток в покое, coronary flow reserve (CFR) — резерв коронарного кровотока. При отсутствии обструктивного поражения КА снижение уровня CFR ≤2 расценивалось как наличие КМД [7, 8].

Эхокардиография. Двухмерную трансторакальную эхокардиографию выполняли в исследовании на ультразвуковом сканере с улучшенной визуализацией Philips Affiniti 70. Конечно-диастолический объём (КДО) измеряли в момент времени в диастолу, конечно-систолическое измерение выполняли непосредственно в момент времени, предшествующий открытию митрального клапана. ФВ ЛЖ определяли по методу Симпсон (Simpson) как отношение разности объемов ЛЖ к исходному объему:

ФВ=(КДО–КСО)/КДО,

где КДО — конечно-диастолический объем; КСО — конечно-систолический объем.

ВРС. Параметры ВРС анализировали по данным 24-ч мониторирования электрокардиограммы. Не менее чем за 48 ч до проведения исследования пациентам отменяли β-блокаторы. Оценивали параметры ВРС avNN; SDNN; SDANN; SDNNidx; rMSSD; NN50, 100, 200; pNN50, 100, 200. Подробная характеристика параметров ВРС и их интерпретация представлены в другой нашей работе [9].

Биохимический анализ. Забор крови осуществлялся утром натощак, а образцы сыворотки, полученные после центрифугирования, хранились при температуре -24 ^C. Лабораторные анализы включали определение уровней гемоглобина, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CK-EPI), общего холестерина, триглицеридов. Концентрации N-концевого промозгового натрийуретического пептида, адреномедуллина, норадреналина и катестатина в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (N-концевой промозговой натрийуретический пептид, Biomedica, Австрия; адреномедуллин, норадреналин и катестатин, RayBiotech, Тайвань).

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ STATISTICA 10.0 и MedCalc 11.5.0.0. Для проверки статистических гипотез при сравнении 2 независимых групп использовали критерий Манна-Уитни. При анализе качественных признаков проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ² Пирсона. Данные представляли в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (Q — 25-й и 75-й процентили). Для выявления ассоциации между количественными параметрами использовали критерий корреляции Спирмена. Расчет отношения шансов и 95% доверительного интервала для оценки унивариантной взаимосвязи факторов с наличием КМД проводили с помощью однофакторного регрессионного анализа. Независимые предикторы наличия КМД рассчитывали с помощью многофакторного регрессионного анализа. Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур анализа принимали равным 0,05.

Конечные точки. Первичными конечными точками являлись общая смертность, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, коронарная реваскуляризация и госпитализация по причине декомпенсации сердечной недостаточности.

Результаты

В зависимости от наличия КМД пациенты были разделены на 2 группы: группа "КМД+" (n=14) и группа "КМД-" (n=15). Пациенты с КМД имели более высокий индекс массы тела (ИМТ) (p=0,033), и у них чаще в анамнезе диагностировали сахарный диабет (р=0,001) и хроническую сердечную недостаточность (р=0,002). По остальным клинико-демографическим характеристикам группы были сопоставимы (табл. 1).

По данным суточного мониторирования электрокардиограммы у пациентов с КМД выявлено снижение общей ВРС за счет выраженного подавления парасимпатического звена регуляции ВНС: значения SDNNidx были ниже на 16,9% (р=0,021), rMSSD — в 2,5 раза (р=0,008), ppNN50 — в 3,98 раз (р=0,025), NN 100 — в 1,8 раз (р=0,037), pNN 100 — в 9,8 раз (р=0,016), а pNN 200 — в 7,3 раза (р=0,032) (табл. 2).

Группы пациентов различались по стандартным полуколичественным индексам нарушения миокардиальной перфузии, таким как SSS (сумма баллов при нагрузке) и SDS (разница между нагрузкой и покоем): SSS и SDS были значимо выше у пациентов с КМД (p=0,048 и p=0,036, соответственно), тогда как сумма баллов в покое значимо не различалась. Параметры миокардиального кровотока значимо различались между группами и представлены на рисунке 2.

Уровни катестатина значимо коррелировали с rest-MBF (r=0,329; p=0,019), средним NN-интервалов (r=-0,410; p=0,001), SDANN (r=-0,276; p=0,036) и SDNNidx (r=0,287; p=0,029). Концентрации норадреналина были взаимосвязаны только с CFR (r=-0,295; p=0,037), а адреномедуллина — со средним NN (r=0,272; p=0,038) (рис. 3).

У пациентов с КМД уровни адреномедуллина значимо не различались как исходно на момент включения в исследование (р=0,156), так и через 12 мес. наболюдения (р=0,325). Однако как в группе "КМД+", так и в группе "КМД-" имелась тенденция к возрастанию уровней данного биомаркера на 19,4% (p=0,325) и 23,7% (р=0,527), соответственно (рис. 3).

Уровни норадреналина и катестатина также значимо не различались между группами исходно и через 12 мес. При этом уровни норадреналина практически не изменялись в течение проспективного наблюдения, а уровни катестатина у пациентов с "КМД+" имели тенденцию к увеличению на 11,7% (р=0,632), а в группе без "КМД-" на 16,1% (р=0,632) (рис. 4, 5).

По данным однофакторного регрессионного анализа (табл. 3) гиперэкспрессия адреномедуллина ≥24,773 нг/мл, катестатина ≥202,64 нг/мл, снижение pNN50 ≤12,4% и rMSSD ≤60 мс, наличие сахарного диабета 2 типа, а также ИМТ ≥27,8 кг/м² и снижение скорости клубочковой фильтрации ≤70,04 мл/мин/м² были ассоциированы с КМД. Независимыми факторами, связанными с КМД, являлись только rMSSD и ИМТ.

В течение 12 мес. наблюдение только у двух пациентов были зарегистрированы первичные конечные точки: в одном случае зарегистрирован смертельный исход из-за острого инфаркта миокарда и еще в одном случае развился нефатальный ишемический инсульт. В связи с небольшим количеством неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (n=2; 6,8%), зарегистрированных в течение 12 мес., невозможно было оценить связь изучаемых биомаркеров с неблагоприятными исходами.

Обсуждение

Коронарная микроциркуляция играет фундаментальную роль в регуляции коронарного кровотока в ответ на потребность сердца в кислороде. Нарушение этого механизма, возникающее на фоне такой сопутствующей патологии, как сахарный диабет, гипертония, ожирение и др., и определяемое как КМД, повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых клинических исходов [10]. Основной механизм коронарной вазомоторной дисфункции может быть эндотелий-зависимым и эндотелий-независимым, связанный с тонусом кардиомиоцитов [11]. При этом симпатические и парасимпатические влияния могут модулировать как артериальный тонус, так напрямую воздействовать на сосудистые гладкомышечные клетки или стимулировать высвобождение NO из эндотелия [11].

В норме в состоянии покоя симпатический контроль коронарного вазомоторного тонуса незначителен и зависит от баланса между преобладающей β-адренергической вазодилатацией и α-адренергической вазоконстрикцией, которая имеет лишь ограниченный эффект [12]. Во время повышенной физической нагрузки β-адренергическая активация, включающая в основном β2-адренорецепторы, способствует коронарной вазодилатации для компенсации повышенного потребления кислорода миокардом, составляя примерно 25% гиперемии при нагрузке [13]. Однако при КМД вазоконстрикция, опосредованная α1-адренергическими рецепторами, становится более интенсивной, снижает приток крови и может привести к ишемии миокарда, тем самым запуская "порочный круг", приводящий в последующем к вегетативному дисбалансу ВНС [10-13], который может найти свое отражение в параметрах ВРС и изменении концентраций циркулирующих биомаркеров [9]. В данном исследовании мы подтвердили тот факт, что у пациентов с КМД имеет место вегетативная дисфункция, проявляющаяся снижением общей ВРС за счет выраженного подавления парасимпатического звена регуляции ВНС: снижение значений SDNNidx отражает нарастание симпатической эфферентации, а снижение показателей, вычисленных на основе разницы между R-R интервалами, — напряжение парасимпатической нервной системы [9]. И несмотря на то, что концентрации норадреналина значимо не различались у пациентов с КМД и без нее, они были взаимосвязаны с резервом миокардиального кровотока (r=-0,295; p=0,037).

Одним из новых перспективных биомаркеров, который может быть вовлечен в регуляцию сосудистого тонуса, является адреномедуллин. Этот гормон, синтезируемый и секретируемый в основном эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудистой стенки, отвечает за вазодилатацию и, по результатам последних исследований, может являться предиктором смертности и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [14]. В нашем исследовании данный биомаркер не различался по уровням между группами, но имел слабой силы положительную взаимосвязь со средним значением продолжительности всех интервалов R-R синусового ритма, что косвенно отражает преобладающую вазоконстрикцию на фоне снижения парасимпатических влияний. Другой биомаркер катестатин — пептид, супрессор и ингибитор высвобождения катехоламинов [15] — также имел положительную корреляцию с миокардиальным кровотоком в покое и SDNNidx, отрицательную — со средним NN и SDANN, что также может свидетельствовать о наличии вегетативного дисбаланса у пациентов с КМД. Кроме того, независимыми факторами, связанными с КМД кроме ИМТ ≥27,8 кг/м², являлось и подавление симпатической активности, выражающееся в снижении rMSSD ≤60 мс, что может также свидетельствовать о вовлечении данного механизма в патогенез.

Отсутствие значимых различий концентраций биомаркеров между группами, вероятнее всего, свидетельствует о том, что симпатическая активность и вегетативный дисбаланс вряд ли являются лидирующими механизмами инициации и развития КМД и активируются вместе с эндотелиальной дисфункцией на фоне атеросклеротического поражения коронарного русла. Кроме того, это может быть связано и с небольшим количеством наблюдений, поэтому необходимы дальнейшие исследования по изучению данного механизма в этой когорте пациентов на бóльшей выборке.

Несмотря на то, что патогенез КМД детально изучается в последние годы, остается много нерешенных вопросов, в т.ч. касающихся эффективных методов ее лечения, а выявление дополнительных путей прогрессирования КМД является клинически важной проблемой. Прорыв в данной области потенциально будет способствовать широкому внедрению терапевтических методик в реальную клиническую практику.

Ограничения исследования. Основными ограничениями исследования являлись: 1) одноцентровое исследование с относительно небольшой выборкой больных; 2) недостаточное количество конечных точек для оценки прогностической роли маркеров симпатической активности; 3) непродолжительный период проспективного наблюдения — 12 мес.

Заключение

Таким образом, установлено, что при необструктивном поражении КА уровни норадреналина, адреномедуллина и катестатина значимо не различались у пациентов с наличием КМД и без нее, однако концентрации катестатина были взаимосвязаны с миокардиальным кровотоком в покое и параметрами ВРС, тогда как значения норадреналина были взаимосвязаны с CFR, а адреномедуллина ассоциировались со средним NN. Вероятнее всего это свидетельствует о том, что симпатическая активность и вегетативный дисбаланс не являются лидирующими механизмами инициации и развития КМД, и активируется вместе с эндотелиальной дисфункцией, способствуя ее дальнейшему прогрессированию.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.