Проведён ретроспективный анализ данных Проспективного наблюдательного многоцентрового регистрового исследования пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Российской Федерации (ПРИОРИТЕТ-ХСН). Подробно дизайн исследования и основные результаты опубликованы ранее [14][15]. За период 2020-2022гг в исследование был включен 19981 амбулаторный пациент с диагнозом СН. В целях представленного субанализа из анализируемой когорты исключены 43 пациента без сведений об уровне АД на Визите 1. Таким образом, в общую когорту вошло 19938 пациентов.

Сбор клинико-лабораторных данных выполняли с помощью электронной регистрационной карты.

Измерение АД на визитах проводилось в соответствии с реальной клинической практикой и не предполагало специального протокола, фиксирующего кратность, порядок измерения и другие особенности.

Наличие АГ отмечалось врачами-исследователями в разделе значимых сопутствующих и/или предшествующих заболеваний. Под отсутствием контроля АД понимали случаи с уровнем САД ≥140 мм рт.ст. и/или уровнем диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт.ст. Критериями неконтролируемой АГ считали наличие установленного диагноза АГ и отсутствие контроля АД. Случаи САД <140 и ДАД <90 мм рт.ст. обозначали как контроль АД, у пациентов с АГ — как контролируемую АГ соответственно. Для идентификации пациентов с неконтролируемой резистентной АГ учитывали наличие трех критериев: диагноз АГ, САД ≥140 и/или ДАД ≥90 мм рт.ст. и терапия тремя основными классами АГП до Визита 1: ингибитор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (иРААС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор), БКК, диуретик (петлевой или тиазидный (Т)/тиазидоподобный (ТП)). Под контролируемой резистентной АГ понимали сочетание четырех критериев: диагноз АГ, САД <140 и ДАД <90 мм рт.ст., АГТ как минимум тремя классами АГП (иРААС, БКК, петлевой или Т/ТП диуретик), применение как минимум одного из дополнительных классов АГП (АМР, ББ, альфа-блокаторы класса АТХ C02CA, препараты центрального действия). У пациентов с резистентной АГ отдельно оценивали факт назначения антагонистов АМР и анализировали подгруппы с и без приёма данного класса препаратов.

Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинкской декларации. Все участники исследования подписывали форму информированного согласия.

Статистический анализ данных проводили в программе Stata (версия 18.0, StataCorp). Для описания количественных переменных использовали среднее и стандартное отклонение (при правильном распределении данных) или медиану и 25 и 75 перцентили (при неправильном распределении). Качественные переменные представляли как число и долю пациентов с признаком по отношению ко всей когорте. Частоту качественных признаков в подгруппах сравнивали с помощью критерия хи-квадрат; значения количественных признаков с правильным и неправильным распределением — с помощью t-теста и U-критерия Манна-Уитни. Пропущенные данные не замещались. В многофакторной логистической регрессии оценивали факторы, ассоциированные с отсутствием контроля АД и резистентностью к терапии, их прогностическое значение — в многофакторной регрессии Кокса. Анализ выполняли в общей когорте с и без переменной взаимодействия с категорией ФВ и отдельно — в подгруппах в зависимости от значения ФВ на Визите 1. В связи с полученными ассоциациями между признаками застоя и контролем АД субшкалы шкалы оценки клинического состояния по положению пациента, отекам и набуханию шейных вен были трансформированы путем суммирования баллов из представленных трех субшкал в одну интегральную оценку застоя (Composite congestion score) [16]. Значения показателя варьировали в диапазоне от 0 до 8, где 0 — нет застоя, 8 — максимально выраженный застой. Переменная была включена в многофакторные регрессионные модели как количественная (увеличение на 1 балл). Также при сравнении групп были получены тесные ассоциации между ожирением, репортируемым врачом, и индексом массы тела (ИМТ). В связи с этим значения обеих переменных были закодированы в одну "Ожирение и/или ИМТ >30 кг/м²"; пациентам без данных об ИМТ на Визите 1 были присвоены значения переменной ожирения, репортируемого врачом.

Диагноз АГ отмечен у 17750 (89,0%) пациентов общей когорты, из них у 32,1% выявлено отсутствие контроля АД (неконтролируемая АГ). У 120 пациентов без диагноза АГ на Визите 1 также наблюдалось отсутствие контроля АД, при этом у 20 (16,7%) из них контроль АД также отсутствовал на последующих визитах.

Резистентная АГ верифицирована у 1815 (9,1%) пациентов: контролируемая и неконтролируемая в 800 (4%) и 1015 (5,1%) случаях, соответственно (рис. 1).

Неконтролируемая АГ и резистентность к терапии чаще регистрировались среди пациентов с ХСНсФВ (рис. 1).

Пациенты с неконтролируемой АГ по сравнению с подгруппой с контролируемой АГ характеризовались большей пропорцией женщин, более высоким ИМТ, реже курили и имели более высокие значения ФВ, меньшие уровни N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и меньше длительность СН (табл. 1). При неконтролируемой АГ по сравнению с контролируемой АГ чаще отмечались такие метаболические состояния, как ожирение и СД 2 типа, реже нарушения ритма, ишемическая болезнь сердца, перенесённый инфаркт миокарда (ИМ), хроническая болезнь почек, анемия и хроническая обструктивная болезнь лёгких (табл. 1).

Резистентность к АГТ также чаще наблюдалась среди женщин и при фенотипе ХСНсФВ, характеризовалась большим бременем коморбидных состояний (табл. 1). Подгруппы в зависимости от резистентности к АГТ были сопоставимы по длительности СН, функциональному классу (ФК) NYHA, однако уровень NT-proBNP был ниже при резистентной АГ. Пациенты с неконтролируемой резистентной АГ по сравнению с контролируемой резистентной АГ были моложе, с более высоким ИМТ, чаще имели в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения (табл. 2). Подгруппы пациентов с неконтролируемой АГ и резистентностью к терапии по сравнению с контролируемой и нерезистентной, соответственно, имели более выраженные признаки застоя по шкале ССS (табл. 1, 2). Внутри неконтролируемой резистентной АГ наличие терапии АМР было характерно для пациентов с меньшей ФВ, более тяжёлым течением СН и большей частотой ожирения, фибрилляции предсердий (ФП) и ИМ в анамнезе (табл. 2).

В многофакторной регрессионной модели женский пол, ожирение, длительность СН <6 мес., I/II ФК NYHA, более выраженный застой и фенотипы ХСНунФВ и ХСНсФВ были ассоциированы с более высокими шансами неконтролируемой АГ (рис. 2 А). ФП и ИМ в анамнезе были связаны с меньшей вероятностью неконтролируемой АГ. Большинство ассоциаций не отличались в подгруппах по ФВ, за исключением женского пола, длительности СН и ФК NYHA, которые были характерны только для ХСНнФВ (p взаимодействия <0,05) (табл. 3, рис. 2 А).

Резистентность к АГТ также ассоциировалась с женским полом, ожирением, фенотипами ХСНунФВ/ХСНсФВ, повышением возраста и наличием СД 2 типа. В свою очередь, длительность СН <6 мес. и наличие ФП снижали шансы резистентности к АГТ (рис. 2 А).

Более высокие шансы наличия неконтролируемой резистентной АГ были характерны для пациентов с ожирением, СД 2 типа и более выраженным застоем (рис. 2 Б). Данные ассоциации наблюдались и для неконтролируемой резистентной АГ на терапии АМР и были универсальны для всех категорий ФВ (тест взаимодействия p>0,05).

В когорте пациентов с СН и АГ исходно (до Визита 1) комбинацию из трёх основных классов АГП (иРААС, БКК, Т/ТП диуретики) получали 10,7% пациентов, в подгруппе с неконтролируемой АГ — 14%. При отсутствии контроля АД в небольшом проценте случаев имела место монотерапия, при этом пациенты с неконтролируемой резистентной АГ чаще всего получали четырехкомпонентную терапию, а пациенты с неконтролируемой резистентной АГ на АМР — пятикомпонентную АГТ (рис. 3). Среди наиболее часто применяемых АГП тройку лидеров занимали иРААС, БКК и ББ, доля пациентов, получающих данные классы, оставалась высокой и после Визита 1 (рис. 4).

В когорте с репортируемой АГ после Визита 1 доля пациентов, получающих комбинацию из трёх основных классов АГП, увеличилась и составила 13,6%, среди пациентов с неконтролируемой АГ — 19%. В подгруппах с отсутствием контроля АД после Визита 1 сократилась доля пациентов на монотерапии и двойной комбинации (рис. 3). Тем не менее инициация хотя бы одного нового класса АГП, несмотря на отсутствие контроля АД, отмечена только у 2005 (35,2%) пациентов с неконтролируемой АГ, у 152 (19%) пациентов с неконтролируемой резистентной АГ и в 26 (6,5%) случаях неконтролируемой резистентной АГ на АМР. Не инициировали новые классы АГП у 3698 (64,8%) пациентов с неконтролируемой АГ, у 648 (81%) с неконтролируемой резистентной АГ и в 371 (93,5%) случае при неконтролируемой резистентной АГ на терапии АМР.

Количество инициированных классов АГП при отсутствии контроля АД на Визите 1 варьировало от 1 до 5. Независимо от числа инициируемых препаратов наиболее часто к терапии добавляли петлевые диуретики, АМР и ББ (рис. 4).

Среди пациентов с неконтролируемой АГ, кому была инициирована АГТ хотя бы одним классом препаратов, целевое АД (<140/90 мм рт.ст.) на Визите 2 было достигнуто только у 1 262 (67,1%) пациентов с неконтролируемой АГ, у 87 (60,4%) с неконтролируемой резистентной АГ и у 10 (38,5%) пациентов с неконтролируемой резистентной АГ на терапии АМР.

После Визита 1 среди пациентов с ХСНнФВ и АГ отмечено применение не рекомендованных классов АГП. При неконтролируемой АГ в 28 (1,8%) случаях применялись препараты центрального действия, в 2 (0,1%) случаях — альфа-блокаторы и в 11 случаях — недигидропиридиновые БКК, при контролируемой АГ данные классы препаратов использовались у 24 (0,6%), 4 (0,1%) и 16 (0,4%) пациентов, соответственно.

Исходно в общей когорте, а также при ХСНнФВ и ХСНунФВ квадротерапию чаще получали пациенты с контролируемой АГ, чем пациенты с неконтролируемой АГ (p<0,001 для всех сравнений). После Визита 1 указанная закономерность также имела место, однако была значимой для всей когорты и пациентов с ХСНнФВ (рис. 5).

Доля пациентов с отсутствием контроля АД, охваченных квадротерапией, увеличилась после Визита 1 и во всём спектре ФВ была наиболее высокой в подгруппе с неконтролируемой резистентной АГ на терапии АМР (рис. 5).

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (иНГТ2) исходно реже получали пациенты с неконтролируемой по сравнению с контролируемой АГ (13,1% vs 20,1%, p<0,001) в общей когорте и в подгруппах по ФВ. После Визита 1 наблюдалась положительная динамика в назначении иНГТ2 во всех подгруппах по контролю АД и резистентности к терапии. При ХСНунФВ и ХСНсФВ частота назначения иНГТ2 после Визита 1 при неконтролируемой и контролируемой АГ была сопоставима (p>0,05 для обоих подгрупп по ФВ), а при ХСНнФВ — выше при контролируемой АГ (p=0,021).

В общей когорте с резистентной АГ также меньшая доля пациентов по сравнению с нерезистентной АГ получала иНГТ2 как исходно (16% vs 18,3%, р=0,016), так и после Визита 1 (23,3% vs 31,2%, p<0,001). При ХСНунФВ и ХСНсФВ частота назначения в подгруппах в зависимости от резистентности к терапии была сопоставимой как до, так и после Визита 1. Напротив, пациенты с ХСНнФВ и резистентной АГ значимо реже получали иНГТ2 после Визита 1-43,2% vs 49,6% при отсутствии резистентности (р=0,036).

Риск смерти по любым причинам и риск сердечно-сосудистой смерти были ниже у пациентов с неконтролируемой по сравнению с контролируемой АГ (отношение рисков (ОР) 0,798 [ 95% доверительный интервал (ДИ): 0,681-0,935], ОР 0,687 [ 95% ДИ: 0,562-0,840]), вне зависимости от ФВ (p взаимодействия >0,05). Резистентность к АГТ не была значимо ассоциирована с риском смерти, но повышала риск госпитализаций, причем риск госпитализации по поводу СН увеличивался при увеличении ФВ (тест взаимодействия p=0,007) (рис. 6). При неконтролируемой резистентной АГ по сравнению с другими вариантами АГ отмечено увеличение риска госпитализаций по любым причинам ОР 1,406 [ 95% ДИ: 1,223-1,615], сердечно-сосудистым причинам — ОР 1,4 [ 95% ДИ: 1,172-1,673] и по поводу СН — ОР 1,475 [ 95% ДИ: 1,088-2], что наблюдалось для всех категорий ФВ (p взаимодействия >0,05). Аналогичное повышение риска госпитализаций отмечалось для пациентов с неконтролируемой резистентной АГ на терапии АМР (рис. 6).

В представленном субанализе крупного российского исследования реальной клинической практики впервые в РФ оценена частота различных фенотипов АГ в зависимости от контроля АД и резистентности к АГТ у амбулаторных пациентов с СН. Определены факторы, ассоциированные с неконтролируемой и резистентной АГ, а также особенности назначения и коррекции АГТ и прогноз-модифицирующей терапии (ПМТ). Выявлены проблемы (1) врачебной инертности в отношении добавления новых классов АГП при неконтролируемой АГ и ПМТ при неконтролируемой АГ у пациентов с ХСНнФВ, (2) гиподиагностики АГ (сохраняющееся АД ≥140/90 мм рт.ст. на нескольких визитах без репортирования АГ), а также (3) назначения не рекомендованных АГП пациентам с ХСНнФВ. Отмечена неблагоприятная прогностическая роль неконтролируемой резистентной АГ в отношении госпитализаций у пациентов с СН во всём спектре ФВ. Снижение риска смерти при неконтролируемой АГ отражает тренд более благоприятного прогноза при повышении АД, особенно в подгруппе ХСНнФВ.

По данным крупных регистровых исследований разных стран АГ является одним из наиболее частых коморбидных состояний при СН [3][17], однако в представленном субанализе частота АГ как в общей когорте — 89%, так и при различных фенотипах в зависимости от ФВ (82%, 90,5% и 94,5% при сниженной, умеренно сниженной и сохранённой ФВ соответственно) значительно превышала показатели приведённых регистров. В свою очередь, резистентная к терапии АГ в настоящем исследовании отмечалась у 14,2% пациентов с ХСНсФВ, в 7,9% случаев при ХСНунФВ и у 5% пациентов с ХСНнФВ, в отличие от более высоких показателей в шведском регистре — 17%, 14% и 10% соответственно. Такие различия могут быть обусловлены как особенностями популяции, так и более жёстким пороговым уровнем АД, используемым в шведском регистре для определения резистентности к терапии среди пациентов с СД (САД ≥135 мм рт.ст.). Авторами указанного регистра во вторичном анализе было продемонстрировано, что применение альтернативного подхода к определению резистентной АГ с использованием порогового уровня САД ≥130 мм рт.ст. для всех пациентов привело к значительному увеличению доли пациентов с резистентной АГ: 22%, 22% и 17%, соответственно, при трёх фенотипах по ФВ.

Выявленные клинические особенности подгруппы резистентной АГ — преобладание женщин, большее бремя коморбидных состояний, в т.ч. ожирения, и меньшая частота ФП — были сходными с данными крупного шведского регистра [8]. Однако параметры тяжести СН по ФК NYHA и уровень NT-proBNP отличались от указанного регистра, но согласовывались с характеристиками пациентов в исследованиях DELIVER [9] и PARAGON-HF [10], в которых натрийуретические пептиды были ниже при наличии резистентной АГ, а ФК сопоставимы в подгруппах с резистентной АГ и без неё.

В представленном субанализе ПРИОРИТЕТ-ХСН продемонстрирована клиническая роль застоя среди пациентов с АГ. С одной стороны, постоянная внутрисосудистая задержка жидкости, ассоциированная с многочисленными факторами (хроническая болезнь почек, гиперальдостеронизм, повышенная чувствительность к натрию и др.) является распространённой причиной резистентности к АГТ [18]. С другой стороны, характерные для ХСН нейрогуморальная активация и задержка жидкости могут определять более высокие значения АД за счет внутрисосудистой гиперволемии. Действительно, по представленным данным комплексная оценка застоя по шкале CCS (увеличение на 1 балл) была связана не только с резистентной АГ, но и с отсутствием контроля АД среди амбулаторных пациентов с СН во всём спектре ФВ. Ряд других выявленных факторов (повышение возраста, ожирение и/или ИМТ ≥30 кг/м², СД 2 типа), значимо ассоциированных с резистентной АГ, были сходными с полученными в шведском регистре [8]. Представленные в субанализе факторы, ассоциированные с такими фенотипами резистентной АГ, как неконтролируемая и неконтролируемая на АМР, отражают уникальные клинические характеристики данных подгрупп во всём спектре ФВ (табл. 3, рис. 2).

Тесная связь неконтролируемой АГ и резистентности к терапии с метаболическими коморбидными состояниями подчеркивает их роль в развитии и прогрессировании АГ и требует особого внимания к их коррекции для эффективного лечения данной когорты пациентов. Ожирение связано с увеличением объема крови и задержкой жидкости, особенно в жировой ткани, что, в свою очередь, увеличивает венозный возврат крови и сердечный выброс. Более того, избыток забрюшинного жира сдавливает почечные сосуды и нервы с последующим повышением внутрипочечного давления, что способствует дополнительному увеличению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [19]. В настоящем исследовании ожирение/ИМТ ≥30 кг/м² ассоциировались с неконтролируемой АГ и резистентностью к терапии для пациентов с СН во всём спектре ФВ, что также демонстрирует универсальность данного фактора в кардиометаболическом континууме.

Обнаружены ассоциации неконтролируемой АГ с меньшей длительностью и тяжестью СН по ФК NYHA только среди пациентов с ХСНнФВ, что отражает активацию патофизиологических компенсаторных вазоконстрикторных механизмов и сохраняющийся миокардиальный резерв до развития продвинутых стадий СН.

Исходная АГТ среди пациентов с неконтролируемой АГ была представлена в 7,7% случаев монотерапией и в 20,1% двухкомпонентной терапией, что в данной сложной когорте может демонстрировать не только терапевтическую инертность в достижении целевого уровня АД, но и дифференцированный подход для предупреждения гипотензии, ассоциированной с неблагоприятным прогнозом. О терапевтической инертности в большей степени свидетельствует то, что коррекция АГТ выполнялась только у трети пациентов с неконтролируемой АГ, и особенно редко при неконтролируемой резистентной АГ на терапии АМР (в 6,5% случаях). Таким образом, несмотря на увеличение в динамике доли пациентов, получающих многокомпонентную терапию (рис. 3), продемонстрировано ограниченное соблюдение пошагового алгоритма клинических рекомендаций по подбору АГТ [20] и как следствие достижение АД <140/90 мм рт.ст. на Визите 2 только у 67,1% пациентов с неконтролируемой АГ. Наиболее частая инициация терапии АМР, петлевыми диуретиками и ББ при неконтролируемой резистентной АГ является патогенетически обоснованной: влияет на внутрисосудистую задержку жидкости, активность симпатической нервной системы [21] и отражает следование клиническим рекомендациям [20].

Меньшая частота назначения квадротерапии и иНГТ2 при неконтролируемой АГ по данным суб-анализа демонстрирует неиспользуемые резервы оптимизации ПМТ и АГТ среди данных пациентов. В свою очередь, недоиспользование иНГТ2 у пациентов с резистентной АГ значительно ограничивает возможности наибольшего снижения абсолютной частоты первичных событий в данной подгруппе по сравнению с контролируемой и нерезистентной АГ, что было продемонстрировано в исследовании DELIVER [9].

Прогностическая роль неконтролируемой АГ и резистентности к АГТ среди пациентов с СН неоднозначна и обсуждается по результатам крупных регистровых и рандомизированных исследований. В данном субанализе риск смерти при отсутствии контроля АД снижался, в свою очередь, резистентность к АГТ была связана с повышенным риском госпитализаций во всём спектре ФВ (и госпитализаций по поводу СН при ХСНсФВ) и не влияла на смертность. В шведском регистре при резистентной АГ по сравнению с нормальным АД отмечалось снижение риска первичной комбинированной конечной точки (первая госпитализация по поводу СН или сердечно-сосудистая смерть) при ХСНнФВ и ХСНунФВ, но не при ХСНсФВ. В исследованиях DELIVER [9], PARAGON-HF [10] у пациентов с ХСНунФВ/ХСНсФВ частота первичной комбинированной конечной точки при резистентной АГ была выше, чем при контролируемом АД.

В крупном ретроспективном исследовании пациентов с СН (n=26800) было показано, что тяжелые неконтролируемые сопутствующие кардиометаболические состояния (САД ≥160 мм рт.ст., гликированный гемоглобин A1c ≥8% и ИМТ ≥35 кг/м²) были ассоциированы с повышенным риском госпитализации по любой причине как среди пациентов с ХСНнФВ, так и при ХСНсФВ, причём риск увеличивался при комбинации данных состояний [22]. В представленном субанализе не обнаружено связи неконтролируемой АГ с повышенным риском госпитализаций. В то же время при резистентной АГ был отмечен высокий риск всех видов госпитализаций при поправке на многочисленные факторы, в т.ч. на ожирение и СД, что подчёркивает важное независимое влияние резистентности на данные исходы во всём спектре ФВ.

Ограничения исследования. В субанализе оценивались только результаты измерения офисного АД за период наблюдения. В протоколе исследования не содержались требования к порядку измерения и интерпретации АД, что отражает условия реальной клинической практики. В рамках исследования не предполагалась оценка домашнего мониторинга АД, суточного амбулаторного мониторинга АД, а также приверженности к терапии, что ограничивает детализацию фенотипов АГ.

У каждого третьего пациента с сочетанием СН и АГ целевой уровень АД не достигался. Резистентная АГ выявлена у 9,1% общей когорты, значительно чаще при ХСНсФВ — в 14,2% случаев. Ассоциация резистентной АГ с метаболическими коморбидными состояниями, риском госпитализаций во всём спектре ФВ, необходимость применения многокомпонентных схем терапии требует повышения осведомлённости клиницистов о тактике ведения пациентов с сочетанием различных фенотипов СН и АГ. Совершенствование мер по внедрению клинических рекомендаций позволит использовать резервы для оптимизации помощи данной группе пациентов, направленные на улучшение контроля и прогноза данных заболеваний. Актуальными представляются дальнейшие исследования, направленные на оценку оптимального уровня АД для персонализации терапии и улучшения прогноза пациентов с различными фенотипами СН и АГ.

Благодарности. Авторы выражают благодарность всем руководителям медицинских организаций за помощь в организации и проведении исследования, а также пациентам, принявшим участие в исследовании.

Отношения и деятельность. Проведение и анализ результатов исследования выполнены при поддержке компании ООО "АстраЗенека Фармасьютикалз".