В поисках оптимальной антигипертензивной комбинации. Фокус на азилсартана медоксомил/хлорталидон

Новые Клинические рекомендации по лечению артериальной гипертензии 2024г [1] предписывают достижение уровня артериального давления (АД) <140/90 мм рт.ст., а оптимально, при хорошей переносимости — <130/80 мм рт.ст. для всех пациентов моложе 65 лет. В качестве целевых значений систолического АД (САД) у лиц с повышенным АД и хронической болезнью почек экспертами Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2021 предложен уровень <120 мм рт.ст. [2]. Снижение АД на каждый дополнительный 1 мм рт.ст. улучшает не только прогноз больного артериальной гипертензией (АГ), но и, что не менее важно, качество его жизни. Так, в исследовании Arija V, et al. [3] при снижении САД (-8,7 мм рт.ст.) не только уменьшался риск сердечно-сосудистых заболеваний, но и значительно росли такие важные показатели качества жизни по шкале HRQoL, как физическая активность, жизнеспособность, отсутствие болевого синдрома, общее состояние здоровья. По данным проспективного рандомизированного исследования CHIEF [4], включавшего почти 10 тыс. пациентов, на фоне оптимальной антигипертензивной терапии наблюдались значительные улучшения показателей уровня качества жизни с тенденцией к дальнейшему росту этих показателей с течением времени. Более того, многофакторный анализ показал, что степень снижения САД или диастолического АД (ДАД) независимо связана с увеличением показателя качества жизни по использованным шкалам.

Таким образом, цели становятся все амбициознее, снижать АД требуется все интенсивнее, а значит, нам все важнее "мощность" используемого препарата. Сейчас у нас в арсенале 4 основные комбинации антигипертензивных препаратов, с которых нам рекомендовано стартовать (рис. 1). Одна из самых заслуженно популярных — комбинация блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА) и малых доз тиазидных/тиазидоподобных диуретиков.

Однако препараты, относящиеся к этим группам, не идентичны ни по свой гипотензивной эффективности, ни по плейотропности эффекта, ни по доказательной базе.

БРА: особенности азилсартана медоксомила

Главное преимущество БРА, обеспечивающее им первое место по удержанию пациентов на терапии, это — благоприятный спектр побочных эффектов, сопоставимых с побочными эффектами плацебо, и простота приема [5]. Сартаны снижают АД как минимум так же эффективно, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), которые чаще дают побочные эффекты [5]. В настоящее время эта группа препаратов представлена 8 молекулами, которые, обладая общими свойствами ("класс-эффектами"), не равны по силе гипотензивного воздействия. В метаанализе, опубликованном в 2021г Whang JG, et al. [6], сравнивались 7 БРА (азилсартана медоксомил, ирбесартан, олмесартан, телмисартан, валсартан, кандесартан и лозартан). Первое место по степени снижения АД, как офисного, так и амбулаторного, занял азилсартана медоксомил. Так, разница офисного САД/ДАД по сравнению с валсартаном 80 мг для азилсартана медоксомил 80 и 40 мг, соответственно, составила -9,9/-7,2 и -8,2/-6,0 мм рт.ст. Для амбулаторного САД/ДАД разница составила -9,2/-5,4 и -8,8/-5,3 мм рт.ст., соответственно.

Следует напомнить, что азилсартана медоксомил является модифицированной версией кандесартана. Азилсартан, в отличие от кандесартана, имеет уникальный фрагмент, 5-оксо-1,2,4-оксадиазол, вместо тетразольного кольца. Хотя азилсартан и кандесартан взаимодействуют с одними и теми же участками в рецепторе AT(1) (Tyr(113), Lys(199) и Gln(257)), водородная связь между оксадиазолом азилсартана и Gln(257) сильнее, чем между тетразолом кандесартана и Gln(257) [7]. Таким образом, азилсартан обладает уникальным свойством связываться с AT(1) рецептором благодаря своему 5-оксо-1,2,4-оксадиазольному фрагменту и вызывает более сильный обратный агонизм. Это свойство азилсартана может лежать в основе его более высокой эффективности в снижении АД, по сравнению с кандесартаном и другими БРА [7].

Более высокая эффективность азилсартана медоксомила, по сравнению с кандесартаном, была подтверждена в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) [8] с участием 622 больных АГ 1-2 степени, которые были рандомизированы на группы приема 20 мг азилсартана медоксомила или 8 мг кандесартана в течение 8 нед. Затем в течение следующих 8 нед. дозы постепенно увеличивали до 40 или 12 мг, соответственно. Снижение САД при офисном измерении на 16 нед. составило -21,8 мм рт.ст. в группе азилсартана и -17,5 мм рт.ст. в группе кандесартана (p<0,0001), снижение ДАД составило -12,4 мм рт.ст. и -9,8 мм рт.ст., соответственно. Переносимость терапии была одинаково хорошей в обеих группах. В исследование Rakugi H, et al. (2012) [9] было включено 636 больных АГ 1-2 ст., оценка эффективности 14-нед. терапии азилсартаном либо кандесартаном проводилась с использованием суточного мониторирования АД (СМАД). Отмечено значительное снижение ночного и предутреннего АД в группе азилсартана по сравнению с кандесартаном. Еще одно РКИ, проведенное в Японии, также подтвердило большую эффективность азилсартана по сравнению с кандесартаном при равной безопасности. Результаты исследования подтвердили, что прием азилсартана 1 раз в день обеспечивает устойчивый 24-ч антигипертензивный эффект, более выраженный, чем при приеме кандесартана в эквивалентной дозе [10].

Интересны результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования с участием 1555 больных эссенциальной АГ [11]. Сравнивался гипотензивный эффект азилсартана медоксомила в одной из пяти доз (2,5; 5; 10; 20 или 40 мг), еще одного препарата, претендующего на звание самого эффективного в плане антигипертензивного воздействия — олмесартана в дозе 20 мг и плацебо. Через 8 нед. все группы азилсартана медоксомила, за исключением 2,5 мг, продемонстрировали свой антигипертензивный эффект, по сравнению с плацебо по данным и офисного измерения, и СМАД. Азилсартана медоксомил в дозе 40 мг, по данным СМАД, превзошел олмесартан. В другом крупном исследовании [12] азилсартана медоксомил 40 мг не уступал по степени снижения АД олмесартану 40 мг.

При сравнении эффективности азилсартана медоксомила в дозах 40 или 80 мг в сут. и валсартана 320 мг/сут. в многоцентровом РКИ (964 больных АГ, 24 нед.), азилсартана медоксомил продемонстрировал эффективность выше, чем валсартан, и сильнее снижал среднесуточное САД (-14,9 и -15,3 мм рт.ст. vs -11,3 мм рт.ст.; р<0,001). В то же время отмечалось более частое повышение креатинина в сыворотке крови при применении азилсартана медоксомила, впрочем, обратимое. Другие параметры безопасности и переносимости были одинаковы во всех трех группах [13].

В РКИ с участием 3821 пациента с АГ и предиабетом или сахарным диабетом 2 типа сравнивалось антигипертензивное воздействие азилсартана медоксомила (40 и 80 мг), олмесартана (40 мг), валсартана (320 мг) и плацебо [14]. Наибольшую эффективность по данным офисного измерения АД и СМАД продемонстрировал азилсартана медоксомил в дозировке 80 мг. Подтвержден был и плейотропный эффект азилсартана медоксомила, который, являясь частичным агонистом рецепторов PPARγ, благотворно влияет на углеводный и жировой обмен. В группе азилсартана медоксомила 80 мг у пациентов с предиабетом отмечено снижение уровня свободного инсулина и индекса чувствительности к нему по сравнению с больными, принимавшими олмесартан. У больных сахарным диабетом 2 типа в группе азилсартана медоксомила отмечалось умеренное, но статистически значимое уменьшение концентрации глюкозы натощак по сравнению с группой олмесартана и плацебо, что также сопровождалось тенденцией к увеличению чувствительности тканей к инсулину по индексу HOMA. Также в группе азилсартана медоксомила снижение скорости клубочковой фильтрации было значимо меньше по сравнению с группой олмесартана.

Очень важные данные были опубликованы Kusuyama T, et al. в 2014г. Они касаются возможности использования азилсартана медоксомила у очень тяжелого контингента пациентов — с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе [15]. В это исследование были включены 17 пациентов с АГ, получавших БРА, за исключением азилсартана медоксомила, более 6 мес. После перехода на азилсартана медоксомил наблюдалось значительное снижение уровня норадреналина в сыворотке крови, а также индекса массы миокарда левого желудочка (с 550,1±282,9 пг/мл до 351,7±152,3 пг/мл, Р=0,002; с 117,0±26,4 г/м² (2) до 111,3±23,9 г/м² (2), Р=0,01, соответственно). Азилсартана медоксомил оказывал значительно более сильное гипотензивное действие, чем другие БРА. Таким образом, переход на азилсартана медоксомил может улучшить прогноз у пациентов, находящихся на гемодиализе. Авторы работы предполагают, что сильный антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила обусловлен сочетанием эффекта основного класса БРА и более сильного подавления симпатической нервной системы.

В ряде экспериментальных работ получены указания на возможности еще ряда компонентов плейотропного эффекта препарата. Так, возможно, азилсартан способен ослаблять окислительное повреждение эндотелиальных клеток посредством регуляции функции митохондрий и воспалительных реакций. Liu H, et al. (2016) [16] обнаружили, что лечение азилсартана медоксомилом подавляло окислительное повреждение эндотелиальных клеток головного мозга мышей, вызванное трет-бутилгидропероксидом (t-BHP), за счет повышения жизнеспособности клеток, снижения высвобождения лактатдегидрогеназы и ингибирования клеточного апоптоза [16]. Азилсартан значительно подавлял образование активных форм кислорода и перекисное окисление липидов, но не оказывал влияния на антиоксидантную систему. Liu H, et al. (2016) также обнаружили сохранение функции митохондрий после лечения азилсартана медоксомилом, о чем свидетельствует увеличение емкости митохондриальных мембран [16]. В другой работе [17] были получены данные, что лечение азилсартана медоксомилом предотвращало индуцированную конечными продуктами гликации воспалительную реакцию в хрящевой ткани при остеоартрите. Изучается также возможность нейропротекторного действия азилсартана в отношении глобального повреждения головного мозга, вызванного ишемией головного мозга у крыс [18]. Азилсартан сохранял поведенческие функции, снижал окислительный стресс, уменьшал апоптоз, нейровоспаление, зону инфаркта и восстанавливал гистологические изменения. Кроме того, азилсартан был способен защищать активность митохондриальных комплексов и в сочетании с переносчиком электронов коферментом Q10 значительно сохранял дыхательную функцию митохондрий, стимулируя окислительное фосфорилирование.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики — один из вариантов препаратов первого ряда для применения в комбинации с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, наравне с блокаторами кальциевых каналов (БКК). Тиазидный диуретик гидрохлоротиазид (ГХТ) и тиазидоподобный диуретик хлорталидон (ХЛТ) имеют "равные права" и представляются взаимозаменяемыми, однако на самом деле они имеют значительные фармакокинетические и фармакодинамические различия. Во-первых, 1 мг ХЛТ в 1,5‐2,0 раза эффективнее, чем 1 мг ГХТ. Во-вторых, он имеет значительно более длительный период полувыведения (45-60 ч vs 8-15 ч) и продолжительность действия (48-72 ч vs 16-24 ч) при длительном приеме. ХЛТ обычно приводит к несколько большему снижению САД и уровня калия, чем ГХТ. Анализ эквивалентности был выполнен для клинически рекомендованных низких доз в диапазоне 12,5-25 мг [19-21].

Проведен метаанализ для сравнения зависимости "доза-эффект" для трех диуретиков, ГХТ, ХЛТ и бендрофлуметиазида в плане их воздействия на АД, а также концентрацию калия и мочевой кислоты в сыворотке крови. Анализируемые исследования включали в общей сложности 4683 пациента в более чем 53 группах сравнения. В 26 исследованиях изучался ГХТ, в 3 — ХЛТ и в 1 — бендрофлуметиазид. По силе влияния на САД препараты расположились следующим образом: бендрофлуметиазид > ГХТ > ХЛТ. Расчетная доза каждого препарата, которая, по прогнозам, должна снизить САД на 10 мм рт.ст., составила 1,4, 8,6 и 26,4 мг, соответственно. Показатели эффективности для ДАД, сывороточного калия и мочевой кислоты были аналогичны [21]. В крупном ретроспективном когортном исследовании (126808 человек, 5 лет наблюдения) устойчивое или достаточное снижение АД чаще наблюдалось в группе ХЛТ по сравнению с ГХТ (72,0 и 62%, соответственно, р<0,001) [22]. Еще в одном 6-нед. исследовании с прямым сравнением тиазидных диуретиков у пожилых больных снижение среднесуточного и амбулаторного САД чаще наблюдалось в группе ХЛТ (12,5-25 мг/сут.) по сравнению с ГХТ (25-50 мг/cут.): -12,4 vs -7 мм рт.ст. при р=0,054 [23].

Таким образом, мы можем ожидать от ХЛТ большего гипотензивного эффекта, однако риск развития таких побочных эффектов, как гипокалиемия и гиперурикемия тоже будет потенциально большим. Следовательно, в ходе терапии понадобится более тщательный контроль этих параметров.

Очевидно, что снижение цифр АД — это не самоцель. Наша задача — максимально снизить риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Данные, позволившие низким дозам диуретиков занять место в антигипертензивной терапии первой линии, главным образом, получены в РКИ с использованием именно ХЛТ и (в меньшей степени) индапамида. Коротко приведем здесь результаты самых значимых исследований.

Двойное слепое РКИ ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [24] было проведено с целью сравнения эффективности БКК (амлодипин), иАПФ (лизиноприл), альфа-адреноблокаторов (доксазозин) и тиазидного диуретика ХЛТ. В группе ХЛТ уровень снижения САД через 5 лет наблюдения оказался больше, чем в группе лизиноприла (на 2 мм рт.ст., р<0,001) и амлодипина (на 0,8 мм рт.ст., р=0,03). Снижение ДАД в группах ХЛТ и лизиноприла через 5 лет было сопоставимо, а в группе амлодипина было больше на 0,8 мм рт.ст. (р<0,001). Между тремя группами (ХЛТ, БКК и иАПФ) не было различий ни по первичной конечной точке (смерть от ишемической болезни сердца + нефатальный инфаркт миокарда), ни по общей смертности. Однако в группе ХЛТ был ниже риск развития хронической сердечной недостаточности: на 38% по сравнению с группой, получавшей амлодипин, и на 19% — по сравнению с группой, получавшей иАПФ [24]. В РКИ SHEP [25] сравнивался ХЛТ 12,5-25 мг vs плацебо. Относительный риск нефатального и смертельного инсульта в группе ХЛТ снижался на 64% (р=0,0003).

В ретроспективном когортном исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) проводилось прямое сравнение ХЛТ и ГХТ в плане предотвращения ССО [26]. В исследовании приняли участие 12866 мужчин от 35 до 57 лет с высоким риском ССО. Средняя продолжительность наблюдения составила 6 лет. В результате исследования было установлено, что ХЛТ обеспечивал снижение риска ССО на 21% (отношение рисков 0,79; 95% доверительный интервал: 0,88-0,92; р=0,0018) по сравнению с ГХТ. Как конечные точки в этом исследовании рассматривались сердечно-сосудистая смертность, общая смертность и смерть от ишемической болезни сердца + нефатальный инфаркт миокарда.

В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) в течение >4 лет сравнивалась антигипертензивная эффективность и безопасность пяти препаратов: амлодипина 5-10 мг, эналаприла 5 мг, ХЛТ 15 мг, ацебутолола 400 мг, докcазозина 1 мг и плацебо [27]. Наибольшее снижение САД было в группе ХЛТ. Кроме того, ХЛТ сильнее снижал массу миокарда левого желудочка, чем другие изучаемые препараты в используемых в этом исследовании дозах.

Превосходство ХЛТ перед ГХТ в плане предотвращения ССО подтвердил также ряд метаанализов [28][29].

Мы рассмотрели исследования, подтверждающие высокую антигипертензивную эффективность азилсартана медоксомила и ХЛТ. Их фиксированная комбинация представляется теоретически обоснованной. Но не только теоретически. В доступной литературе мы нашли целый ряд исследований, доказывающих ее более высокую эффективность в сравнении с ближайшими аналогами. С каким из диуретиков выгоднее комбинировать азилсартана медоксомил? Есть исследование, отвечающее на этот вопрос [30]. В этом исследовании проводится прямое сравнение ХЛТ и ГХТ в комбинации с азилсартана медоксомилом. В двойном слепом РКИ участвовали 609 больных АГ 2 ст. После 2 нед. монотерапии азилсартаном 40 мг все участники получали 12,5 мг диуретика в течение 4 нед. и 25 мг в течение еще 4 нед.), если им не удавалось достичь целевого уровня АД. Целевое АД определялось как офисное АД <140/90 мм рт.ст. или <130/80 мм рт.ст. у участников с диабетом или хроническими заболеваниями почек. Средний возраст участников составил 56,4 года, а среднее исходное АД 164,6/95,4 мм рт.ст. На 6-й нед. большее снижение САД было достигнуто при приеме комбинации азилсартана медоксомила с ХЛТ (-35,1 мм рт.ст.), по сравнению с комбинацией с ГХТ (-29,5 мм рт.ст.) (р<0,001). Процент участников, достигших целевого АД на 6-й нед., был выше при применении комбинации с ХЛТ, чем с ГХТ (64,1% vs 45,9%, Р<0,001). Случаи прекращения приема препарата из-за побочных эффектов статистически значимо не различались между группами (9,3% vs 7,3%, Р=0,38), гипокалиемия в обеих группах была редкостью. Таким образом, азилсартана медоксомил в сочетании с ХЛТ обеспечивает лучшее снижение АД и более высокую вероятность достижения контроля АД, чем в сочетании с ГХТ при равном профиле безопасности.

Интересна серия исследований, сравнивающих эффективность и безопасность комбинации азилсартана медоксомила + ХЛТ с комбинацией другого БРА с выраженным антигипертензивным эффектом, олмесартана, с ГХТ (Олм+ГХТ). Так, в 12‐нед. рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов с АГ 2 ст. азилсартана медоксомил + ХЛТ (40/25 мг) показал большую антигипертензивную эффективность по сравнению с максимальной дозой Олм+ГХТ (40/25 мг), (САД -42,5 мм рт.ст. vs -37,1 мм рт.ст.; р<0,001) [31]. В следующем РКИ [32] оценивалась долгосрочная (52 нед.) безопасность, переносимость и эффективность азилсартана медоксомила + ХЛТ по сравнению с Олм+ГХТ с использованием подхода титрования до целевого у пациентов с эссенциальной АГ. В исследовании участвовали 1423 пациента. Уже на 2-4 нед. в группе азилсартана медоксомила + ХЛТ наблюдалось большее снижение и САД, и ДАД, по сравнению с группой Олм+ГХТ, и это различие сохранялось до 52 нед. На 4-й нед. снижение САД от исходного уровня составило -38,7±14,8 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила + ХЛТ, по сравнению с -32,2±14,9 мм рт.ст. в группе Олм+ГХТ, а снижение ДАД — -15,9±8,8 мм рт.ст. по сравнению с -12,0±9,5 мм рт.ст., соответственно. Снижение САД от исходного уровня на 52 нед. составило -44,2±12,1 мм рт.ст. (азилсартана медоксомил + ХЛТ) vs -39,4±12,1 мм рт.ст. (Олм+ГХТ), а ДАД — -19,0±8,5 мм рт.ст. vs -16,0±9,3 мм рт.ст., соответственно. Обе комбинации хорошо переносились пациентами, доля нежелательных явлений была сопоставима в обеих группах. В группе азилсартана медоксомила + ХЛТ серьезных нежелательных эффектов было немного меньше (0,4% vs 1,2%). С другой стороны, доля пациентов, прекративших прием препарата из‐за побочных эффектов, была выше в группе азилсартана медоксомила + ХЛТ (18,9%), чем в группе Олм+ГХТ (10,3%). Наиболее частыми нежелательными явлениями (азилсартана медоксомил + ХЛТ по сравнению с Олм+ГХТ) были головокружение (16,3% vs 12,6%), повышение уровня креатинина в крови (21,5% vs 8,6%), гипотензия (2,2% vs 1,0%), что, по всей видимости, являлось оборотной стороной большей эффективности этой комбинации. Хотя повышение уровня креатинина было более частым в группе азилсартана медоксомила + ХЛТ, оно, как правило, не прогрессировало или было обратимым после прекращения лечения. В то же время головная боль встречалась реже в группе азилсартана медоксомила + ХЛТ. Случаи гипокалиемии были редкостью в обеих группах (1,0% vs 0,7%). О повышении уровня мочевой кислоты от нормального (исходно) к высокому (при последнем посещении) чаще сообщалось в группе азилсартана медоксомила + ХЛТ.

Заключение

Таким образом, по данным многочисленных рандомизированных внутригрупповых исследований, азилсартана медоксомил показал большую эффективность в плане снижения АД, как офисного, так и амбулаторного, по сравнению с кандесартаном, валсартаном, олмесартаном. Комбинация азилсартана медоксомил/ГХТ, в свою очередь, доказала свою безопасность и большую гипотензивную эффективность по сравнению как с комбинацией олмесартана медоксомил/ГХТ, так и азилсартана медоксомил/ГХТ. Фиксированная комбинация азилсартана медоксомил + ХЛТ (Эдарби Кло^®) — антигипертензивный препарат, подтвердивший свою эффективность и безопасность в многочисленных рандомизированных исследованиях, проводимых у пациентов с изолированной и сочетанной патологией. В настоящее время в "НМИЦ кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" начато исследование, которое позволит оценить антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации азилсартана медоксомил/ГХТ (Эдарби^® Кло) не только по офисным измерениям АД или данным СМАД, но и по результатам длительного мониторирования АД с помощью технологии "Дистанционный мониторинг и контроль артериального давления и частоты пульса". В ходе исследования будут проанализированы данные о динамике АД и частоты сердечных сокращений, полученные посредством автоматизированного многосуточного домашнего мониторирования показателей АД и частоты сердечных сокращений больных, получающих терапию фиксированной комбинации азилсартана медоксомил/ГХТ валидированными тонометрами с автоматической передачей объективных данных. Такой метод объединяет плюсы методик самоконтроля АД с ведением дневника и СМАД и позволяет преодолеть их ограничения. Это даст возможность объективно оценить способность препарата удерживать целевые значения АД в течение длительного времени.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке АО "Нижфарм", но это не повлияло на результаты систематического обзора и мнение авторов. Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.