Ожирение — хроническое склонное к рецидивированию заболевание, характеризующееся сложными патофизиологическими механизмами развития, приводящими к избыточному накоплению жира, а также гомеостатическими механизмами, которые препятствуют снижению МТ и способствуют ее дальнейшему увеличение. Эти изменённые биологические механизмы объясняют, почему краткосрочных поведенческих вмешательств часто недостаточно для долгосрочного снижения веса.

Установлено, что изменение образа жизни и поведенческие вмешательства дают умеренный позитивный эффект (табл. 1).

Акцент терапевтических вмешательств все больше смещается в сторону фармакологических и хирургических методов лечения. Эксперты АСС отмечают, что пациенты не должны "пытаться и терпеть неудачу" изменения образа жизни до начала фармакотерапии. Тем не менее вмешательства в образ жизни всегда должны предлагаться в сочетании с медикаментозной терапией. Что касается тактики перехода к активным медикаментозным вмешательствам, то, согласно текущим клиническим рекомендациям, фармакотерапия может быть начата как в случае предшествующей неудачи, так и на старте терапии вместе с изменением образа жизни в случае ИМТ ≥30 кг/м² или при ИМТ ≥27 кг/м² при наличии ФР и/или коморбидных заболеваний [7].

Бариатрическая хирургия представляет собой наиболее эффективный подход к снижению МТ, который позволяет снизить смертность от ССЗ и рака на 40% и 48%, соответственно, увеличить продолжительность жизни на 3 года, стабилизировать многие метаболические параметры и показатели деятельности сердечно-сосудистой системы [8]. С точки зрения динамики МТ, влияния на сердечно-сосудистые ФР современная фармакотерапия приближается к эффектам бариатрической хирургии.

Заявление экспертов АСС посвящено, прежде всего, новым классам инкретиновых препаратов, буквально прорвавшимся в клиническую практику терапии ожирения из практики сахароснижающей терапии и конкурирующим по эффекту снижения МТ с бариатрической хирургией. Все это выглядит как глобальные революционные изменения в лечение ожирения, сложнейший многокомпонентный патогенез и хроническое рецидивирующее течение которого в абсолютном большинстве случаев ассоциированы с терапевтическими неудачами гораздо чаще, чем со стойким успехом. Очевидно, что и эти препараты не являются панацеей. В документе, подготовленном экспертами АСС, представляются как вопросы эффективности, так и вопросы безопасности применения инкретиновых препаратов на основе текущего уровня знаний. В консенсусе термин "терапии NuSH" используется экспертами для охвата агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) (АрГПП-1) лираглутида и семаглутида, а также АрГПП-1/глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) тирзепатида.

Следует отметить, что, несмотря на очевидный успех "агонистического" подхода к вовлечению ГПП-1 и ГИП в терапию ожирения, накапливаются экспериментальные свидетельства, что использование противоположного подхода и противодействие активности рецептора ГИП может быть эффективной стратегией лечения [9][10]. Более того, опубликованы результаты клинического исследования фазы I препарата AMG 133 (NCT04478708) маридебарт кафраглутид (maridebart cafraglutide). Это оптимизированная биспецифическая молекула (конъюгат антитело-пептид), созданная путём конъюгации полностью человеческого моноклонального антитела-антагониста рецептору ГИП с двумя пептидами-АрГПП-1 с помощью аминокислотных линкеров. В исследовании синергетические эффекты антагонизма рецептору ГИП в сочетании с агонизмом рецептору ГПП-1 были воспроизведены с помощью AMG 133 не только на моделях мышей с ожирением и обезьян (cynomolgus monkeys), но и подтверждены на людях [11]. Экспериментальные работы свидетельствуют, что оба инкретина ГИП и ГПП-1 при ожирении проявляют парадоксальные эффекты, воспроизводимые агонистами/антагонистами, что, возможно, будет реализовано в клинической практике.

В связи с этим считаем приемлемым сохранить более широко распространенный термин — препараты на основе инкретинов (син. инкретиновые препараты).

Эксперты АСС выделяют 3 аспекта, закрепляющие позицию инкретиновых препаратов в терапии ожирения: 1) инкретиновая терапия заполняет пробел в лечении между образом жизни и бариатрической хирургией, создавая баланс между эффективностью и инвазивность; 2) инкретиновая терапия имеет патогенетическую направленность: устраняет механизмы заболевания, воздействуя на гормональные пути, которые контролируют аппетит; 3) индивидуальный подход в подборе терапии. В основе практического применения лежит принцип титрации, который позволяет дозировать для уменьшения побочных эффектов и увеличения эффективности по снижению МТ.

По мнению экспертов АСС, среди инкретиновых препаратов семаглутид и тирзепатид обладают самой высокой эффективностью и являются препаратами выбора для лечения ожирения. Клинические испытания и данные реальных наблюдений подтверждают немного большую потерю веса при приеме тирзепатида (несбалансированный АрГИП/ГПП-1). Тирзепатид обладает таким же сродством к рецептору ГИП, как и нативный ГИП, а его сродство к рецептору ГПП-1 примерно в 5 раз слабее, чем у нативного ГПП-1, что обеспечивает несколько лучший профиль переносимости и более выраженный эффект снижения МТ. Так, исследование тирзепатида у участников с ожирением или ИзбМТ (SURMOUNT-1), двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, показало, что у участников с подтверждённым диагнозом "ожирение" приём тирзепатида в дозе 5 мг, 10 мг или 15 мг 1 раз в нед. в течение 72 нед. приводил к значительному и устойчивому снижению МТ. В исследовании SURMOUNT-1 средняя динамика МТ в конце исследования составила -15,0%, -19,5% и -20,9% при приёме тирзепатида в дозировке 5 мг, 10 мг и 15 мг, соответственно, и -3,1% при приёме плацебо [12]. Доля участников, у которых вес снизился на 5% и более, составила 85%, 89% и 91% при приёме тирзепатида в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг, соответственно, и 35% при приёме плацебо; у 50% участников в группе, принимавшей 10 мг, и у 57% участников в группе, принимавшей 15 мг, вес снизился на 20% и более по сравнению с 3% в группе плацебо.

К сожалению, в настоящее время прекращению приема инкретиновых препаратов после снижения МТ уделяется недостаточное внимание. Эксперты АСС подчеркивают важность долгосрочного приема лекарств и поддержания изменений образа жизни в случае прекращения фармакотерапии.

Восстановление МТ — одна из основных проблем, с которой сталкиваются пациенты и которую желательно обсуждать с пациентами до старта терапии.

Прежде всего, следует отметить, что пока для всех инкретиновых препаратов характерна точка, с которой начинается плато в снижении МТ. Однако общий подход к терапии, подтвержденный результатами рандомизированных клинических исследований, это продолжение терапии, т.к. раннее ее прекращение способствует повторному увеличению МТ. В клиническом исследовании для лираглютида плато наступало около 20 нед. терапии, для семаглютида — около 68 нед. [13]. Отметим, что для семаглютида исследование STEP-1 считается ключевым исследованием, которое продемонстрировало снижение МТ на 14,9% за 68 нед. при приёме семаглутида в дозе 2,4 мг. Последующее исследование STEP-5 показало, что семаглутид может поддерживать снижение МТ в течение 104 нед., или почти 2 лет [14]. В исследовании SURMOUNT-1 тирзепатид в дозировке 15 мг привел к снижению МТ на 20,9% к 72-й нед. (плато) и далее к устойчивой МТ в течение трёхлетнего периода наблюдения [15].

Прекращение приема этих препаратов с целью поддержания МТ в большинстве случаев не приводило к успеху (табл. 2). Двойные слепые плацебо-контролируемые рандомизированные клинические исследования результатов отмены препарата проводились как для семаглутида, так и для тирзепатида с переходом на плацебо через 20 и 36 нед., соответственно. При переходе на плацебо неизменно наблюдалось увеличение МТ, что указывает на то, что этот процесс был вызван потерей ингибирования переедания [13].

Таким образом, использование инкретиновых препаратов в качестве средства для похудения не является панацеей, хотя мономолекулярный мультиагонистический или комбинированный антагонист/агонистический подход — крайне перспективное направление терапии ожирения. Лечение инкретиновыми препаратами широко распространено и эффективно, но предпочтительнее найти способы снижения МТ без пожизненного медикаментозного лечения. Это вопросы будущих исследований проблемы, особенно остро обозначившейся в течение последних лет фармакотерапии ожирения.

Инкретиновые препараты могут нести непредвиденные риски. Среди опубликованных клинических испытаний самая длительная продолжительность лечения инкретиновыми препаратам составила 3,8 года (лираглутид). Данные наблюдений за 5 лет свидетельствуют о том, что АрГПП-1 безопасны и эффективны, но не лишены побочных эффектов и противопоказаний.

Препараты на основе ГПП-1 могут вызывать ряд побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным трактом, а также изменения в мышечной массе (саркопения), влияние на внешний вид ("Ozempic face"), выпадение волос, неартериитную переднюю ишемическую оптическую нейропатию, нейропсихические нарушения (головная боль, мигрень, суицидальный мысли, нарушения обоняния, нарушения со стороны чувствительных нервов и др.) [13][16][17].

Наиболее частые побочные эффекты наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта. Инкретиновые препараты вызывают тошноту и рвоту у многих пациентов, что может быть препятствием для максимального снижения МТ при использовании этих методов лечения. Новые данные клинических и доклинических исследований свидетельствуют о том, что побочные и основные эффекты инкретинов могут быть разделены, и что агонизм рецепторам ГИП улучшает профиль АрГПП-1. Таким образом, тошнота и рвота при применении тирзепатида регистрируется реже [9][18]. Еще одним побочным эффектом терапии является панкреатит. Механизм ассоциации АрГПП-1 и панкреатита остаётся неясным, т.к. по-прежнему данные о риске панкреатита противоречивы [19].

Растущий интерес к инкретинам привел к более тщательной оценке их потенциального влияния на развитие рака. Данные противоречивы: в одних работах подчеркивается защитный эффект (более низкий риск развития рака предстательной железы, лёгких и толстой кишки), в других — потенциальный онкогенный риск. Таким образом, сохраняются опасения по поводу их долгосрочной безопасности в отношении злокачественных новообразований [17][20].

При применении АрГПП-1 наблюдался панкреатит, который является известным ФР развития рака поджелудочной железы, и долгосрочная злокачественная трансформация нормальных клеток протоков поджелудочной железы по-прежнему вызывает опасения. По оценкам, до развития злокачественных новообразований и метастазирования в клетках протоков поджелудочной железы должно пройти 20 лет [20]. Таким образом, краткосрочность текущих наблюдений — одна из проблем оценки безопасности в наблюдательных исследованиях.

Необходимо обратить внимание на то, что медуллярный рак щитовидной железы (ЩЖ), как и синдромы множественной эндокринной неоплазии 2 типа, является противопоказанием к применению инкретиновых препаратов. В 2 из 3 исследований было выявлено повышение риска развития всех типов карциномы ЩЖ на 65% и 52% [21][22]. В этой связи акцент на том, что перед назначением инкретиновых препаратов не требуется скрининговое ультразвуковое исследование ЩЖ, возможно, заслуживает дополнительной оценки. Низкий риск развития карциномы ЩЖ действительно делает нерациональным скрининг. При этом необходимо обратить внимание на семейный анамнез карциномы ЩЖ.

Современные данные клинических испытаний и исследований свидетельствуют о том, что терапия на основе инкретинов в целом безопасна с точки зрения риска развития рака. Однако конкретные риски, связанные с раком поджелудочной железы и ЩЖ, особенно у генетически предрасположенных людей, требуют дальнейшего изучения. АрГПП-1, как и двойные агонисты, продолжают изучаться, их точное влияние на молекулярные пути, участвующие в развитии и прогрессировании рака, остается неясным. Для выяснения этих механизмов и решения нерешенных вопросов необходимы более масштабные и целенаправленные исследования.

Важный аспект безопасности любой терапии, способствующей снижению МТ, это риск незапланированной потери нежировой массы. Лираглутид в дозировке 3,0 мг в нед. или 1,8 мг в день был единственным АрГПП-1, который обеспечивал значительное снижение МТ без существенного уменьшения безжировой массы. Тирзепатид (15 мг в нед.) и семаглутид (2,4 мг в нед.) были наиболее эффективны для снижения МТ и жировой массы, но наименее полезны для сохранения безжировой массы [23].

В целом инкретиновые препараты хорошо переносятся, побочные эффекты возникают редко, они уменьшаются по выраженности с продолжением терапии, редко требуя ее отмены, и могут быть уменьшены или купированы при соблюдении дополнительных рекомендаций (табл. 3).

Следует обратить внимание, что мы, как и эксперты АСС, говорим о терапии первичного ожирения. Вопрос о потенциальном неблагоприятном влиянии аналогов АрГПП-1 на развитие или сохранение расстройств пищевого поведения пока недостаточно изучен [24].

Как известно, ранее было доказано, что терапия АрГПП-1 снижает МТ, а также риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) (смерть от ССЗ, инфаркт миокарда или инсульт) у пациентов с СД2 и повышенным риском ССЗ или с уже диагностированными ССЗ. В консенсусе АСС представлены краткие резюме рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке сердечно-сосудистых преимуществ инкретиновых препаратов, из которых, прежде всего, следует обратить внимание на исследования, проведенные в группе пациентов с ИзбМТ или ожирением без СД2 (табл. 4). Благоприятное влияние семаглютида на сердечно-сосудистую систему было подтверждено в группе пациентов без СД2 [25]. Исследование тирзепатида (LY3298176) в отношении снижения заболеваемости и смертности у взрослых с ожирением (SURMOUNT-MMO) будет завершено в 2027 г.

Появляется всё больше доказательств того, что для поддержания МТ и связанных позитивных кардиометаболических эффектов требуется длительное применение инкретиновых препаратов. Результаты исследования STEP-1 у взрослых людей с ИзбМТ или ожирением показали, что после значительного снижения МТ в течение 68 нед. лечения семаглутидом, последующий отказ от лечения привёл к тому, что большая часть потерянного веса была восстановлена в течение 1 года, кроме того, некоторые кардиометаболические показатели также вернулись к исходному уровню [26]. Также в исследовании SURMOUT 4 прекращение лечения после 36 нед. терапии тирзепатидом привело к увеличению МТ, при этом позитивная динамика кардиометаболических эффектов также снизилась [27]. Это косвенно подтверждает необходимость постоянного контроля МТ и возвращает к вопросу о пожизненной терапии ожирения до тех пор, пока не появится другой альтернативы в терапии ожирения. Для понимания потенциальных долгосрочных преимуществ и рисков (т.е. остаточных эффектов) краткосрочной инкретиновой терапии необходимы дальнейшие исследования.

Инкретиновые препараты произвели революцию в снижении веса, они позволяют снизить МТ у пациентов с ожирением в среднем на 15-25% примерно через 1 год. Таким образом, минимальная длительность терапии не должна быть менее года. Лечение ожирения — это, безусловно, междисциплинарный процесс, который не завершается с окончанием периода фармакотерапии ожирения. Следует помнить, что течение сопутствующих заболеваний и интенсивность их лекарственной терапии может меняться вслед за изменением МТ: не только снижение, но и увеличение МТ после прекращения фармакотерапии ожирения может требовать коррекции лечения СД2, артериальной гипертонии других заболеваний. Междисциплинарный подход требуется не только на фоне фармакотерапии ожирения, но и после ее прекращения.

Общий обзор процесса снижения МТ у пациента с помощью терапии инкретиновыми препаратами, представленный в консенсусе, со временем должен быть дополнен этапом постепенного прекращения терапии [13].

Несмотря на то, что в арсенале врачей имеются медикаментозные и немедикаментозные методы лечения, не существует универсально эффективной стратегии поддержания сниженной МТ. Первичное ожирение — это всегда ключевая проблема соотношения переедания и расхода энергии. Общие механизмы воздействия инкретиновых препаратов на снижение МТ заключаются преимущественно в снижении потребления энергии, а не в ее расходовании. Поэтому использование инкретиновых препаратов в качестве терапии ожирения эффективно преимущественно только в одном аспекте патофизиологии ожирения. Удовлетворительная переносимость и положительные изменения маркеров сердечно-сосудистого риска определяют обоснованность применения инкретиновой терапии ожирения как терапии первого выбора. Очевидно, что требуются исследования, которые помогут найти способы прекращения инкретиновой терапии без набора МТ с помощью междисциплинарного подхода, который, скорее всего, будет включать в себя изменение поведения, рекомендации по питанию, структурированную физическую активность и все возможные индивидуализированные вмешательства, направленные на отдельные компоненты патогенеза переедания (нормализация сна, устранение нарушений психо-эмоциональной сферы и т.д.) и поддержку социального окружения.

Продолжительность исследований, посвященных инкретиновой терапии ожирения, коротка и не позволяет дать однозначные заключения по безопасности терапии и ее плейотропным сердечно-сосудистым эффектам. Кардиопротективный потенциал инкретиновых препаратов реализуется на фоне их приема. Но сохранение эффекта позитивных изменений после прекращения приема инкретиновых препаратов в настоящее время остается открытым вопросом.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. WHO Regional Office for Europe. WHO European regional obesity report 2022. 226p.