Электрокардиографические признаки нарушения процессов деполяризации (фрагментация QRS-комплекса, феномен ранней реполяризации желудочков и др.) как маркеры систолической дисфункции левого желудочка

В 1997г Е. Браунвальд назвал хроническую сердечную недостаточность (ХСН) новой эпидемией [1]. В последние 20 лет, несмотря на значительные успехи в ее лечении, количество таких пациентов в общей популяции остается высоким (8,2% в России по данным исследования ЭПОХА-ХСН [2]) и продолжает увеличиваться. ХСН также является одной из наиболее частых причин госпитализаций и вносит существенный вклад в структуру летальности [3]. Крайне важной и до конца не решенной задачей является выявление пациентов с ХСН, особенно на ранних стадиях [4, 5].

Одним из основных критериев диагностики ХСН считается показатель фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), которая определяет дальнейшую тактику ведения пациента. Долгое время значимо низкой считалась ФВ ЛЖ <40% (нФВ), однако в 2016г Европейское общество кардиологов предложило выделять группу пациентов с промежуточным снижением ФВ ЛЖ (пФВ) — 40-49% [6]. В настоящее время именно этой группе уделяется большое внимание. Так, в исследованиях была продемонстрирована актуальность выявления и раннего начала лечения ХСН с пФВ [7-11]. Однако клинические проявления ХСН у таких пациентов значительно менее выражены, что осложняет своевременную диагностику и лечение.

Ведущим методом диагностики ХСН и оценки ФВ ЛЖ является эхокардиография (ЭхоКГ). Тем не менее этот метод не является первичным при скрининговом обследовании пациентов как в общей популяции, так и среди больных с известными заболеваниями сердца. Самым распространенным методом обследования сердечно-сосудистой системы у всех групп пациентов остается электрокардиография (ЭКГ). Однако ЭКГ-признаки, наблюдаемые при снижении ФВ ЛЖ (увеличение продолжительности QRS-комплекса, интервалов PR, QT, блокады ножек пучка Гиса), а также другие паттерны структурных изменений миокарда, потенциально ассоциированные со снижением ФВ ЛЖ (патологический зубец Q, признаки гипертрофии ЛЖ, замедленное нарастание зубца R в грудных отведениях и др.), не являются специфичными [12-17].

Существует ряд исследований, в которых изучалась диагностическая точность ЭКГ как метода, позволяющего предположить снижение ФВ ЛЖ. Так, в метаанализе Khunti K, et al. (2004) была показана низкая диагностическая точность ЭКГ в выявлении снижения ФВ ЛЖ (чувствительность от 73% до 94%, а специфичность от 20% до 65%). В данном исследовании учитывались такие традиционные неспецифические признаки, как блокады ножек пучка Гиса, продолжительность QRS-комплекса, признаки перенесенного инфаркта миокарда, замедленное нарастание зубца R в грудных отведениях, признаки гипертрофии ЛЖ [18]. Стоит отметить, что в большинстве работ, посвященных изучению ЭКГ как метода скринингового выявления сниженной ФВ ЛЖ, предметом изучения была ФВ ЛЖ <40%. Выявление пФП посредством ЭКГ представляется еще более сложной задачей. В настоящее время активно ведутся поиски новых ЭКГ-признаков и подходов (разработка индексов, использование искусственного интеллекта) для диагностики сердечной недостаточности, в т.ч. с пФВ или сохранной ФВ (сФВ) ЛЖ, изучаются такие показатели, как дисперсия интервалов PR и QT, отношение Tpeak/Tend, QRS-T-угол и другие [19].

Важнейшим фактором возникновения и прогрессирования систолической дисфункции ЛЖ является фиброз миокарда. Известно, что и очаговый, и интерстициальный фиброз в первую очередь приводят к нарушению процессов деполяризации миокарда [20]. Поэтому именно ЭКГ-признаки, отражающие нарушения процессов деполяризации, в частности — фрагментация QRS-комплекса (fQRS), феномен ранней реполяризации желудочков (ФРРЖ), а также желудочковые эктопические комплексы (ЖЭК), являются наиболее перспективными ЭКГ-признаками для выявления снижения ФВ [21].

Связь fQRS с фиброзом миокарда была доказана в ряде исследований [22-24]. Продемонстрирована риск-стратификационная значимость этого ЭКГпризнака у пациентов с различной патологией сердечно-сосудистой системы при: ИБС [25-29], гипертрофической кардиомиопатии [30][31], синдроме Бругада [32], ХСН с нФВ ЛЖ [33].  Взаимосвязь между fQRS и систолической дисфункцией миокарда изучена меньше. Известно, что у пациентов с хронической болезнью почек fQRS в нижних отведениях ассоциирована со снижением ФВ ЛЖ [34]. В исследованиях Nikoo M, et al. (2020) и Bayramoğlu A, et al. (2019г) было показано, что fQRS может быть предиктором снижения ФВ ЛЖ у здоровых лиц [35][36]. Наличие ФРРЖ также продемонстрировало взаимосвязь со структурными изменениями миокарда и с толщиной стенки ЛЖ [37-39]. Обнаружена высокая риск-стратификационная значимость ФРРЖ у пациентов со структурными изменениями миокарда различного генеза [40] как в общей популяции [41], так и при ХСН [42]. Однако взаимосвязь этого ЭКГ-признака со снижением ФВ ЛЖ изучена недостаточно.

Таким образом, представляется перспективным изучение fQRS и ФРРЖ в контексте первичного скрининга снижения ФВ ЛЖ.

Целью нашего исследования было изучить взаимосвязь снижения ФВ с традиционными ЭКГпризнаками, ассоциированными со структурными изменениями миокарда (патологический зубец Q, продолжительность QRS-комплекса, желудочковые нарушения ритма (ЖНР)) и относительно новыми и менее изученными ЭКГ-признаками нарушения процессов деполяризации (fQRS, ФРРЖ) и оценить их предсказательную способность для выявления пациентов с пФВ.

Материал и методы

В исследование включено 148 пациентов, проходивших лечение и обследование в связи с различными структурными изменениями миокарда ишемического и неишемического генеза. Ретроспективно были проанализированы данные анамнеза, кардиовизуализирующих методов обследования (ЭхоКГ, магнитно-резонансной томографии (МРТ), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ)), ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ-ЭКГ).

Исследование выполнено в рамках крупного научного проекта “Разработка новых технологий профилактики и лечения сердечной недостаточности на основе нейромодуляции”, соглашение № 075-15-2020-800 от 24.09.2020г ФГБУ НМИЦ им. В.А. Алмазова с Министерством науки и высшего образования Российской Федерации. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации.

У всех пациентов были проанализированы результаты ХМ-ЭКГ и ЭКГ в 12 отведениях при стандартных настройках (12-канальная запись ЭКГ: фильтр высоких частот: 0,05-20 Гц, фильтр низких частот: 100-150 Гц, скорость бумаги: 25-50 мм/с, амплитуда: 10 мм/мВ). Анализ ЭКГ проводился двумя исследователями независимо друг от друга. В случае расхождения полученных результатов решение принималось коллегиально с привлечением третьего исследователя. Для fQRS использовались критерии Das M, et al., в соответствии с которыми фрагментацией в узких комплексах считалось наличие двух и более зазубрин на зубцах R или S как минимум в двух смежных отведениях, а в широких (>120 мс) — наличие двух зазубрин, расстояние между которыми превышает 40 мс или наличие трех и более зазубрин на зубцах R или S как минимум в двух смежных отведениях. [43]. Критериями для ФРРЖ были наличие волны или зазубрины QRS-комплекса на нисходящем колене зубца R выше изолинии. Пик J должен быть ≥0,1 mV в двух или более смежных отведениях, за исключением отведений с V1-V3. Оценка ФРРЖ проводилась только в узких комплексах (<120 мс) [44]. Для ФРРЖ и fQRS оценивалась локализация выявленных изменений: передней стенке ЛЖ соответствовали изменения, зарегистрированные в отведениях V1-V3, боковой стенке — в отведениях I, aVL и V6, нижней стенке — в отведениях II, III, и aVF. Кроме того, по ЭКГ оценивалась максимальная продолжительность QRS-комплекса, наличие патологического зубца Q. По результатам ХМ-ЭКГ оценивали количество ЖЭК, наличие желудочковой тахикардии (ЖТ).

У всех пациентов были проанализированы результаты ЭхоКГ, выполнявшейся на приборах VIVID 7 Dimension (General Electric, США) по стандартному протоколу в соответствии с рекомендациями Европейского общества по ЭхоКГ. Анализировались параметры, отражающие систолическую функцию ЛЖ, такие как конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ, конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ, ФВ ЛЖ (по Simpson), конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ, конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ, а также толщина межжелудочковой перегородки (МЖП).

Статистический анализ. Первоначально в работе проведен поисковый анализ категориальных и количественных переменных базы данных для группировки пациентов по ФВ, построение математической модели и расчет характеристик вариационного ряда: математическое ожидание, дисперсия, стандартное отклонение, коэффициенты вариации, асимметрия, эксцесс и другие статистические данные, а также был проведен гэп-анализ. Анализ количественных переменных проводился с использованием однофакторного дисперсионного метода. Далее для количественных переменных анализировали распределение по одностороннему критерию Колмогорова-Смирнова. С помощью критерия Колмогорова-Смирнова распределения проверялись на нормальность. Для выбранных количественных переменных установление взаимодействия с целевой переменной осуществлялось непараметрическими методами по критерию Манна-Уитни. После этого анализа были выбраны количественные переменные, которые являются потенциальными предикторами. Для номинальных переменных корреляцию с целевой переменной проверяли с помощью критерия хи-квадрат и критерия Фишера. На основе этих критериев потенциальные предикторы определены из номинальных переменных. Следующим шагом в статистическом анализе было построение модели логистической регрессии.

Были построены и проанализированы четыре модели: пошаговый метод исключения предикторов и пошаговый метод включения предикторов, каждая из которых рассматривалась с постоянным включением и без него. В результате наибольшую значимость показала модель, построенная методом последовательного включения. Этот вариант модели был выбран для построения методом принудительного включения. Качество построенной модели определялось коэффициентами Найджелкерка.

В работе также с помощью ROC-кривых проанализировано влияние наличия патологического зубца Q и отведений, в которых регистрировалась fQRS в группе с пФВ.

Результаты

По уровню ФВ по данным ЭхоКГ пациенты были разделены на три группы: 1 группа — пациенты с нФВ (<40%): всего 31 (25 мужчин, средний возраст 52,0±15,6); 2 группа — пациенты с пФВ (40-49%): всего 29 (23 мужчины, средний возраст 54,7±12,4); 3 группа — пациенты сФВ (>50%): всего 88 (57 мужчин, средний возраст 58,2±12,0) — группа контроля.

В группе пациентов сФВ фиброзные (рубцовые постинфарктные и постмиокардитические) изменения регистрировались достоверно реже (p<0,001), в то время как встречаемость таких структурных изменений у пациентов с пФВ и нФВ не имела статистически значимых различий (рис. 1).

В 1-ой группе (у пациентов с нФВ) fQRS зарегистрирована у 16 (51,6%) пациентов, во 2-ой (у пациентов с пФВ) — у 13 (44,8%), в 3-ей (c ФВ >50%) — у 16 (18,2%). На рисунке 2 продемонстрировано распределение количества наблюдений для параметра fQRS в исследуемых группах. Сравнение показателей проводилось по критерию χ², различия являются статистически достоверными (p<0,001). На рисунке 3 представлены гистограммы распределения ФВ относительно значений переменной fQRS, которые позволяют детально оценить количество наблюдений для каждого значения ФВ. Результат является статистически достоверным (p<0,001).

На рисунке 4 представлен пример ЭКГ с fQRS в отведениях III и aVF у пациентки Г., 37 лет, с пФВ (43%), без рубцовых изменений миокарда по данным ЭхоКГ и МРТ. 

Во всех группах были проанализированы отведения ЭКГ, в которых зарегистрировалась fQRS. Для первой группы пациентов было характерно наличие fQRS в отведениях ЭКГ передней стенки ЛЖ, для второй группы пациентов боковой стенки ЛЖ и для третьей группы нижней стенки ЛЖ. Результаты представлены в таблице 1.

Была проанализирована взаимосвязь между fQRS и такими показателями систолической функции миокарда, как ФВ, КДО, КСО, КДР, КСР, толщиной МЖП. Результаты представлены в таблице 2.

Была обнаружена слабая прямая взаимосвязь между fQRS и КДО, КСО, КСР, КЖР и ФВ. На рисунке 5 показана взаимосвязь между fQRS и КСО. У пациентов без выявленной fQRS показатель КСО наблюдается в диапазоне 20-80 мл. У пациентов с fQRS показатель КСО находится в диапазоне 40-80 мл. Сравнение показателей проводилось по критерию U Манна-Уитни, различия являются статистически достоверными (p<0,001).

Патологический зубец Q был выявлен в первой группе (нФВ) у 20 (65%) пациентов, во второй группе (пФВ) у 10 (35%); в третьей группе (ФВ >50%) у 15 (18%) пациентов. Сравнение показателей проводилось по критерию χ2, различия являются статистически достоверными (p<0,001) (рис. 6).

У пациентов с пФВ установлена взаимосвязь с наличием fQRS и  отведениями, в  которых она регистрировалась (выделено серым), с остальными параметрами взаимосвязи обнаружено не было (табл. 3).

В результате оценки графика ROC-кривых было выявлено, что fQRS имеет большее значение для выявления пациентов с пФВ по сравнению с зубцом Q у пациентов с пФВ (рис. 7).

У пациентов с нФВ по результатам проведенного ROC-анализа наибольшей предсказательной способностью обладает зубец Q, а не fQRS (рис. 8).

Была проанализирована встречаемость ФРРЖ в исследуемых группах. ФРРЖ был проанализирован у всех пациентов с комплексом QRS <120 мс.

В 1 группе (нФВ) ФРРЖ зарегистрирован у  2 (6,5%) пациентов, во 2 группе (пФВ)  — у  2 (6,9%), в 3 группе (ФВ >50%) — ФРРЖ зарегистрирован у 11 (12,5%) пациентов. Сравнение показателей проводилось по критерию χ², различия не являются статистически достоверными (p=0,5).

Изучалась встречаемость ФРРЖ в зависимости от ФВ, взаимосвязь между ФРРЖ и ФВ с помощью анализа корреляции p-Спирмена не была установлена, коэффициент корреляции =0,155. Результаты представлены в таблице 4.

Во всех группах был проведен анализ отведений ЭКГ, в которых был зарегистрирован ФРРЖ.

Также были проанализированы различия морфологии ФРРЖ (волна или зазубрина), в  зависимости от исследуемой группы. В 1 группе у 1 (50%) пациента выявлялась ФРРЖ с  зазубриной, у  1 (50%)  — с  волной. Во 2 группе у  1 (50%) пациента  — зазубрина, у  1 (50%)  — волна. В  3 группе у  2 (18,2%) пациентов  — зубец, у  9 (81,8%)  — волна, различия в  группах не были статистически достоверны.

Была изучена взаимосвязь между показателями ФВ, КДО, КСО, КДР, КСР, толщина МЖП и ФРРЖ. Значимых корреляций обнаружено не было.

Проведен анализ распределения пациентов в исследуемых группах в зависимости от продолжительности QRS-комплекса (рис. 9). Продолжительность QRS имеет обратную зависимость от ФВ, что следует из среднего значения (мс) и доверительного интервала. Результаты представлены в таблице 5. У 23 пациентов ширина комплекса QRS превышала 120 мс. В группе с сФВ — у 7 обследованных, с пФВ — у 8 обследованных, с нФВ — у 8.

Среднее количество ЖЭК у пациентов в исследовании составило 2685,16 в сут., а среднеквадратичное отклонение — 7119, это означает, что между пациентами существует большой разброс значений ЖЭК — от 0 до 36721. Не было выявлено взаимосвязи между количеством ЖЭК и ФВ (коэффициент корреляции =-0,058). Результат является статистически достоверным (p=0,16).

В результате корреляционного анализа взаимосвязи между ФВ и ЖТ не обнаружено, коэффициент корреляции =-0,251. Анализ с использованием ROCкривой также не показал достоверных результатов.

Для удобства визуального представления полученной информации по трём группам, далее представлена сводная таблица 6.

В целом в исследовании был проведен анализ взаимосвязи ЭКГ-признаков, отражающих нарушения процессов деполяризации и параметров, характеризующих дисфункцию ЛЖ. Статистический анализ fQRS в исследуемых группах выявил, что у пациентов с сФВ данный ЭКГ-признак, как правило, отсутствует. Установлено, что у 62,5% (10) пациентов fQRS зарегистрированы в отведениях, соответствующих нижней стенке ЛЖ. Статистический анализ ФРРЖ в исследуемых группах показал близкие значения для групп с нФВ и пФВ, у большинства пациентов ФРРЖ отсутствовал. Патологический зубец Q чаще регистрировался у пациентов с нФВ (1 группа). Чтобы проверить, можно ли предсказать потенциальное попадание пациентов в группу с пФВ, была использована модель логистической регрессии. В результате проведенного анализа было установлено, что наибольшее прогностическое значение для выявления пациентов с пФВ имеет fQRS.

Таким образом, fQRS достоверно чаще наблюдался при снижении ФВ — как в группе с пФВ, так и с нФВ. Такая же зависимость была характерна для патологического зубца Q, и для увеличенной продолжительности QRS-комплекса. Но именно fQRS в целом оказалась более показательным маркером, чем патологический зубец Q в отношении выявления снижения ФВ. Гораздо реже у пациентов в исследуемых группах наблюдался ФРРЖ, статистически значимых корреляций между ним и ФВ выявлено не было, также не было выявлено взаимосвязи между ЖНР и систолической дисфункцией ЛЖ.

Обсуждение

В данной работе мы анализировали взаимосвязь снижения ФВ как с традиционными ЭКГпризнаками, ассоциированными со структурными изменениями миокарда (патологический зубец Q, продолжительность QRS-комплекса, ЖНР), так и относительно новыми и менее изученными (fQRS, ФРРЖ).

В нашем исследовании патологический зубец Q чаще регистрировался в группе пациентов с нФВ (почти в 2 раза чаще, чем у пациентов с пФВ), что согласуется с данными ряда работ, где также была продемонстрирована связь этого ЭКГ-признака со снижением ФВ <40% [45][46]. Наличие патологического зубца Q на ЭКГ, как правило, указывает на имеющиеся рубцовые изменения миокарда. Со структурными изменениями миокарда также связано и увеличение продолжительности QRS-комплекса, и по данным литературы, QRS >120 мс у пациентов со снижением ФВ встречается у 14-47% пациентов [47]. В нашем исследовании также наибольшая продолжительность QRS-комплекса была выявлена среди пациентов с ФВ <40% и >110 мс. При этом как у пациентов с пФВ, так и у пациентов с сФВ продолжительность QRS-комплекса наиболее часто была в диапазоне от 80 мс до 100 мс. Таким образом, ни наличие патологического зубца Q, ни продолжительность QRS-комплекса не позволили нам выделить группу пациентов с пФВ.

ЖНР (ЖЭК, ЖТ) хоть и не являются ЭКГ-признаками, указывающими на структурные изменения миокарда и снижение ФВ, однако часто рассматриваются именно во взаимосвязи с ХСН как проявление измененной деполяризации, связанной с фиброзом миокарда [48]. Однако мы не выявили взаимосвязи между количеством ЖЭК, наличием ЖТ и снижением ФВ. Как известно, снижение ФВ <40% считается фактором высокого риска внезапной сердечной смерти (ВСС), однако лишь 13% ВСС случаются у пациентов с нФВ [49]. В последнее время многие исследователи [50-54] говорят о том, что только ФВ недостаточно для стратификации риска развития ЖНР, и полученные нами данные подтверждают это мнение.

В нашем исследовании была установлена взаимосвязь между наличием относительно нового ЭКГ-показателя — fQRS и систолической дисфункцией миокарда ЛЖ. В настоящее время большинство ученых рассматривают fQRS как маркер высокого риска развития аритмических событий и ВСС, в т.ч. у пациентов с нФВ, а также он является ЭКГпризнаком, ассоциированным с фиброзом миокарда различного генеза. Нам удалось найти небольшое количество исследований, в которых fQRS рассматривали как признак снижения ФВ. В частности, в работе Zhao Q, et al. получены сходные с нашими результаты: у пациентов с инфарктом миокарда наличие fQRS было ассоциировано с повышением уровня мозгового натрийуретического пептида и снижением ФВ [55]. А в недавнем исследовании 2020г на 500 здоровых лицах была продемонстрирована взаимосвязь fQRS с региональной диастолической дисфункцией ЛЖ [35].

Несмотря на то, что в основе возникновения ФРРЖ на ЭКГ также могут лежать и структурные изменения миокарда, нами не была установлена взаимосвязь между наличием этого ЭКГ-паттерна и снижением ФВ. Вероятно, ФРРЖ следует рассматривать в первую очередь как маркер электрической нестабильности миокарда, указывающий на высокий риск развития ЖНР, но не на систолическую дисфункцию ЛЖ.

Важной задачей нашей работы был поиск ЭКГпризнаков, способных указывать на пФВ. Несмотря на то, что наиболее часто в исследуемых группах регистрировался патологический зубец Q, именно fQRS оказалась маркером, в большей степени ассоциированным с пФВ.

Ограничения исследования. Анализ значимости отведений и морфологии ФРРЖ и fQRS был ограничен в связи с небольшим количеством наблюдений. Также не была определена риск-стратификационная значимость исследуемых ЭКГ-признаков, т.к. это не входило в цели исследования.

Заключение

ЭКГ остается ведущим скрининговым методом обследования, позволяющим заподозрить патологию сердечно-сосудистой системы. Однако традиционных ЭКГ-признаков недостаточно для решения задачи по выявлению больных с пФВ. Следует обращать внимание на пациентов с выявленным fQRS, который может быть не только маркером высокого риска развития ЖНР или структурных изменений миокарда, но и признаком, указывающим на умеренное снижение ФВ. В рутинной практике поиск fQRS может повысить роль ЭКГ в выявлении таких пациентов.

Также в настоящее время крайне актуален вопрос риск-стратификации пациентов с нФВ. Результаты, полученные в нашем исследовании, подтверждают необходимость дальнейшего исследования рискстратификационной значимости известных маркеров электрической нестабильности миокарда и разработки новых подходов к риск-стратификации пациентов со снижением ФВ, основанных не только на уровне снижения ФВ и наличии желудочковой аритмии, но и на наличии других прогностически значимых ЭКГ-признаков.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2020-800).