Новые возможности выявления риска сердечно-сосудистых событий у молодых людей: роль семейной гиперхолестеринемии

Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в России остается ведущей в структуре общей смертности и составляет 583-641 случай на 100 тыс. населения, превышая аналогичные показатели в США и Западной Европе в 3-5 раз [1]. Максимальная разница между российскими и европейскими показателями установлена для частоты неблагоприятных исходов ССЗ у мужчин 40-59 лет. Важно, что до 67% летальных случаев происходит на догоспитальном этапе, т.е. обусловлены поздним обращением за медицинской помощью и прямо связаны с низкой выявляемостью факторов риска, слабо развитой системой профилактики ССЗ [1][2]. По данным Европейского общества кардиологов (ЕОК), страны, в которых сердечно-сосудистая смертность превышает 150/100 тыс. населения, являются странами очень высокого риска [3]; статистика острых ССЗ у молодых людей определяет важность выявления группы риска среди лиц до 39 лет, т.к. профилактика сосудистой патологии в данной группе имеет максимальную эффективность [4].

В 2021г критерии сердечно-сосудистого риска (ССР) в клинических рекомендациях ЕОК были дополнены факторами атеросклероза сосудов, сахарным диабетом, хронической болезнью почек и cемейной гиперхолестеринемией (СГХС) — ключевыми факторами в группах риска [5][6]. Тем не менее алгоритм оценки коронарного риска SCORE2 по-прежнему ориентирован на определение вероятности коронарных событий у лиц старше 40 лет.

Цель: изучить литературные данные по вкладу СГХС в развитие ССЗ у молодых людей, диагностические возможности оценки ССР для профилактики атеросклероза и сосудистых осложнений.

Материал и методы

Поиск проводился методом сплошной выборки с помощью баз Pubmed, ResearchGate, eLibrary по ключевым словам: Lipoprotein (a), familial hypercholesterolemia, молодые люди, Apolipoprotoein B, инфаркт миокарда, годы поиска — 2006-2022. Исследование получило поддержку РНФ, регистрационный № 22-25-20154.

Результаты

Дислипидемия с увеличением уровня липопротеина низкой плотности (ЛНП) рассматривается как ведущий фактор риска поражения сосудов независимо от возраста и как основной маркер СГХС [7]. Метаанализ 42 публикаций по изучению частоты ССЗ в общей популяции и 20 аналогичных исследований у лиц с атеросклерозом убедительно показал значение СГХС в развитии острых сосудистых событий. Установлено, что у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями сосудов распространенность сосудистых катастроф в 18-19 раз выше, чем в общей популяции [8].

СГХС — самое частое моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, что определяет его высокую распространенность в популяции и возможность диагностики у детей и молодых людей [9]. По результатам исследования ЭССЕ-РФ, в России распространенность СГХС варьирует от 1:111 в центральных регионах до 1:309 в Сибири [10].

Раннее выявление пациентов с СГХС и коррекция дислипидемии до развития атеросклеротического поражения сосудов обеспечивает профилактику острых сосудистых событий. Так, Nordestgaard BG, et al. представили кумулятивную модель негативного влияния уровня ЛНП с учетом гиполипидемической терапии: у гетерозиготных пациентов с СГХС, не получающих лечения, острые ССЗ развиваются в 35-40 лет, в случае начала гиполипидемической терапии с 18 лет изменения сосудистой стенки развиваются к 48-50 годам, но если старт низкими дозами статинов приходится на возраст 10 лет, то склеротические изменения сосудов отодвигаются к 55-60 годам, как у людей без гиперхолестеринемии [11]. Kusters DM, et al. показали, что у детей с СГХС уже с 7-летнего возраста определяется утолщение комплекса интима-медиа сонных и бедренных сосудов, но на фоне 10-летней гиполипидемической терапии у них отмечается обратное развитие симптома: показатель толщины комплекса интима-медиа достигает уровня их здоровых сиблингов [12].

Ключевым этапом профилактики атеросклеротических болезней является своевременное выявление пациентов с СГХС, и для его реализации существует несколько подходов. В педиатрической практике наиболее эффективным считается универсальный скрининг, что связано с редкостью вторичных изменений сосудистой стенки у детей. Примером универсального скрининга является работа Matsunaga K, et al., в ходе которой среди 15665 обследованных детей 9-10 лет было выявлено 67 больных СГХС, из них 60% с позитивным генетическим статусом [13].

Экономически более выгодным и эффективным инструментом профилактики является каскадный скрининг, направленный от индексного пациента (чаще родителя) к членам семьи 1-2 степени родства. Как правило, данный способ выявления больных состоит из двух этапов: первый — оценка нарушений липидного обмена у родственников пациента с СГХС, второй — молекулярно-генетическое подтверждение диагноза. На основе международного опыта Wiegman A, et al. создали консенсус по выявлению больных, диагностике ранних атеросклеротических изменений и комплексному лечению детей с СГХС, в котором рекомендован каскадный скрининг семей с применением фено- и генотипической стратегии, и обсуждается как можно более быстрое обследование детей при поражении обоих родителей [14].

Данный подход был успешно использован в работе коллектива Казанского липидного центра, авторы выявили 87 родственников до 18 лет от 61 индексного пациента, что позволило у 43 пациентов установить СГХС по критериям Саймона Брума, с генетическим подтверждением у 49,4% [15]. По данным Шахтшнейдер Е.В. и др., генетически позитивными были 47,5% пробандов и 85,7% их молодых родственников (преимущественно детей) [16].

Самый большой опыт проведения каскадного генетического скрининга был получен в Нидерландах: благодаря серии исследований были разработаны универсальные клинико-биохимические критерии СГХС (критерии Dutch Lipid Clinic Network), которые применяются в разных странах для диагностики гиперхолестеринемии. Кроме того, авторы установили, что каждый новый диагностированный случай увеличивает продолжительность жизни в среднем на 3,3 года, т.к. молодые родственники пробандов достигают снижения ССР на фоне гиполипидемической терапии [17].

Более узконаправленным на диагностику СГХС является таргетный скрининг. Тактика таргетного скрининга предполагает проведение первичного генетического тестирования у лиц с высокой вероятностью СГХС. Российское исследование генетического статуса у пациентов с ранними острыми коронарными синдромами (ОКС) установило СГХС у 63,2%, с одинаковой встречаемостью мутаций в генах LDLR и APOB, более высокой частотой полиморфизма ε4 АРОЕ и наличием редких мутаций [18]. Выраженная гетерогенность генотипов пациентов с СГХС установлена в работе Захаровой Ф.М. и др. [19]. 

В отчете Izar MCO и Fonseca FAH представлены данные обследования населения в 11 городах Бразилии с предположительно высокой распространенностью СГХС (из-за большого количества близкородственных браков, "эффект основателя"). В результате секвенирования с панелью, включающей LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, STAP1, LIPA, APOE, ABCG5 и ABCG8 было выявлено 105 пробандов и 409 родственников с СГХС. Случаи с отрицательным результатом мутаций дополнялись MLPA (мультиплексная амплификация зонда, зависящая от лигирования) для выявления однонуклеотидных вариантов, ассоциированных с СГХС [20].

Несмотря на то, что молекулярно-генетическое подтверждение клинического диагноза получают не >40% больных с СГХС, интерес к этим исследованиям сохраняется и обусловлен тем, что генетические варианты (определенные однонуклеотидные полиморфизмы) детерминируют фенотип СГХС, терапевтический выбор, и способны прогнозировать ССЗ [21]. Выявлено >1700 мутаций гена LDLR, кодирующего синтез трансмембранных рецепторов к ЛНП, нарушение функций которых снижает скорость интернализации и число частиц, захваченных рецептором для утилизации внутри клеток [22]. C этими генетическими вариантами связано развитие до 90% случаев СГХС. На втором месте по частоте развития СГХС находятся генетические дефекты структуры аполипопротеина В (апоВ). АпоВ является лигандом трансмембранного рецептора, т.е. обеспечивает связывание ЛНП с рецептором, и при нарушении структуры белка время присутствия частиц в русле увеличивается, индуцируя фильтрационный механизм атерогенеза [23].

Аналогичный эффект вызывает повышение активности пропротеинконвертазы субтилизин кексинового типа 9, разрушающей рецепторы к ЛНП [24]. Предполагается, что отсутствие известных мутаций у пациентов с клинически вероятной СГХС связано с редкими мутациями, накоплением мутаций с малым эффектом, обеспечивающих полигенную гетерозиготную СГХС [25].

Большая часть молодых пациентов с гетерозиготной формой СГХС не имеет явных клинических симптомов атеросклероза, они остаются "невидимыми" для клиницистов, поэтому акцентом в диагностике СГХС и в определении ССР у них становятся параметры липидного обмена и выявление факторов риска повреждения эндотелия (включая курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет 2 типа). Обсуждая препятствия к раннему выявлению пациентов с СГХС, эффективной диагностике и лечению пациентов с СГХС, Alonso R, et al. выделили целый ряд медико-социальных факторов: отсутствие скрининговых программ и липидных центров, низкую доступность генетического тестирования, недооценку ССР, в т.ч. отсутствие определения аполипопротеинов А1 и В, и частицы липопротеин (а) (Лп(а)) в стандартных программах обследования детей и взрослых; а также недостаточный образовательный уровень населения, слабую приверженность к лечению и недостаточную доступность новых лекарств (ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин кексинового типа 9, антисмыловых олигонуклеотидов) [26].

Среди сложных соединений-переносчиков жиров — аполипопротеинов — апоВ обладает максимально выраженным негативным влиянием на функциональное состояние и структуру сосудистой стенки; особенностью апоВ также является повышенное содержание частицы Лп(а) [27]. Именно при посредстве апоВ ЛНП путем cубэндотелильного трансцитоза проникают внутрь сосудистой стенки, это легче происходит в условиях формирования эндотелиальной дисфункции [28] и нарушений ламинарного тока крови [29].

Работы по изучению механизмов развития атеросклероза и его роли в развитии ССЗ показали, что апоВ (содержащий в своем составе самый крупный белок В100) является компонентом ЛНП, липопротеинов промежуточной плотности и липопротеинов очень низкой плотности. Поэтому концентрация апоВ лучше всего отражает содержание атерогенных липидов, а повышение уровня апоВ является более точным прогностическим фактором формирования ИБС по сравнению с уровнем общего холестерина и холестерина ЛНП [30][31]. В соответствии с этими данными, ЕОК предложила рассматривать соотношение аполипопротеин А/апоВ в качестве основных молекул для контроля липидов и терапевтических мишеней [3].

В настоящий момент интенсивно изучается роль частицы Лп(а), связанной дисульфидной связью с апоВ. Липидный состав Лп(а) из-за связи с апоВ напоминает ЛНП, и дополнительно в нем присутствует еще один белковый домен — аполипопротеин А, большой гидрофильный белок, напоминающий по структуре молекулу плазминогена [32]. Популяционные исследования показали, что содержание Лп(а) не зависит от пола и возраста, наличия диабета, курения, артериальной гипертензии и влияния других заболеваний, но наследуется с высокой вероятностью и остается неизменным в течение жизни [32].

Многочисленные исследования показали, что повышенные уровни Лп(а) ассоциированы с ранним развитием атеросклероза и преждевременных ССЗ [32-35]. Так, в исследовании Лп(а) у пациентов с ранней манифестацией ОКС повышенные концентрации частицы выявлялись в 41% случаев по сравнению с 14% в контрольной группе, уровень >30 мг/дл был независимо связан с развитием ОКС, а уровень Лп(а) выше 15 мг/дл ассоциировался с поражением коронарных артерий из разных бассейнов [35]. Установлена связь с формированием кальцифицирующего стеноза аортального клапана [36]. Причем выявленные зависимости высоких уровней Лп(а) с клиническими исходами подтверждаются для людей с высокими и с нормальными концентрациями ЛНП, включая тех пациентов с СГХС, у которых на фоне гиполипидемической терапии уровень липидов достиг нормальных значений: данный феномен получил название "остаточного риска" [34].

Наблюдение 13 тыс. пациентов из 7 этнических групп в течение 11 лет (африканцы, арабы, китайцы, европейцы, латиноамериканцы, выходцы Южной и Юго-Восточной Азии) установило, что более высокие уровни Лп(а) определяют линейный рост риска атеросклеротических заболеваний и связаны с более ранними инфарктами миокарда, а также установили трехкратное увеличение вероятности инфаркта миокарда при уровне Лп(а) >90 нмоль/л [37].

В нескольких популяционных исследованиях изучалась роль Лп(а) в тромбогенезе, и помимо отчетливого влияния на развитие коронарных событий у носителей повышенных концентраций Лп(а) были получены противоречивые данные о роли Лп(а) в тромбообразовании. Обладая сродством к внеклеточному матриксу, частица Лп(а) не только накапливается в сосудистой стенке, определяя раннее развитие атеросклероза, но и способствует тромбогенезу при окислении [38]. С одной стороны, повышенные уровни Лп(а) связывают с активацией тромбоцитов и повышением их агрегационной способности, а также со снижением продукции плазмина на фоне увеличения экспрессии ингибитора активатора плазминогена-1 [39]. С другой стороны, было обнаружено свойство Лп(а) снижать активацию тромбоцитов, а в работе Undas A, et al. (2006) было установлено снижение проницаемости фибринового сгустка. В анализе перипроцедурных осложнений у лиц, перенесших плановые чрескожные вмешательства, повреждение миокарда встречалось значимо чаще у пациентов с более высоким уровнем Лп(а) [40].

Однако в наблюдении Wohlfahrt P, et al. (2021) у 851 пациента с инфарктом миокарда смертность от всех причин была ассоциирована как с низкими уровнями Лп(а) — <7 нмоль/л, так и с более высокими — от 125 нмоль/л и выше, интервал 10-30 нмоль/л был относительно безопасным [41].

Заключение

Таким образом, СГХС вносит существенный вклад в формирование атеросклеротических заболеваний у молодых людей, предотвратить которые возможно только при условии своевременного выявления пациентов. Скрининговые программы позволяют рано выявлять больных СГХС, и наиболее коротким способом является путь каскадного скрининга, который в России пока не используется. Учитывая новые данные о негативном влиянии Лп(а) на развитие раннего атеросклероза и его острых осложнений, актуальной является оценка ССР с помощью уровня Лп(а) в группе молодых людей с отягощенной наследственностью по ранним ССЗ. Необходимость определения риска в этой категории наблюдаемых обусловлена максимальной эффективностью профилактики сердечно-сосудистых событий при условии рано начатой гиполипидемической терапии.

Отношения и деятельность. Исследование получило поддержку РНФ, регистрационный № 22-25- 20154.