Мишени для профилактики коморбидности сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний

В первых десятилетиях XXIв хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ) сохраняют лидерство среди причин инвалидизации и смертности среди лиц трудоспособного возраста в развитых странах мира [1]. Их суммарная доля в смертности взрослых лиц составляет ~77% [2].

Злокачественные онкологические заболевания наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), связанными с атеросклерозом, входят в первую тройку причин смертности населения трудоспособного возраста. По прогнозу экспертов Всемирной организации здравоохранения в ближайшие 5-10 лет в структуре смертности ССЗ будут занимать 26,5%, а онкологические заболевания различной локализации 8,5% [3].

Согласно данным Росстата вклад злокачественных новообразований в смертность лиц в возрасте 40 лет и старше стремительно растет, причем среди женщин ее показатели на 50% выше по сравнению с мужчинами: 13,2% и 23,5%, соответственно. За последние 20 лет суммарная частота заболеваемости злокачественными новообразованиями увеличилась на 23% [4][5].

Благодаря применению высоких технологий, осложнения, включая смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и мозгового инсульта, значительно снизились [2][3].

Общие факторы риска сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний

На протяжении последних 70 лет в ходе проспективных исследований было обнаружено ~200 факторов риска (ФР). Их разделяют на две основные группы: модифицируемые и немодифицируемые ФР. Немодифицируемые ФР, такие как возраст, пол и наследственная отягощенность, играют важную роль в развитии как ССЗ, так и онкологических заболеваний [1][2].

Однако модифицируемые биологические и поведенческие ФР также вносят большой вклад в развитие ХНИЗ. Традиционные сердечно-сосудистые ФР (курение, пагубное потребление алкоголя, нерациональное питание, недостаток физической активности, ожирение, повышение артериального давления, повышенное содержание глюкозы в крови и повышенный уровень холестерина в крови) играют важную роль в развитии онкологических заболеваний различной локализации. Следовательно, некоторые модифицируемые ФР, в каком-то смысле, универсальны. По мнению экспертов, некоторые ФР, наряду с наследственной предрасположенностью, играют роль катализатора в развитии нескольких ХНИЗ [6].

В развитых странах ФР и неправильный образ жизни связаны со многими злокачественными новообразованиями, включая четырех наиболее распространенных из них: рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы и рак простаты. Согласно данным национального регистра США у пациентов (n=1582) с раком молочной железы, простаты, матки и колоректальным раком были выявлены множественные ФР, такие как курение, избыточная масса тела, малоподвижный образ жизни, гиперхолестеринемия, артериальная гипертония и сахарный диабет (СД) [7]. По сравнению с популяцией идентичного возраста без онкологических заболеваний у лиц с онкозаболеваниями ФР ССЗ встречаются чаще: 62,0% — избыточный вес или ожирение, 55,0% — гипертония, 20,7% — СД, 18,1% — малоподвижный образ жизни, 5,1% — курение.

По данным проспективного исследования, нездоровый образ жизни до 30% случаев увеличивает коморбидность онкологических и кардиометаболических заболеваний. Такие ФР, как возраст, ожирение и малоподвижный образ жизни, могут способствовать увеличению риска рака у пациентов с СД. К возможным механизмам, связывающим СД и рак, относятся гипергликемия, гиперинсулинемия и повышенная биоактивность инсулиноподобного фактора роста 1. Степень тяжести хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включая обструкцию дыхательных путей, эмфизему легких рассматривают как прогностические факторы рака легких [8].

В вышеупомянутом совместном исследовании НМИЦ терапии и профилактической медицины и МНИОИ им. П. А. Герцена было продемонстрировано, что среди пациентов с раком легких наследственная отягощенность по онкологическим заболеваниям выявлена в 31% случаев, в группе лиц с раком кишечника 54%. О наличии СД в семейном анамнезе заявили 17,2% пациентов с раком легких, среди лиц с раком кишечника получены сопоставимые показатели (16%). Наследственная отягощенность по ССЗ в группе с раком легких выявлена в 17%, а среди лиц с раком кишечника в 3 раза меньше (6%), что имеет статистически значимый характер (р<0,001). Бронхиальная астма в семейном анамнезе в группе рака легких выявлена в 7% случаев, а в группе с раком кишечника не зарегистрирован ни один инцидент. О курении заявил почти каждый второй пациент с раком легких (44,8%), среди пациентов с раком кишечника — каждый третий (28%). Большинство пациентов со злокачественной опухолью заявили о недостаточном потреблении фруктов и овощей (<400 г/сут.), причем показатели в группах были сопоставимы (83% и 80%, соответственно). Каждый пятый пациент с раком легких утверждал, что употребляет соленую пищу (досаливание), а среди лиц с раком кишечника каждый третий (32%) [9].

Коморбидность сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний

Коморбидность подразумевает наличие дополнительного заболевания, которое уже существует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания и всегда отличается от него. Термин был введен в 1970г выдающимся американским врачом, исследователем и эпидемиологом Alvan Feinstein. В литературе применяется несколько альтернативных названий (полиморбидность, мультиморбидность, мультифакториальные заболевания, соболезненность, двойной диагноз, плюрипатология и т.д.). В медицинской практике существует множество вариаций коморбидности соматических заболеваний [10]. Между количеством заболеваний в коморбидном состоянии и частотой ее распространенности имеется обратная корреляция. Вероятность коморбидности патогенетически связанных заболеваний выше, однако не менее актуальным является сочетание не связанных на первый взгляд заболеваний, которые имеют достаточно негативный прогноз. В российском исследование "Прогноз ИБС" было продемонстрировано, что пациенты с ИБС в 41% случаев имеют другие ССЗ и в 35% случаев не ССЗ [11].

Коморбидность соматических заболеваний среди онкологических больных является актуальной проблемой, т.к. ухудшает прогноз выживаемости и значительно влияет на качество жизни [7][12]. По данным литературных источников, на момент установления диагноза онкологического заболевания у пациентов регистрируется не менее двух-трех дополнительных хронических заболеваний [7]. Канадские исследователи в ходе проспективного исследования с анализом >600 тыс. пациентов с раком различной локализации выявили, что у 23% лиц имеется >5 дополнительных соматических заболеваний [13]. У пациентов с раком легких встречается следующая коморбидность респираторных заболеваний: ХОБЛ в 36% случаев, пневмония в 3% случаев и туберкулез в 3% случаев. В то же время по данным авторов среди них ССЗ может выявляться от 12,9 до 43% случаев, СД 2 типа в 15,7% случаев [8].

Согласно сведению китайских исследователей у лиц с онкологическими заболеваниями различной локализации в сочетании с сердечно-сосудистыми ФР и наличием ССЗ смертность от всех причин была выше по сравнению с пациентами без наличия ССЗ и их ФР [14].

По данным Al-Kindi SG, et al., в группах лиц со злокачественными опухолями 6 локализаций ССЗ встречаются от 15% (рак молочной железы) до 43% (рак легких). Средняя частота ССЗ в этой когорте составила 30%, что совпадает с данными, полученными в настоящем исследовании [15]. Buddeke J, et al. в проспективном 10-летнем исследовании с участием 2397773 пациентов с различными ССЗ продемонстрировали, что онкологические заболевания оказались наиболее частыми причинами не-сердечнососудистой коморбидности. В частности, у лиц с сердечной недостаточностью онкологические заболевания были выявлены в 54% случаев, у лиц с периферическим атеросклерозом в 46%, у лиц с ИБС в 40% случаев и у больных с цереброваскулярными заболеваниями в 32% случаев. За период наблюдения инциденты новых случаев онкологических заболеваний у мужчин и женщин увеличились на 5% и 4%, соответственно [16]. По мнению Koene RJ, et al., патогенетическая связь между онкологическими и ССЗ может быть обусловлена хроническим воспалительным процессом, играющим важную роль в патогенезе и прогрессировании обоих заболеваний [17].

С целью определения частоты ХНИЗ и их ФР в группах лиц со злокачественными опухолями различной локализации группа исследователей НМИЦ терапии и профилактической медицины совместно с МНИОИ им. П. А. Герцена провели одномоментное клиническое исследование. В исследование были включены пациенты обоих полов с верифицированным диагнозом рак легких и рак кишечника, госпитализированные в соответствующие отделения МНИОИ им. П. А. Герцена. Наиболее часто встречаемым заболеванием оказалась гипертоническая болезнь (ГБ). Среди пациентов с раком обеих локализаций ее частота оказалась сопоставимой, 76% и 75,9%, соответственно. На момент осмотра 82% с раком легких и ГБ принимали антигипертензивную терапию, тогда как среди лиц с раком кишечника и гипертонией 66% заявили о приеме антигипертензивных препаратов. Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что частота ГБ среди лиц с онкологическими заболеваниями двух локализаций является сопоставимой с лицами, имеющими ИБС и СД 2 типа. Очевидно, что это обусловлено не только возрастными изменениями, но и наличием хронического воспаления, активацией симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем [9].

Среди больных с раком кишечника ИБС выявлена в 32% случаев, а в группе с раком легких в 34,5% случаев. Нами были изучены осложнения ССЗ, связанные с атеросклерозом. Инфаркт миокарда в группе лиц с раком кишечника был зарегистрирован в 4% случаев, а среди пациентов с раком легких в 4 раза больше — у 13,8%. О наличии мозгового инсульта в анамнезе заявили 6% пациентов с раком кишечника. Аналогичные значения зарегистрированы и среди лиц с раком легких (6,9%).

По мнению экспертов коморбидность соматических заболеваний связана с локализацией злокачественной опухоли [18-20]. Среди лиц с раком головного мозга до и после установления заболевания выявлено наибольшее количество соматических заболеваний по сравнению с раком простаты, что может быть обусловлено возрастом, социально-семейным положением, наличием ожирения и проводимой химиотерапии [15]. В исследовании НМИЦ терапии и профилактической медицины СД 2 типа в группе лиц с раком легких был диагностирован в 13,8% случаев, тогда как в группе лиц с раком кишечника он встречался в 2 раза чаще, т.е. у каждого четвертого (в 26% случаев). Высокая частота наличия СД 2 типа среди лиц с раком кишечника может быть обусловлена системным нарушением пищеварительной и эндокринной систем, которые имеют тесную физиологическую связь [9]. Исследования демонстрируют, что СД является ФР развития онкологических заболеваний, в первую очередь, рака печени, поджелудочной железы, различных сегментов желудочно-кишечного тракта, груди, яичников и эндометрия [18]. В группе лиц с раком легких заболевания желудка выявлены почти у каждого второго пациента (44,8%), среди лиц с раком кишечника эта цифра достигла 70% случаев (p=0,034) [9]. Метаанализ с включением 27 исследований (суммарно 14357 пациентов) продемонстрировал, что инфекция H. Pylori, причастная к развитию заболеваний желудка, была также связана с повышенным риском колоректального рака в подгруппах западных стран (отношение шансов 1,34, 95% доверительный интервал: 1,14-1,57, р<0,001) [19].

Сопутствующая ХОБЛ у больных с раком легких была диагностирована в 62% случаев, а в группе больных раком кишечника в 3,5 раза меньше и составила 18% (p<0,001) [9]. По мнению ученых, рак легкого является основной причиной смерти и госпитализации пациентов с ХОБЛ. Степень тяжести ХОБЛ, включая обструкцию дыхательных путей, эмфизему легких рассматривают как прогностические факторы рака легких [20].

Необходимо подчеркнуть, что соматические заболевания могут развиваться как до установления онкологических заболеваний, так и после верификации диагноза и проводимого лечения. В последние годы в литературе все чаще обсуждают кардиотоксичность химиотерапии. Кардиологические осложнения антрациклинов изучены в многочисленных исследованиях. В частности, кардиотоксические проявления можно разделить на следующие основные категории: дисфункция миокарда и сердечная недостаточность, ИБС, в т.ч. инфаркт миокарда, нарушения ритма и проводимости сердца, заболевания периферических артерий и инсульт; лёгочная гипертензия; артериальная гипертензия, тромбоэмболические осложнения, приобретенные пороки клапанов сердца и перикардиты [21, 22]. По мнению экспертов коморбидность соматических заболеваний увеличивает риск развития кардиотоксичности химиотерапии, особенно, у лиц старшего возраста [23].

Концепция профилактики онкологических и ССЗ

Концепция управления хроническими заболеваниями подразумевает 3 подхода: популяционная стратегия коррекции ФР и образа жизни, выявление и коррекция группы лиц с высоким риском развития как отдельных заболеваний, так и их коморбидности, и наконец, вторичная профилактика осложнений этих заболеваний [2].

Раннее вмешательство в виде первичной профилактики играет важное значение в снижении как заболеваемости, так и предупреждения осложнений ССЗ и онкологических заболеваний. Наглядным примером могут служить результаты финского проспективного исследования North Karelia Project. Популяционного уровня 37-летняя профилактическая программа, подразумевающая коррекцию поведенческих ФР и образа жизни (ограничение потребления животных жиров, пищевой соли, борьба с табакокурением и другие меры многофакторной профилактики) населения различного возраста способствовала снижению смертности от онкологических заболеваний в целом на 65%, от рака легких на 80%, от ИБС на 85%, от всех ССЗ на 79% [2].

Ожирение 2-3 степени у детей и подростков связано с повышенным риском развития ССЗ, СД и онкологических заболеваний [24]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, >30% смертей от рака можно предотвратить путем коррекции определенных ФР, включая табакокурение, ожирение, нездоровое питание с низким содержанием фруктов и овощей, малоподвижный образ жизни, употребление алкоголя, ВИЧ и другие инфекции, передающиеся половым путем, загрязнение воздуха в городах и т.д.¹.

Выявление группы высокого риска и активное профилактическое вмешательство также имеет важное значение в предотвращении развития осложнений у лиц с ССЗ и онкологическими заболеваниями. Проведение скрининга (диспансеризации) среди отдельных групп лиц, в первую очередь с наследственной отягощенностью, неправильным образом жизни и наличием тех или иных ФР является одним из оправданных мер для выявления ранних этапов или компенсированных состояний ХНИЗ. По данным Минздрава России в ходе возобновления диспансеризации взрослого населения частота выявления онкологических заболеваний различной локализации в 7 раз, ССЗ в 3,2 раза и эндокринных заболеваний в 4,5 раза превышала их диагностику при плановой обращаемости пациентов [25].

В литературе также обсуждается канцерогенный риск некоторых лекарств, включая антигипертензивные, сахароснижающие и липидснижающие препараты. В большинстве случаев не подтвердился предполагаемый канцерогенный эффект. Было установлено, что блокирование ангиотензинпревращающего фермента в некоторых случаях может сыграть роль в рецидиве рака молочной железы. Ученые предполагают, что с учетом роли гиперинсулинемии в повышении риска рака, аналоги инсулина потенциально могут иметь подобный эффект. Однако для верификации этих предположений необходимо проведение многоцентровых проспективных исследований [17].

Под вторичной профилактикой сочетания онкологических и ССЗ в первую очередь подразумевается скрининг, мониторинг и лечение сердечно-сосудистой токсичности у пациентов, получавших противоопухолевую химиотерапию [26]. Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) рекомендует сопоставить потенциальное преимущество терапии рака, включая общую выживаемость и кардиотоксичность, с осложнениями. В данном случае обращается внимание на персонализированный подход в подборе терапии с учетом конкретных ситуаций [21]. Тем не менее стратегия вторичной профилактики сочетанной патологии должна подразумевать разработку и внедрение принципов изменения образа жизни, лекарственного взаимодействия при полипрагмазии и реабилитации пациентов после сложных процедур и вмешательств с учетом возрастных особенностей. В этом направлении предстоит разработка совместных рекомендаций кардиологов и онкологов.

Заключение

Таким образом, в медицинской практике имеет актуальное значение не только отдельно взятые ССЗ и онкологические заболевания, но и их коморбидность. В ходе проспективных исследований продемонстрировано, что сочетание этих заболеваний имеет негативную прогностическую значимость. Предполагаемая связь между этими заболеваниями осуществляется через определенные патогенетические механизмы, в которых играют роль и общие ФР. Эта концепция должна обогащаться данными крупных клинических исследований. Важным является проведение первичной профилактики, в частности изменение образа жизни, которое может существенно снизить как заболеваемость, так и риск развития осложнений коморбидных состояний. Вторичная профилактика не должна ограничиваться борьбой с кардиотоксичностью, для широкого спектра мер требуется разработка международных рекомендаций с учетом тяжести заболеваний, возраста и прогноза осложнений.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.