Производный показатель индекса глобальной функции левого желудочка и бендопноэ как предикторы летальности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: открытое сравнительное наблюдательное исследование

В научной литературе проблему хронической сердечной недостаточности (ХСН) все чаще описывают как "неинфекционную эпидемию" или "неинфекционную пандемию". Подобное описание обусловлено непрекращающимся ростом распространенности ХСН, что подтверждают эпидемиологические данные актуальных исследований. В частности, медианная заболеваемость ХСН в странах Европы составляет 3,20 случая на 1 тыс. человеко-лет, распространенность ХСН — 17,20 случая на 1 тыс. человек [1].

Поиск доступных маркеров декомпенсации клинического состояния, обладающих низкой стоимостью и высокой воспроизводимостью в условиях амбулаторного звена, у пациентов с ХСН сохраняет свою актуальность. Ранее нами проводилась оценка индекса глобальной функции (ИГФ) левого желудочка (ЛЖ) и бендопноэ (одышка при наклоне туловища вперёд; флексодиспноэ) в качестве маркеров для предсказания неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН [2]. В последующем нами была проведена оценка производного показателя ИГФ ЛЖ (ПП_{ИГФ ЛЖ}) в отношении прогнозирования летального исхода у лиц с ХСН [3] и дифференциально-диагностического потенциала при фенотипировании амбулаторных пациентов с ХСН совместно с ИГФ ЛЖ [4]. Целью данного исследования была оценка взаимосвязи и прогностического потенциала ПП_{ИГФ ЛЖ} и бендопноэ у пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСН, наблюдающихся в амбулаторно-поликлинических условиях.

Материал и методы

Открытое сравнительное наблюдательное исследование.

Критерии включения: амбулаторные пациенты в возрасте ≥60 лет с ХСН 1-2 стадии II-IV функционального класса (ФК) по классификации экспертов Российского кардиологического общества (2023г); добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: I ФК ХСН; декомпенсация сердечно-сосудистого заболевания/инфаркт миокарда/острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес. до включения в исследование; гемодинамически значимые поражения клапанов сердца; изменение классов медикаментозной терапии в течение месяца до включения в исследование; гипертрофическая кардиомиопатия; тахисистолическая форма фибрилляции предсердий; цирроз печени класс C (Чайлд-Пью), хроническая болезнь почек стадии С5; потери данных при эхокардиографии (ЭхоКГ).

Отбор пациентов в исследование проводился в период 2019-2022гг на амбулаторном приёме в ГБУЗ "Диагностический клинический центр № 1 Департамента здравоохранения города Москвы". В исследование включены 134 амбулаторных пациента (46% — мужчины) в возрасте 74 (68-79) лет с ХСН II-IV ФК. В зависимости от наличия или отсутствия бендопноэ пациенты были разделены на 2 группы: в основную группу (ОГ) вошло 62 пациента с бендопноэ, в группу сравнения (ГС) — 72 пациента без бендопноэ (табл. 1).

Диагноз ХСН подтверждался в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. При оценке симптома бендопноэ каждый пациент из положения сидя должен был наклониться вперед, коснуться лодыжек и удерживать данное положение в течение не менее 30 сек. Контроль времени осуществлялся врачом исследователем при помощи секундомера. При возникновении одышки, головной боли или общего недомогания проведение пробы прекращалось. Положительным результатом считали возникновение одышки (бендопноэ) в течение первых 30 сек [5].

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Проведение и дизайн исследования, форма информированного согласия для пациента одобрены Этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

2D-ЭхоКГ проводилось на аппаратах GE Vivid 3, GE Vivid E90 и LOGIQ S8. При наличии фибрилляции предсердий ЭхоКГ-параметры оценивались в ≥5 последовательных циклах с одинаковой частотой сердечных сокращений.

ИГФ ЛЖ (%) рассчитывался по формуле:

ИГФ ЛЖ=(КДО–КСО)/(0,5×(КДО+КСО)+ (ММЛЖ/1,05))×100,

где КДО — конечно-диастолический объем ЛЖ, КСО — конечно-систолический объем ЛЖ, ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ.

ПП_{ИГФ ЛЖ} (мл) рассчитывался по формуле:

В качестве конечного события рассматривали летальный исход (смертность от всех причин). Период наблюдения составил 27 (22-36) мес.

Статистический анализ. Проводился в программе IBM SPSS Statistics V23.0. Качественные переменные представлены абсолютными значениями (n) и процентами (%); нормально распределенные (критерий Шапиро-Уилка) количественные — средним ± стандартное отклонение (M±SD); в остальных случаях — медианой (Me) и межквартильным размахом (Q1-Q3). При сравнении качественных переменных независимых выборок использовался анализ таблиц сопряженности (критерий χ², поправка Йетса, точный критерий Фишера), нормально распределенных количественных — двухвыборочный Т-критерий (при равенстве дисперсий), в остальных случаях — U-критерий Манна-Уитни. Коэффициенты корреляции (точечно-бисериальный, Фи, Спирмена — ρ) рассчитывались соответствующим образом с оценкой силы связи по шкале Чеддока, отношения шансов (ОШ), отношения рисков (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ) в регрессионном анализе. Прогностическая роль ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ} оценивалась в ROC-анализе. Дожитие оценивалось методом Каплана-Мейера (Log-rank, Breslow, Tarone-Ware). Статистически значимым считали двустороннее значение p<0,05.

Результаты

Медиана ИГФ ЛЖ составила 21,4 (18,1-24,1)%, ПП_{ИГФ ЛЖ} — 297,8 (252,5-362,2) мл.

Результаты корреляционного анализа для ИГФ ЛЖ, ПП_{ИГФ ЛЖ} и бендопноэ представлены в таблице 2, ROC-анализа — в таблице 3.

Пороговое значение ИГФ ЛЖ для предсказания наличия бендопноэ составило ≤21,4% (ОШ 7,12, р<0,05), фракция выброса (ФВ) ЛЖ — ≤58,0% (ОШ 5,29, р<0,05), ПП_{ИГФ ЛЖ} — ≥298,8 мл (ОШ 3,22, р<0,05) (рис. 1). Летальный исход наиболее вероятен при ИГФ ЛЖ ≤19,6% (ОШ 6,27, р<0,05), ФВ ЛЖ ≤56,0% (ОШ 3,96, р<0,05), ПП_{ИГФ ЛЖ} ≥334,7 мл (ОШ 3,79, р<0,05) (рис. 2).

Пациенты ОГ статистически значимо отличались от пациентов ГС по полу (p<0,001), уровню табакокурения (p=0,013), ФК ХСН (p<0,001), наличию ишемической болезни сердца (p=0,003) и инфарктом миокарда в анамнезе (p<0,001), величине ИГФ ЛЖ (p<0,001), ПП_{ИГФ ЛЖ} (p<0,001), ФВ ЛЖ (p<0,001), конечно-диастолическому размеру ЛЖ (p=0,002), конечно-систолическому размеру ЛЖ (p<0,001), КДО (p=0,022), КСО (p<0,001), ММЛЖ (p<0,001), уровню N-концевого промозгового натрийуретического пептида (p<0,001).

Выживаемость в ОГ была ниже (79,0%), чем в ГС (93,1%) (Log-rank, p=0,005; Breslow, p=0,003; Tarone-Ware, p=0,004).

В зависимости от величины ИГФ ЛЖ, ПП_{ИГФ ЛЖ} и наличия бендопноэ сформировано 8 групп пациентов, дожитие в которых оценивалось методом Каплана-Мейера с использованием критериев Log-rank, Breslow и Tarone-Ware. В связи с отсутствием статистически значимых различий в выживаемости в некоторых группах при попарном сравнении проведено двухэтапное объединение групп (табл. 4). В результате объединения были сформированы 2 группы: финальная группа 1 (ФГ1: n=22, накопленная доля выживших — 63,6%) и финальная группа 2 (ФГ2: n=112, накопленная доля выживших — 91,1%) (Log-rank, p<0,001; Breslow, p<0,001; Tarone-Ware, p<0,001) (рис. 3).

Среднее время выживания в ФГ1 составило 28,3 мес. (95% ДИ: 23,4-33,2), в ФГ2-34,7 мес. (95% ДИ: 33,6-35,7); медиана выживания в ФГ1 составила 36,0 мес.

Вероятность летального исхода в ФГ1 более чем в 5 раз выше, по сравнению с ФГ2 (ОШ 5,83, p<0,05).

Обсуждение

Настоящая работа является продолжением ранее опубликованного исследования [2].

Полученные нами данные демонстрируют превосходящую прогностическую ценность ИГФ ЛЖ над ФВ ЛЖ в когорте пациентов с ХСН как в отношении наличия бендопноэ, так и в отношении летального исхода, по сравнению с более ранним исследованием (табл. 5) [2]. Пороговые значения ИГФ ЛЖ в настоящем исследовании согласуются с полученными ранее, при этом превышают их (прогноз наличия бендопноэ: 21,4% vs 20,5%; прогноз летальности: 19,6% vs 19,2%), что объясняется увеличением как доли пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ, так и более высокими значениями показателя (доля пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ: 76,9% vs 74,5%; ФВ ЛЖ в целом по группе пациентов: 58 (50-62)% vs 58 (45-61)%).

Результаты настоящего исследования согласуются с данными, представленными в актуальных международных публикациях. Так, в исследовании Nakade T, et al. [6] было продемонстрировано, что наличие бендопноэ является независимым прогностическим фактором, ассоциированным с повышением риска смерти от всех причин в течение 2 лет после выписки из стационара (ОР 2,11, 95% ДИ: 1,18-3,78, p=0,012, Log-rank, p=0,006: в когорте проспективного многоцентрового обсервационного исследования FRAGILE-HF; ОР 4,20, 95% ДИ: 1,63-10,79, p=0,003, Log-rank, p=0,014: в когорте проспективного многоцентрового обсервационного исследования SONIC-HF).

Наличие связи бендопноэ с тяжестью клинического состояния (ФК ХСН), величиной ФВ ЛЖ, уровнем N-концевого промозгового натрийуретического пептида и ЭхоКГ-параметрами, а также отсутствие зависимости от индекса массы тела (ИМТ) (p=0,821) согласуется с ранее полученными данными [2]. Стоит отметить менее выраженную силу связи бендопноэ с данными параметрами по шкале Чеддока (табл. 6), в то время как связь бендопноэ с ИГФ ЛЖ в настоящем исследовании, наоборот, оказалась более выраженной (заметная, ρ=-0,52, p<0,001) по сравнению с ранее опубликованным исследованием (умеренная, ρ=-0,35, p=0,010) [2]. Отсутствие связи между бендопноэ и ИМТ подтверждают результаты, полученные Rostamzadeh A, et al. [7]. В частности, было показано, что группы пациентов с бендопноэ и без него сопоставимы по величине ИМТ (p=0,178). При этом была выявлена связь между наличием бендопноэ и окружностью талии (ОШ 1,037, 95% ДИ: 1,005-1,070; p=0,023), пароксизмальной ночной одышкой (ОШ 0,338, 95% ДИ: 0,132-0,866; p=0,024) и размером правого предсердия (ОШ 1,084, 95% ДИ: 1,002-1,172; p=0,044). Важно подчеркнуть, что в изучаемых группах величина ФВ ЛЖ не превышала 45% [7], что затрудняет прямое сопоставление с текущим исследованием, где доля пациентов с ФВ ЛЖ ≤45% составила 17,9%, в то время как оставшиеся 82,1% имели ФВ ЛЖ >45%.

В настоящем исследовании впервые представлена связь бендопноэ и ПП_{ИГФ ЛЖ} у пациентов с ХСН. Важно заметить, связь данных показателей оказалась значительно менее выраженной (умеренная, ρ=0,31; p<0,001), чем связь между бендопноэ и ИГФ ЛЖ (заметная, ρ=-0,52; p<0,001) и между ПП_{ИГФ ЛЖ} и ИГФ ЛЖ (заметная, ρ=-0,57; p<0,001).

Полученные значения ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ} для предсказания летального исхода позволяют рассматривать пациентов с ХСН, наличием бендопноэ, ИГФ ЛЖ ≤19,6% и ПП_{ИГФ ЛЖ} ≥334,7 мл в качестве группы высокого риска, что требует интенсификации наблюдения и коррекции терапии для снижения риска смерти и согласуется с результатами схожего исследования, в котором проводилась оценка дифференциально-диагностического потенциала ИГФ ЛЖ и его производного показателя при фенотипировании амбулаторных пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ [4]. В описываемом исследовании была представлена шкала определения кластерной принадлежности пациентов с ХСН и сохраненной ФВ ЛЖ (ШОКПХ-50), согласно которой пациенты с наличием бендопноэ, ИГФ ЛЖ ≤21,7% и ПП_{ИГФ ЛЖ} ≥287 мл формируют группу умеренного риска летального исхода в течение 34 мес. с уровнем летальности ~25%. Важно подчеркнуть, несмотря на сопоставимые результаты, применение шкалы ШОКПХ-50 в рамках настоящего исследования ограничено, поскольку данный инструмент разработан для когорты пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ, а исследуемая выборка включает лиц с разной ФВ ЛЖ: низкой (11,9%), умеренно сниженной (11,2%) и сохраненной (76,9%).

Таким образом, оценка ИГФ ЛЖ, его производного показателя и наличия бендопноэ видится целесообразной для внедрения в рутинную клиническую практику с целью выделения амбулаторных пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСН и неблагоприятным прогнозом и принятия своевременных мер для предупреждения летального исхода.

Ограничения исследования. Значимым ограничением исследования является малый размер выборки пациентов, что требует увеличения количества респондентов в дальнейших исследованиях. Включение только амбулаторных пациентов не позволяет перенести полученные данные на всю популяцию лиц с ХСН. Ограничение по возрасту не позволяет использовать полученные результаты у лиц в возрасте <60 лет.

Заключение

Бендопноэ выявлено у 46,3% пациентов и наиболее вероятно при ИГФ ЛЖ ≤21,4% и ПП_{ИГФ ЛЖ} ≥298,8 мл. Наличие бендопноэ при значении ИГФ ЛЖ ≤19,6% и ПП_{ИГФ ЛЖ} ≥334,7 мл с высокой вероятностью может предсказать летальный исход в группе пожилых пациентов с ХСН. Полученные данные свидетельствуют о роли ИГФ ЛЖ, ПП_{ИГФ ЛЖ} и бендопноэ в качестве маркеров тяжести клинического состояния, выраженного ремоделирования миокарда ЛЖ и неблагоприятного прогноза у пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСН на амбулаторном этапе. Перспективным направлением дальнейших исследований видится возможность выделения отдельного фенотипа пациентов с ХСН с учетом наличия бендопноэ и значений ИГФ ЛЖ и его производного показателя.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.