Исследование OPERA-MI является открытым проспективным рандомизированным одноцентровым исследованием, выполненным при поддержке компании Вифор (Интернэшнл) Инк. (Швейцария). Дизайн исследования был опубликован ранее [12].

Всего было скринировано 964 пациента с ИМ, госпитализированных в кардиологические отделения — ГАУЗ "Городская клиническая больница № 7 им. М. Н. Садыкова" г. Казани (клиническая база Казанского государственного медицинского университета) в период с декабря 2021г по апрель 2024г. В исследование включено 199 пациентов с ДЖ и 123 пациента без ДЖ (рис. 1). ДЖ определялся по уровню ферритина сыворотки <100 мкг/л или 100-299 мкг/л при КНТЖ <20%. Пациенты с ДЖ были рандомизированы методом конвертов в две группы: 99 пациентов вошли в группу лечения ЖКМ и 100 пациентов — в группу лечения СЖ. Не соответствовали критериям включения/невключения (табл. 1) 642 пациента. Исследование проводилось в соответствии с правилами качественной клинической практики и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все включенные пациенты подписали информированное согласие. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО "Казанский ГМУ" Минздрава России (протокол № 4 от 20.04.2021).

Пациенты, соответствующие критериям включения и не имеющие критериев невключения, включались в исследование в первые сутки от начала развития клинической картины ИМ. ИМ устанавливался на основании Четвертого универсального определения ИМ (2018) [13]. Ведение всех пациентов осуществлялось на основе Российских клинических рекомендаций по ИМ с подъемом сегмента ST электрокардиограммы и острому коронарному синдрому без подъема сегмента ST электрокардиограммы [14][15].

При включении в исследование у всех пациентов собирался анамнез, проводилось физикальное исследование. Учитывались сопутствующие заболевания, получаемая пациентом лекарственная терапия. Всем пациентам в первые сутки госпитализации проводилась эхокардиография с расчетом индекса суммарной подвижности миокарда (ИСПМ) ЛЖ [16], клинический и биохимический анализ крови, оценка качества жизни по Канзасскому опроснику больных кардиомиопатией (KCCQ) [17]. Кроме базового лечения, пациенты с ДЖ, в соответствии с рандомизацией, получали либо ЖКМ в дозе, рассчитанной по инструкции к препарату с учетом веса пациента и уровня гемоглобина крови, в одной или двух внутривенных инфузиях, либо СЖ 200 мг в сутки в 2 приема по 100 мг в течение 3 мес. Через 3 мес. оценивалось достижение пациентами компенсации ДЖ. Дальнейший контроль проводился через 6 и 12 мес. Всем пациентам на визитах 3, 6 и 12 мес. проводилась эхокардиография с подсчетом ИСПМ ЛЖ, оценка качества жизни по KCCQ, определение уровня ферритина, сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки, КНТЖ и общий анализ крови.

Первичной конечной точкой (ПКТ) было любое уменьшение ИСПМ ЛЖ за 12 мес. Вторичная конечная точка: составная конечная точка, включающая смерть от сердечно-­сосудистых заболеваний, нефатальные ИМ и инсульт, госпитализацию по поводу декомпенсации сердечной недостаточности.

Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 4.5.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные статистики представлены в виде абсолютной и относительной частот для категориальных переменных, медианы (1-й; 3-й квартиль) и среднего (± стандартное отклонение) для количественных переменных. Соответствие выборочного распределения количественных переменных нормальному распределению проводилось с использованием теста Андерсона-­Дарлинга. Кроме того, производилась оценка коэффициента асимметрии (в качестве критического значения использовали абсолютное значение коэффициента >1,96). Для сравнения групп в отношении количественных переменных использовались t-тест Уэлча и тест Манна-­Уитни. Для сравнения групп в отношении бинарных показателей использовался точный тест Фишера. При анализе времени до развития события использовался метод Каплана-­Мейера, лог-ранговый тест и однофакторные модели пропорциональных рисков Кокса. При проведении попарных post hoc сравнений для контроля инфляции частоты ошибок I рода использовалась процедура Холма. В рамках анализа ассоциации между количественными переменными оценивался коэффициент ранговой корреляции ρ Спирмена с соответствующим 95% доверительным интервалом. Различия между группами и ассоциацию между показателями считали статистически значимыми при p<0,05.

В группе пациентов без признаков ДЖ на момент включения в исследование у 24 человек в течение 12 мес. наблюдения развился ДЖ. Эти пациенты не вошли в основной анализ, но был проведен отдельный анализ ПКТ среди пациентов с ДЖ, получавших препараты железа, и пациентов с исходным отсутствием и развившимся ДЖ, не получавших препараты железа. Пациенты с ДЖ (199 человек), по сравнению с пациентами без ДЖ (99 человек), были несколько старше (медиана возраста составила 64 (59; 72) и 61 (50; 68) год, соответственно, р=0,002), среди них была выше доля женщин (44,7% (89 человек) и 24,2% (24 человека), соответственно, р<0,001), чаще наблюдалась анемия (32 (16,1%) и 7 (7,1%) пациентов, соответственно, р=0,03) и фибрилляция предсердий (26 (13,1%) и 5 (5,1%) пациентов, соответственно, р=0,043). По частоте встречаемости других заболеваний, перенесенной реваскуляризации коронарных артерий, антропометрическим данным, значениям фракции выброса ЛЖ и ИСПМ ЛЖ пациенты с наличием и отсутствием ДЖ при включении в исследование не различались. Данные представлены в таблице 2. Только в группе ДЖ были пациенты, получавшие при включении недигидропиридиновые антагонисты кальция (15 (7,5%) и 0 (0%), соответственно, р=0,003). Других отличий в лекарственной терапии между пациентами с ДЖ и без ДЖ не было (табл. 3).

В группе пациентов с ДЖ, получавших ЖКМ, чаще встречалась анемия (27,3% (27 человек) и 5% (5 человек), соответственно, р<0,001) и фибрилляция предсердий (22,2% (22 человека) и 4% (4 человека), соответственно, р<0,001), чем в группе СЖ (табл. 4). По данным лабораторных исследований крови (табл. 5), в сравнении с пациентами, получавшими СЖ, в группе ЖКМ был ниже уровень гемоглобина (131 (121,5; 136) и 136 (131; 141) г/л, соответственно, р<0,001), тромбоцитов (228 (195; 247) и 253 (206; 311,2) ×1012/л, соответственно, р=0,007), лейкоцитов (8,6 (7,2; 10,55) и 10,1 (8,7; 12,8) ×109/л, соответственно, р<0,001), сывороточного железа (6,3 (5,5; 9,3) и 8,6 (7,6; 12) мкмоль/л, соответственно, р<0,001), КНТЖ (12,8 (10,2; 17)% и 17,3 (12,6; 20,4)%, соответственно, р<0,001) и более высокий уровень ферритина (99,3 (76,4; 163) и 77,5 (56; 101,9) мкг/л, соответственно, р=0,001). Различий в медикаментозной терапии между группами ЖКМ и СЖ не было (табл. 6).

На визите 2 через 3 мес. наблюдения ДЖ был скомпенсирован у 72 (72,7%) пациентов в группе ЖКМ и у 36 (36%) в группе СЖ (р<0,001). Через 12 мес. наблюдения в группе ЖКМ компенсация ДЖ наблюдалась у 79 (79,8%) пациентов, в группе СЖ — у 28 (28%) пациентов (р<0,001).

За 12 мес. ПКТ наступила у 53 (53,5%) пациентов в группе ЖКМ, у 58 (58%) пациентов в группе СЖ и у 46 (46,5%) пациентов в группе контроля без ДЖ (р>0,05 для сравнения трех групп между собой) (рис. 2). При сравнении групп лечения между собой и с группой контроля достоверных различий риска достижения ПКТ получено не было (табл. 7).

Всего было 9 случаев наступления вторичной сос­тавной конечной точки в группах пациентов с исходным ДЖ и в группе контроля за 12 мес. наблюдения. Из них 8 (4%) случаев в группах ДЖ и 1 (1%) случай в группе контроля (р=0,161). Ввиду малого количества событий наступления вторичной конечной точки, ее анализ не представляется возможным.

Анализ результатов опроса включенных пациентов по KCCQ показал лучшие результаты в группе пациентов с исходным ДЖ, получавших ЖКМ, уже через 3 мес. Доля пациентов с увеличением суммы балов по KCCQ на ≥5 баллов в группе ЖКМ на визите 3 мес. составил 36,4%, в то время как в группе СЖ — 18%, в контрольной группе — 17,2% пациентов (р=0,002). На всех визитах доля пациентов с увеличением суммы баллов на ≥5 пунктов была достоверно выше в группе ЖКМ в сравнении с группой СЖ. Доля пациентов со значимым увеличением суммы баллов на ≥10 пунктов была достоверно выше в группе ЖКМ на визитах 6 и 12 мес. (табл. 8).

Отдельно был проведен анализ достижения ПКТ среди пациентов группы контроля с исходным нормальным уровнем железа и развившимся за период наблюдения ДЖ в сравнении с пациентами с исходным ДЖ, получавшими препараты железа. Среди 24 пациентов с развившимся ДЖ ПКТ наступила у 6 (25%) пациентов (рис. 3). В группах лечения препаратами железа суммарно ПКТ наступила у 111 (55,8%, р=0,009). Риск наступления ПКТ у пациентов с ИМ и ДЖ на фоне лечения препаратами железа составил 3,12 (95% доверительный интервал: 1,12; 8,72, р=0,024).

Настоящее исследование на сегодняшний день является наиболее крупным рандомизированным проспективным клиническим исследованием по оценке влияния препаратов железа на систолическую функцию ЛЖ у пациентов с ДЖ, перенесших ИМ, и первым, в котором проводилось сравнение влияния внутривенного введения ЖКМ и перорального применения СЖ на систолическую функцию ЛЖ, нежелательные сердечно-­сосудистые события и качество жизни пациентов [12].

Среди пациентов с ДЖ чаще встречалась ФП, что в определенной мере подтвердило ранее полученные нами данные о большей частоте развития пароксизмов ФП после кардиоверсии у пациентов с ДЖ [18]. Среди пациентов с исходным ДЖ, его компенсация через 3 мес. лечения достоверно чаще наблюдалась в группе ЖКМ, чем в группе СЖ (72,7% (72) и 36% (36) пациентов, соответственно, р<0,001). Результаты настоящего исследования демонстрируют аналогичное улучшение систолической функции, оцениваемой по уменьшению величины ИСПМ ЛЖ, у пациентов с ИМ без ДЖ и у пациентов с исходным ДЖ, получавших препараты железа. Различий между группами ЖКМ и СЖ по достижению ПКТ за 12 мес. наблюдения не было. Развитие ДЖ у 24 (19,5%) пациентов из числа группы контроля с исходно нормальным уровнем железа и не получавших ЖКМ или СЖ, позволило нам провести дополнительный анализ наступления ПКТ среди этих пациентов и сравнить с группами лечения. Частота наступления ПКТ была значимо выше у пациентов с ИМ и ДЖ, получавших препараты железа, чем у пациентов с ДЖ, не получавших препараты железа. Лечение препаратами железа более, чем в 3 раза повышало шанс улучшения систолической функции ЛЖ у пациентов с ДЖ. В данном исследовании были in vivo подтверждены данные, полученные in vitro, о негативном влиянии ДЖ на миокард [3][4] и возможности улучшения его систолической функции при помощи препаратов железа [3][4][7].

Улучшение качества жизни, оценивавшееся по KCCQ для больных кардиомиопатиями, наблюдалось достоверно чаще в группе пациентов с исходным ДЖ, получавших ЖКМ, чем в группе лечения СЖ и в группе контроля без ДЖ. Таким образом, данное исследование показало значительное преимущество ЖКМ в улучшении качества жизни у пациентов с ИМ и ДЖ.

Полученные результаты свидетельствуют о необходимости выявления ДЖ у пациентов с острым ИМ и его коррекции препаратами железа. Применение внутривенно ЖКМ показало лучший результат, чем пероральный СЖ в достижении коррекции ДЖ и улучшении качества жизни пациентов с ИМ и ДЖ. Улучшение систолической функции ЛЖ, оцениваемое по снижению ИСПМ ЛЖ, было аналогичным в группах лечения препаратами железа и у пациентов с отсутствием ДЖ, а среди пациентов с ДЖ без его лечения наблюдалось значимо реже. Таким образом, возникает вопрос о необходимости внесения дополнений в клинические рекомендации по ИМ, посвященных выявлению и коррекции ДЖ. Вместе с тем представляет большой интерес проведение новых рандомизированных клинических исследований с включением большего числа пациентов с ИМ и ДЖ и с твердыми сердечно-­сосудистыми конечными точками в качестве ПКТ исследования.

Ограничения исследования. Основным ограничением исследования OPERA-MI было небольшое число пациентов. Еще одним ограничением явилось малое количество случаев наступления вторичной составной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-­сосудистых заболеваний, нефатальные ИМ и инсульт, госпитализацию по поводу декомпенсации сердечной недостаточности, не позволившее провести анализ твердых конечных точек.

В исследовании OPERA-MI лечение пациентов с ИМ и ДЖ препаратами железа привело к аналогичной частоте наступления ПКТ (снижению ИСПМ ЛЖ) в группах лечения ЖКМ, СЖ и у пациентов без ДЖ. Не было преимущества какого-либо препарата железа. У пациентов с ИМ и ДЖ, не получавших препаратов железа, улучшение систолической функции ЛЖ наблюдалось значимо реже, чем в группах лечения ЖКМ и СЖ. Лечение ЖКМ ассоциировано с существенным улучшением качества жизни пациентов, чем лечение СЖ.

Отношения и деятельность. Финансирование исследования осуществляется за счёт спонсорской поддержки компании Вифор (Интернэшнл) Инк., Швейцария.

1. WHO Factsheet on Cardiovascular Diseases. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).