В проспективное наблюдательное исследование последовательно включено 210 пациентов (54,8% мужчин, возраст 60,1±10,1 лет) с подозрением на ИБС. Исследование проведено в полном соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено локальным Комитетом по биомедицинской этике, протокол № 223 от 19.01.2022. До включения в исследование все пациенты подписали информированное согласие. Критериями включения были: возраст 18-80 лет; жалобы на боли в грудной клетке или одышку. Критериями исключения служили: верифицированный диагноз ИБС, нервно-психические заболевания, затрудняющие контакт с врачом.

На первом этапе исследования врачом-кардиологом проведены сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, что позволило определить ПТВ ИБС согласно Российским рекомендациям по стабильной ИБС [2]. Типичную стенокардию диагностировали при наличии всех трех из числа следующих признаков: 1) боль или дискомфорт в области грудины с иррадиацией в левую руку, спину, нижнюю челюсть, в эпигастральную область или без иррадиации длительностью от 2 до 5 (<20) мин; эквивалентами боли считали одышку, ощущение "тяжести", "жжения"; 2) четкая связь этих симптомов с физической нагрузкой или психоэмоциональным стрессом; 3) быстрое исчезновение симптомов после прекращения физической нагрузки или через 1-3 мин после приема нитроглицерина. Эквивалентом физической нагрузки считали кризовое повышение артериального давления, обильный прием пищи, выход на холод, ветер. Диагноз атипичной стенокардии ставили при наличии любых 2 из 3 признаков. При наличии одного признака или ином характере боли расценивали симптомы как неангинозные. Также проводился расспрос обо всех принимаемых пациентом препаратах, при необходимости корректировалась терапия, ранее назначенная врачом-терапевтом.

На втором этапе исследования пациентам проводилось обследование, включающее в себя определение уровня глюкозы, общего холестерина, триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой (ХС-ЛНП), высокой плотности (ХС-ЛВП), креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле EPI, регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, ультразвуковое исследование сонных и бедренных артерий (БА).

Период проспективного наблюдения составил 21 [19-25] мес. с двумя контрольными точками в виде очного визита и/или телефонного визита и/или знакомства с медицинской документацией. Фиксировали наступление комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (СС-КТ), которая включала смерть от сердечно-сосудистых причин, острый коронарный синдром (ОКС) и реваскуляризацию и рассчитывалась до первого события. Исходя из наличия или отсутствия развития СС-КТ, пациенты были разделены на 2 группы, в которых проводился анализ предикторов неблагоприятного прогноза.

На первом этапе статистического анализа применяли традиционные статистические методы, включая методы описательной, аналитической статистики, модель пропорциональных рисков Кокса с использованием пакетов программ Statistica 16.0 (StatSoft, USA), IBM SPSS Statistics 23.0. Категориальные показатели представлены абсолютными (n) и относительными (в %) частотами встречаемости, количественные показатели — средними значениями (М) и стандартными отклонениями (SD), M±SD для нормально распределенных показателей или медианами (Ме) и межквартильными диапазонами [ Q1-Q3], Ме [ Q1-Q3] — при отсутствии нормального распределения показателя. Для оценки различий нормально распределенных количественных показателей в двух независимых группах использовался критерий Стьюдента (t-test) или критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test) — при распределении, отличном от нормального. Для анализа различий категориальных показателей в независимых группах пациентов применяли χ²-критерий Пирсона или точный критерий Фишера. Для выявления возможных предикторов развития СС-КТ на первом этапе статистического анализа использованы однофакторные модели пропорциональных рисков Кокса. Далее выявленные неколлинеарные предикторы со значением уровня значимости p<0,10 были включены в многофакторные модели пропорциональных рисков Кокса.

На втором этапе статистического анализа применяли методы ИИ в виде машинного обучения с моделированием на языке Python 3 с использованием библиотек Scikit-learn и Pandas с целью поиска неочевидных факторов, которые не были обнаружены при применении традиционных статистических методов. Для сохранения статистической мощности данные с пропусками не удалялись; их восстановление проводилось алгоритмом k-ближайших соседей (KNN Imputer) [5]. Количественные переменные подвергались стандартизации (StandardScaler). Отбор значимых предикторов осуществлялся путем анализа важности признаков (Feature Importance) алгоритмами градиентного бустинга (CatBoost, XGBoost). Для исключения переобучения применялась стратифицированная 5-кратная кросс-валидация [6]. Итоговым классификатором выбрана бинарная логистическая регрессия с взвешиванием классов (class_weight=’balanced’), что обеспечило высокую интерпретируемость. Качество модели оценивалось по метрикам AUC ROC, F1-score (баланса между полнотой и точностью предсказаний), чувствительности и специфичности при критическом уровне значимости р=0,05.

Прогностические модели с помощью традиционных статистических методов и ИИ были построены для двух массивов данных. Первый представлял собой массив данных, получаемых на этапе первого обращения пациента за помощью по поводу боли в грудной клетке или одышки (этап первичной клинической оценки). Второй массив данных содержал не только данные первичного осмотра, но и результаты, полученные на этапе неспецифической диагностики ИБС. Все построенные модели были сравнены между собой по метрике ROC AUC с помощью критерия ДеЛонга.

Данные о прогнозе получены у всех 210 (100%) пациентов. За период наблюдения СС-КТ у 51 пациента (24,3%) зафиксированы 64 сердечно-сосудистых события: 1 случай сердечно-сосудистой смерти, 9 случаев ОКС (8 — острый инфаркт миокарда, 1 — нестабильная стенокардия) и 54 случая реваскуляризации миокарда методом стентирования (n=45) или аортокоронарного шунтирования (n=9). Пациенты с сердечно-сосудистыми событиями были распределены в группу СС-КТ (+), остальные пациенты — в группу СС-КТ (-).

Пациенты двух групп статистически значимо не отличались по полу и возрасту (табл. 1). В группе СС-КТ (+) была выше ПТВ ИБС, пациенты чаще принимали статины. Не выявлено межгрупповых отличий по частоте сахарного диабета, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертонии, курения. При сравнении результатов этапа претестов мы не выявили разницы в уровнях скорости клубочковой фильтрации, показателей липидного спектра и глюкозы у пациентов двух групп (табл. 2). В группе СС-КТ (-) пациенты чаще достигали целевых уровней ХС-ЛВП, а в группе СС-КТ (+) чаще выявляли атеросклероз сонных или БА.

При проведении однофакторного анализа, выполненного с помощью регрессии Кокса, более высокий риск развития СС-КТ был ассоциирован с ПТВ ИБС, каротидным и бедренным атеросклерозом (табл. 3).

При проведении многофакторного анализа с использованием регрессии Кокса, включающего все факторы, продемонстрировавшие значимость при однофакторном анализе, ПТВ ИБС и атеросклероз БА подтвердили свою значимость в прогнозирования риска развития CC-КТ — чувствительность модели составила 63%, специфичность 64%, точность 64%, AUC 0,68, p<0,001 (рис. 1), визуализация разделяющей поверхности представлена на рисунке 2.

Применение методов градиентного бустинга с последующей проверкой модели стратифицированной 5-кратной кросс-валидацией показало, что независимыми предикторами СС-КТ служат ПТВ ИБС и уровень ТГ (чувствительность модели 61%, специфичность 66,7%, точность 69%, AUC 0,70, p<0,001) (рис. 1). Иные факторы, модифицирующие вероятность ИБС, не показали дополнительной к ПТВ прогностической ценности.

Применив полученную модель к реальным клиническим данным и визуализировав разделяющую поверхность алгоритма (рис. 2), было определено, что когорта пациентов с ПТВ ИБС <15%, независимо от уровня ТГ, демонстрировала благоприятный прогноз. Когорта с ПТВ ИБС >23%, независимо от уровня ТГ, имела неблагоприятный прогноз — у них чаще регистрировалась СС-КТ в течение периода наблюдения. Особый клинический интерес представляла "серая зона" риска: в когорте с ПТВ ИБС 16-23% значение ТГ <1,7 ммоль/л было маркером благоприятного прогноза, ≥1,7 ммоль/л — неблагоприятного. Расчет персонального прогноза обеспечивало уравнение "вероятность СС-КТ=1/(1+exp(–z))", где z=–1,5674+(0,0592×ПТВ ИБС, %)+(0,1871×ТГ); значение >0,53 (53%), определенного путем максимизации F1-меры, свидетельствовало о неблагоприятном прогнозе (табл. 4).

Сравнение метрик моделей, основанных только на ПТВ, и созданных с помощью регрессионного анализа и машинного обучения, представлено на рисунке 3.

ИБС остается основной причиной смерти в Российской Федерации. Ежегодно диагноз ИБС (все формы) впервые устанавливается 900 тыс. — 1 млн пациентов [1]. Большой объем когорты лиц с подозрением на ИБС определяет необходимость реализации этапного диагностического каскада согласно действующим рекомендациям [2]. Накопленные в ходе исследований данные, характеризующиеся множеством параметров, позволяют использовать методы ИИ, способные выявлять сложные нелинейные зависимости в многомерных медицинских данных с целью предсказания неблагоприятных сценариев и выделения наиболее значимых признаков для ускорения стратификации риска пациентов и их оптимальной маршрутизации.

Сложные нейросетевые модели обучаются на сотнях и тысячах признаков для достижения максимальной точности. Однако такой подход опасен "проклятием размерности", что часто приводит к переобучению моделей и созданию моделей — черных ящиков, которые сложны для клинической интерпретации и внедрения в рутинную практику [5][6]. Вместе с тем именно этот подход может оказаться верным в выявлении неочевидных факторов, влияющих на диагностику заболевания или прогноз, особенно для пациентов серой зоны. Единичные зарубежные исследования, сравнивающие возможности клинических признаков, показателей ЭКГ и/или нагрузочной ЭКГ (претестов) с возможностями ИИ-подхода, основанного на интеграции и анализе всех этих данных, показали превосходство интегративного подхода над традиционными методами статистики в диагностике обструктивного поражения коронарного русла и оценке прогноза [7][8]. Так, в работе Berchialla P, et al. известные факторы риска ИБС были дополнены современными инструментальными данными кардиовизуализации, и впервые показано превосходство байесовских сетей над методами логистической регрессии, нейронными сетями, анализом деревьев классификаций в предсказании прогноза, позволяя объяснить большую часть дисперсий, в т.ч. не всегда ожидаемых [8].

Значение ПТВ ИБС как интегрального комплексного параметра, способного прогнозировать развитие ССО, известно и общепринято, однако в основе современных российских рекомендаций лежат результаты зарубежных исследований, проведенных на когорте больных, имеющих часто более низкий риск ССО, в связи с чем в европейских рекомендациях по хроническим коронарным синдромам от 2024г модель расчета ПТВ ИБС была изменена в сторону уменьшения рисков [4]. В Российской Федерации не проводились проспективные исследования, в которых традиционные статистические методы были бы дополнены методами ИИ для оценки и стратификации риска ССО раздельно для клинических данных и результатов претестов на этапе обращения с подозрением на ИБС [9].

В нашем исследовании данные, полученные с помощью методов традиционной статистики, подтвердили независимое прогностическое значение изолированно ПТВ ИБС и ПТВ ИБС в сочетании с атеросклерозом БА в отношении комбинированной СС-КТ, включающей не только смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и ОКС, но и реваскуляризацию миокарда.

С использованием методов ИИ была получена третья прогностическая модель, включающая в себя ПТВ ИБС и уровень ТГ, значимость которого ранее не была выявлена. Это связано с дополнительными возможностями методов ИИ, применение градиентного бустинга позволило найти скрытые подгруппы. Было показано, что ТГ наиболее важны для пациентов с ПТВ ИБС 16-23%, для них ТГ ≥1,7 ммоль/л становятся маркером неблагоприятного прогноза. Кроме того, вклад внесло использование параметра балансировки классов. Это позволило ИИ самому обнаружить значимость ТГ в предсказании прогноза пациентов.

Таким образом, в современной российской популяции используемая согласно рекомендациям по стабильной ИБС от 2024г [2] модель расчета оценки ПТВ ИБС доказала свою значимость как основной, при этом самый простой, комплексный показатель стратификации риска пациента, требующий от врача только четкого сбора жалоб. При этом в крупном регистре, включавшем почти 70 тыс. пациентов, было показано, что оценка ПТВ ИБС в Российской Федерации в 2012-2014гг проводилась только в 24,97% случаев, а в 2017-2019гг — в 43,43% [10]. В настоящее время расчет ПТВ ИБС является обязательным при первичном обращении пациента с жалобами на боли в грудной клетке или одышку к терапевту, кардиологу, врачу общей практики и определяет дальнейшую маршрутизацию пациента.

Для пациентов с промежуточным значением ПТВ ИБС, согласно полученным нами данным, важное значение приобретают наличие атеросклероза БА и уровень ТГ. Это подтверждают результаты исследования AWHS, в котором наличие атеросклероза в БА в 2,58 раза повышало риск выявления поражения коронарных артерий, оцениваемого с помощью коронарного кальциевого индекса, связь была достоверно более значимой в сравнении с каротидным атеросклерозом [11]. Исследование аутопсийного материала 100 человек в возрасте 20-82 лет показало, что атеросклероз в поверхностной БА развивается позже, чем в коронарных и сонных артериях, а его наличие свидетельствует о генерализованном атеросклерозе и повышенном риске сердечно-сосудистой смерти [12]. Эти закономерности и выявленные нами различия в значимости выявления каротидного и бедренного атеросклероза на сердечно-сосудистый прогноз пациента свидетельствуют о необходимости оценивать у пациентов с подозрением на ИБС с целью стратификации риска не только и не столько каротидный бассейн, сколько феморальный.

В проведенном нами ранее исследовании с использованием традиционных статистических методов было подтверждено независимое прогностическое значение ПТВ ИБС и дислипидемии в отношении комбинированной СС-КТ [13], при этом дислипидемия выступала как качественный фактор, нам не удалось выделить конкретные референсные уровни показателей липидного спектра для определения прогноза. В настоящей работе методы ИИ позволили нам выделить подгруппу пациентов с ПТВ 16-23%, у которых уровень ТГ имеет важное значение для прогноза: снижение ТГ <1,7 ммоль/л позволяет изменить прогноз пациента на благоприятный. В целом, гипертриглицеридемия в настоящее время рассматривается как маркер остаточного сердечно-сосудистого риска и является вторичной целью гиполипидемической терапии [14]. По результатам метаанализа, включавшего >370 тыс. пациентов на терапии статинами, снижение концентрации ТГ на 1 ммоль/л сопровождалось снижением риска развития ССО на 16% после поправки на уровень ХС-ЛНП [15]. В нашей работе уровни общего холестерина, ХС-ЛНП и ХС-ЛВП не показали самостоятельной прогностической значимости. Мы связываем данный факт с ранним, часто на первом визите к врачу по поводу симптомов, назначением статинов в исследуемой когорте. Так, 71% пациентов к этапу лабораторных и инструментальных претестов уже получал статины, и у 20,7% был достигнут целевой уровень ХС-ЛНП. Поскольку влияние статинов на уровень ТГ невелико, это проявило их дополнительную значимость у пациентов серой зоны с промежуточным значением ПТВ ИБС.

Нами было проведено сравнение трех построенных моделей с помощью критерия ДеЛонга — модели, основанной только на ПТВ ИБС, и двух моделей с включением данных, полученных на этапе претестов, ПТВ ИБС + атеросклероз БА и ПТВ ИБС + ТГ, мы не получили статистически значимой разницы в качестве моделей, во всех случаях значение р превышало 0,05. То есть в среднем по группе целесообразность применения лабораторных и инструментальных исследований в стратификации риска пациентов была неочевидной. Когортный анализ показал, что при ПТВ ИБС <15% наличие любых дополнительных повышающих ее факторов не модифицировало прогноз, который оставался благоприятным, соответственно, проведение дополнительных исследований с целью повышения ПТВ ИБС было избыточным. Когорта с ПТВ ИБС >23% даже в отсутствии дополнительных факторов, повышающих ПТВ, демонстрировала неблагоприятный прогноз, поэтому сразу может быть направлена на проведение специфической диагностики ИБС. И только в когорте с ПТВ 16-23% решающее значение для маршрутизации пациента, согласно нашим данным, приобретал БА, или, альтернативно, более простой показатель — уровень ТГ.

Ограничения исследования. Исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, оно основано на данных одного медицинского центра, что может ограничивать обобщающую способность моделей. Во-вторых, несмотря на применение сложных методов импутации, обработка пропущенных данных в медицине всегда несет в себе риск внесения смещений. В-третьих, для полноценного внедрения в клиническую практику требуется внешняя валидация полученных моделей на независимых когортах пациентов.

С помощью методов традиционной статистики и технологий ИИ установлено, что ПТВ ИБС (по критериям Российской Федерации 2024г) с полноценной оценкой характера боли в грудной клетке и одышки служит самым точным признаком первичной стратификации риска ССО и персонализированного направления на специфическую диагностику при подозрении на ИБС. По данным традиционных методов статистики, выявление атеросклероза в БА в дополнение к ПТВ ИБС доказало значимое влияние на риск развития СС-КТ. С помощью ИИ установлено, что уровень ТГ имеет важное значение для принятия решения в когорте с ПТВ ИБС 16-23%.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Декларация ИИ. Технологии генеративного ИИ не использовались при подготовке текста рукописи.