Прогнозирование ранней смертности после имплантации кардиовертера-дефибриллятора с целью первичной профилактики внезапной сердечной смерти: фокус на трансторакальную эхокардиографию

Глобальная распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) и растущее число больных с этим синдромом не вызывают сомнений. Достигнутые в последнее десятилетие успехи в снижении частоты неблагоприятных исходов ХСН традиционно связывают с появлением новых классов медикаментозных препаратов и активным внедрением и совершенствованием подходов к проведению интервенционной терапии [1]. Яркой иллюстрацией этого факта служат результаты ранее завершенных крупных исследований MADIT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) [2][3] и SCD-HeFT (Sudden cardiac death in Heart Failure Trial) [4], продемонстрировавших улучшение выживаемости у больных ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВ) после имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Несмотря на доказанные преимущества, высокая стоимость этой процедуры существенно ограничивает возможности проведения первичной профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС). Это делает исследования, направленные на совершенствование отбора больных ХСН для имплантации ИКД, крайне актуальными и экономически обоснованными.

В действующих национальных и европейских рекомендациях по профилактике ВСС с самым высоким доказательным уровнем регламентируется отказ от имплантации ИКД в случае ожидаемой продолжительности жизни больного <1 года [5][6]. Однако инструменты стратификации такого риска не предлагаются и решение об отказе в проведении процедуры оставлено на усмотрение клинициста. Предложенные рядом исследователей прогностические системы были разработаны на основании анализа преимущественно клинических факторов. Пожилой возраст, наличие фибрилляции предсердий, состояния функции почек являются самыми часто описываемыми предикторами летальности больных ХСНнФВ в течение первого года после имплантации ИКД [7][8]. Предпринимаются попытки использовать для достижения этой цели результаты трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). Так, Kraaier K, et al. включили в свою стратификационную шкалу фактор "фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <20%", который в сочетании с другими признаками позволял определять риск общей летальности в течение года после имплантации ИКД с целью первичной профилактики ВСС [7]. Deng Y, et al. в своей работе показали, что увеличение конечно-диастолического размера ЛЖ повышало вероятность смерти и трансплантации сердца (отношение шансов (ОШ) 1,04; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01-1,07; р=0,014) [9]. Между тем, стоит признать недостаточность доказательной базы в отношении перспективы использования эхокардиографических показателей для определения противопоказаний к имплантации ИКД, что и определяет актуальность данного исследования.

Цель работы: изучить частоту наступления смерти вследствие острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН) у больных ХСНнФВ в течение года после имплантации ИКД, оценить возможности прогнозирования этого исхода с помощью результатов трансторакальной ЭхоКГ.

Материал и методы

Данное исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Астраханского ГМУ Минздрава России (Протокол № 3 заседания ЛЭК от 30.12.2021г), представлен в публичном регистре clinicaltrials.gov (NCT05539898). Все пациенты, подвергнутые наблюдению, подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Отбор больных. В качестве критериев включения в исследование выступали действующие показания к имплантации ИКД с целью первичной профилактики ВСС [5]: ХСН 3-4 функционального класса по классификации NYHA с ФВ ЛЖ ≤35%. Большинство пациентов с ХСН 4 функционального класса, при отсутствии показаний к проведению сердечной ресинхронизирующей терапии, находились в листе ожидания на трансплантацию сердца.

Критерии исключения: гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, верифицированные наследственные каналопатии, наличие показаний к кардиохирургическому вмешательству (реваскуляризации, коррекции клапанной недостаточности).

После проверки на соответствие критериям включения/исключения в исследование было включено 384 пациента, которым в период с 2012 по 2020гг в качестве средства первичной профилактики ВСС был имплантирован ИКД (рис. 1). При выраженных нарушениях внутрижелудочковой проводимости имплантировался ИКД с функцией сердечной ресинхронизирующей терапии — 242 пациента (63%), остальным больным был имплантирован двухкамерный ИКД.

Анализ ЭхоКГ

Всем пациентам двумя экспертами перед или непосредственно после имплантации проводилась трансторакальная ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате экспертного класса Philips EPIQ 5 по стандартному протоколу с использованием следующих методик: двухмерная ЭхоКГ, M-режим, допплеровская ЭхоКГ (режим импульсного и постоянно-волнового допплера), режим цветного допплеровского картирования кровотока.

Протокол регистрации и анализа эхокардиограммы был подробно описан авторами ранее [10].

Послеоперационное наблюдение. Включенные в исследование пациенты наблюдались в течение года кардиологами центра, в котором была проведена имплантация (визиты в клинику через 3, 6, 12 мес.). При декомпенсации сердечной деятельности пациент внепланово выходил на связь с врачом-исследователем, коррекция терапии и оценка клинического статуса проводилась совместно с кардиологами по месту жительства. Информация о возникновении конечной точки поступала из медицинской документации и при опросе родственников. В качестве первичной конечной точки оценивали наступление смерти по причине ОДСН. Дополнительно анализировали время от включения в исследование до возникновения первичной конечной точки.

Статистический анализ. Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов проводилась в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2010. Статистический анализ осуществлялся с использованием программы IBM SPSS Statistics 23. Протокол статистического анализа был подробно описан авторами ранее [10].

Результаты

Первичная конечная точка была зарегистрирована у 38 больных (10%). Среднее время возникновения составило 6,9 (1,1) мес. (рис. 2).

Сформированные в зависимости от достижения конечной точки группы оказались сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам, были выявлены статистические различия по наличию в анамнезе ожирения и артериальной гипертензии (табл. 1).

При анализе исследуемых ЭхоКГ параметров были выявлены статистически достоверно различия по величине конечно-систолического объёма (КСО), индексированного КСО (иКСО), ФВ ЛЖ, верхне-нижнему и медиально-латеральному размеру левого предсердия (ЛПдл и ЛПшир), верхне-нижнему и медиально-латеральному размеру правого предсердия (ППдл, ППшир), систолическому давлению в легочной артерии (СДЛА) — таблица 2.

При однофакторной логистической регрессии было выделено 14 факторов с наибольшим прогностическим потенциалом (р<0,1), связанных с возникновением исследуемой конечной точки. Для устранения возможной мультиколлинеарности была построена корреляционная матрица. Было выявлено, что показатель КСО ЛЖ имеет высокую корреляционную связь с другим фактором — иКСО ЛЖ (r=-0,95; р<0,01) и по этой причине был исключен из многофакторного анализа (табл. 3).

С использованием метода бинарной логистической регрессии были разработаны прогностические модели, позволяющие определять вероятность наступления смерти вследствие ОДСН у больных ХСНнФВ на основании исследуемых эхокардиографических показателей.

Лучшая прогностическая модель была описана следующим уравнением (1):

р=1/(1+e^-z)*100%

z=-0,95-0,21*Х_ФВЛЖ+1,24*X_ППшир-0,02*X_СДЛА (1),

где р — вероятность наступления сердечно-сосудистой смерти, Х_ФВЛЖ — величина ФВ ЛЖ, X_ППшир — медиально-латеральный размер правого предсердия, X_СДЛА — систолическое давление в легочной артерии, е — математическая константа, приблизительно равная 2,71828.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (р=0,0001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель (1) учитывает 35,2% факторов, определяющих вероятность наступления смерти вследствие ОДСН в течение года после имплантации ИКД с целью первичной профилактики ВСС.

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза возникновения первичной конечной точки и значения регрессионной функции, составила 0,876±0,034 с 95% ДИ: 0,809-0,943.

Пороговое значение функции (1) в точке cut-off составило 0,1. Значения, равные или превышающие данное значение, соответствовали прогнозу возникновения смерти по причине ОДСН в течение ближайшего года. Чувствительность и специфичность метода составили 23,5% и 97,8%, соответственно.

После корректировки порога классификации, исходя из результатов анализа ROC-кривой, диагностическая эффективность полученной прогностической модели составила 78,7% (чувствительность 82,4%, специфичность 78,3%).

С целью определения критических значений выявленных количественных предикторов (p<0,05) проведен ROC-анализ с построением ROC-кривой (рис. 3).

Было обнаружено, что при ФВ ЛЖ ≤28% риск смерти по причине ОДСН в течение года после имплантации ИКД повышался в 8 раз (ОШ 8,4; 95% ДИ: 2,4-30; р=0,0001). В случае увеличения ППшир ≥3,9 см риск того же исхода возрастал почти в 5 раз (ОШ 4,7; 95% ДИ: 1,3-16,7; р=0,006). В случае сочетания обоих эхокардиографических признаков у одного больного ХСНнФВ риск возникновения изучаемой конечной точки увеличивался в 9 раз (ОШ 9,02; 95% ДИ: 3,1-26,5; р=0,006).

Обсуждение

В ранее проведенных крупных международных многоцентровых исследованиях с участием схожей когорты больных общая смертность в течение года после имплантации ИКД имела разные значения: 6% в Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-Heft) [4], 9% в Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT-II) [3], 16% в Synergistic Effects of Risk Factors for Sudden Cardiac Death Study (SERF) [11]. Нам не удалось найти в свободном доступе похожих по дизайну отечественных исследований, в связи с чем представленные данные могут представлять интерес для оценки ранней летальности после имплантации ИКД у российских пациентов с ХСНнФВ.

Особенностью представленного исследования является выбранная конечная точка — однолетняя летальность по причине ОДСН. Следует подчеркнуть, что 12 больных были исключены из исследования в ходе наблюдения по причине проведения трансплантации сердца и смерти от внесердечных причин. Авторская позиция заключается в гипотезе, согласно которой ассоциированные с сердечно-сосудистой системой факторы обладают максимальной прогностической способностью только применительно к ОДСН.

Результаты работы указывают на высокую летальность по причине ОДСН у больных ХСНнФВ, отобранных для имплантации ИКД с целью первичной профилактики ВСС. Несомненная необходимость прогнозировать раннюю летальность перед принятием решения об имплантации ИКД, с одной стороны, и отсутствие сформулированных критериев для расчета вероятности такого исхода, с другой стороны, подчеркивают несовершенство действующих клинических рекомендаций по профилактике ВСС. По этой причине многими авторами разрабатываются прогностические системы, ставящие целью решение этой задачи, большинство из которых включает клинические или лабораторные предикторы [12].

Мы убеждены, что трансторакальная ЭхоКГ является обязательным диагностическим тестом в плане обследования больных ХСНнФВ, результаты которого могут помочь в т.ч. для стратификации риска развития ряда нежелательных клинических событий, ассоциированных с ХСН. Было выявлено два независимых предиктора — медиально-латеральный размер правого предсердия и ФВ ЛЖ, — обладающих высоким уровнем достоверности как в составе многофакторной модели, так и при проведении однофакторного регрессионного анализа. Предложенные критические значения выступили сильными предикторами исследуемой конечной точки. Другими авторами также подчеркивалось значение ФВ ЛЖ, однако в качестве разделяющего значения показателя для определения вероятности летального исхода использовалось ФВ ЛЖ <20%, этот фактор имел прогностическое значение только в составе многофакторных моделей [7]. Выявленные большие размеры правого и левого предсердия, более высокое СДЛА у больных, умерших по причине ОДСН, могут указывать на нарушение резервуарной функций предсердий, что, по мнению ряда авторов, ассоциируется с сердечно-сосудистой смертностью [13][14]. Статистически достоверная разница в размерах правого желудочка может указывать на формирование бивентрикулярной сердечной недостаточности у исследуемых больных, умерших в течение наблюдения по причине ОДСН.

В ходе исследования была получена многофакторная прогностическая модель, позволяющая с хорошей диагностической эффективностью (78,7%) определять высокий риск летального исхода по причине ОДСН у больных ХСНнФВ, имеющих показания к проведению первичной профилактики ВСС. Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи однолетнего прогноза этого исхода и значения регрессионной функции, составила 0,876±0,034, что соответствует очень хорошему качеству прогностической модели. Мы убеждены, что метрики модели могут существенно улучшиться после включения дополнительных прогностических факторов, к примеру, клинико-анамнестических данных, уровня биомаркеров крови, результатов электрокардиографии и магнитно-резонансной томографии сердца. Такая задача будет реализована авторским коллективом в будущих публикациях.

Ограничения исследования. К ограничениям проведенного исследования можно отнести одноцентровый характер и отсутствие анализа влияния проводимой сердечной ресинхронизирующей терапии на регистрацию конечной точки.

Больные, включенные в исследование, соответствовали критериям отбора, регламентируемым действующими клиническими рекомендациями. Соответственно, части больных ХСНнФВ имплантация ИКД могла быть не выполнена ввиду предполагаемой продолжительности жизни <1 года.

Коэффициент детерминации Найджелкерка предложенной прогностической модели составил 0,352. Это означает, что изменение исследуемой конечной точки объясняется включенными в модель переменными только на 35,2%, что указывает на необходимость включения в модель дополнительных показателей.

Заключение

Частота наступления смерти больных ХСНнФВ вследствие ОДСН в течение года после имплантации ИКД составила ~10%. Результаты трансторакальной ЭхоКГ обладают прогностическими возможностями для определения вероятности развития этого исхода. Полученные результаты могут стать предметом для обсуждения экспертов, принимающих участие в разработке клинических рекомендаций по ведению больных с ХСНнФВ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.