Многоцентровое наблюдательное ретроспективно-проспективное исследование распространенности клинических признаков ATTR-КМП в реальной клинической практике у российских пациентов с ХСНсФВ (ТЕТРАМЕР, номер в базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov — NCT06338839) проводилось с участием 30 исследовательских центров на территории 21 региона Российской Федерации. Указанные центры были отобраны из числа центров (n=140), участвовавших в проспективном наблюдательном многоцентровом регистровом исследовании пациентов с ХСН (ПРИОРИТЕТ-ХСН) [2], в связи с наличием в них возможности проведения комплексного кардиологического обследования для диагностики ATTR-КМП.

В ходе ретроспективного анализа, для включения в исследование последовательно отбирали пациентов в возрасте ≥18 лет с диагнозом ХСНсФВ (фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≥50%), установленным в любое время в ходе их участия в исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН согласно действующим национальным клиническим рекомендациям [17], за исключением требования об обязательном измерении уровня натрийуретических пептидов в случаях, когда их определение было невозможно. Не включались пациенты с любыми тяжелыми заболеваниями, сопровождавшимися снижением ожидаемой продолжительности жизни до ≤12 мес., и/или участвовавшие в любом интервенционном исследовании на момент включения в данное исследование.

Ретроспективный этап исследования предусматривал оценку возможных признаков наличия ATTR-КМП на основании имевшихся сведений об анамнезе ХСН и сопутствующих заболеваний, результатов инструментального обследования сердца и лабораторных анализов по состоянию на момент времени, наиболее близкий к проведению исследования (табл. 1). Сбор данных проводился с использованием электронных или бумажных медицинских карт пациентов.

Запланирована также проспективная часть исследования в виде проведения комплексного кардиологического обследования с целью подтверждения или исключения диагноза ATTR-КМП среди пациентов, имевших толщину задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) >12 мм и ≥3 признаков высокого риска наличия ATTR-КМП (табл. 2). В качестве первичной конечной точки была выбрана доля пациентов с подтвержденным диагнозом ATTR-КМП в популяции пациентов с ХСНсФВ.

После включения 29,5% от запланированного количества пациентов (n=1770 из 6000) в ретроспективный этап исследования и до начала телефонных контактов с пациентами с целью приглашения их для участия в проспективном этапе был проведен промежуточный анализ, в рамках которого оценивались демографические и основные исходные клинические характеристики исследуемой популяции. В ходе этого анализа были получены данные о встречаемости возможных признаков ATTR-КМП в исследуемой популяции. По итогам промежуточного анализа ретроспективного этапа спонсором исследования было принято решение о досрочном прекращении исследования и нецелесообразности проведения проспективного этапа.

Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием программной среды R (версия 4.4.2) и программного обеспечения RStudio (версия 2024.12.0.467). Качественные признаки представлены в виде абсолютных частот встречаемости и долей в процентах, а непрерывные (количественные) параметры — в виде среднего значения ± стандартного отклонения для нормально распределенных действительных чисел, медианы и межквартильного интервала для данных с распределением, отличающимся от нормального. Результаты представлены в описательном виде, тестирование статистических гипотез не проводилось.

В промежуточный анализ включено 1770 пациентов, средний возраст которых составил 69,7±10,0 лет. Среди включенных в исследовании на долю лиц женского пола приходилось 55,8% (n=988), подавляющее большинство (99,0%, n=1752) были представителями европеоидной расы. Возраст пациентов на момент постановки диагноза ХСНсФВ составил 67,7±10,0 лет. Распределение пациентов по возрастным категориям представлено на рисунке 1. Лишь 2 (0,1%) пациентам проводилось обследование на предмет наличия AL-амилоидоза.

Значения основных эхокардиографических показателей приведены в таблице 3. Средние значения ФВ ЛЖ, оценивавшейся в рамках рутинной практики, составили 58,9±6,1%. Измерение толщины ЗСЛЖ было проведено у 1704 (96,3%) участников: указанный параметр в среднем имел значения, равные 11,0±1,77 мм. Толщина >12 мм зафиксирована у 287 (16,8%) пациентов. Толщина свободной стенки правого желудочка измерялась лишь у 643 (36,3%) пациентов, при этом она в среднем составляла 4,5±1,23 мм и превышала 6 мм только в 21 (3,3%) случае. Наличие перикардиального выпота зарегистрировано у 194 (11,0%) пациентов. Объем левого и правого предсердий оценивался у 741 (41,9%) и 171 (9,7%) участника, соответственно. При этом дилатация левого (>60 мл) предсердия выявлена у 439 (59,2%) пациентов, а расширение правого (>18 мл) предсердия — во всех случаях измерения (171 (100%)).

Оценка степени диастолической дисфункции ЛЖ выполнялась 658 (37,2%) пациентам, ее результаты представлены в таблице 4. Диастолическая дисфункция первой, второй и третьей степени была диагностирована у 541 (82,2%), 110 (16,7%) и 7 (1,1%) пациентов, соответственно.

Возможные признаки ATTR-КМП выявлены у 1702 (96,2%) пациентов, самыми частыми из которых были возраст >65 лет (70,3%), повышение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (55,4%), фибрилляция предсердий (ФП) (49,2%), увеличение предсердия(й) при нормальных объемах желудочков сердца (32,2%) и заболевание проводящей системы сердца (30,6%). Встречаемость этих и других возможных признаков наличия ATTR-КМП приведена в таблице 1.

Три и более возможных признака ATTR-КМП обнаружены у 1262 (71,3%) пациентов в общей популяции. Среди пациентов с доступными результатами измерения ЗСЛЖ, число участников с ≥3 возможными признаками ATTR-КМП составило 1215 (71,3%), а среди имевших толщину ЗСЛЖ >12 мм было 219 (76,3%) таких пациентов (рис. 2).

Были проанализированы наиболее частые сочетания возможных признаков наличия ATTR-КМП у пациентов, имевших толщину ЗСЛЖ >12 мм. Как видно из таблицы 2, наиболее часто встречались комбинации таких признаков, как пожилой возраст (>65 лет), ФП, повышенный уровень NT-proBNP, увеличение предсердия(й) при нормальных объемах желудочков, заболевание проводящей системы. Таким образом, наиболее часто эти признаки относились к сердечно-сосудистой системе. В целом возможные признаки ATTR-КМП со стороны сердечно-сосудистой системы встречались у 89,73% пациентов с доступными результатами измерения ЗСЛЖ и у 91,64% пациентов, имевших толщину ЗСЛЖ >12 мм. На втором месте по частоте распространенности был возраст (>65 лет), реже встречались такие категории, как вегетативная дисфункция, неврологическая симптоматика, патология мочевыделительной и других систем или органов (рис. 3).

Полученные данные использовались для подсчета баллов по калькулятору риска [18], разработанному для пациентов пожилого возраста с ХСНсФВ. Согласно данному калькулятору, учитывались следующие факторы: возраст (60-69: +2 балла, 70-79: +3 балла, ≥80: +4 балла), пол (мужской: +2 балла), наличие АГ (да: -1 балл), ФВ ЛЖ (<60%: +1 балл), ЗСЛЖ (≥12 мм: +1 балл), относительная толщина стенки (рассчитывалась по формуле 2*ЗСЛЖ/КДР, где КДР — конечно-диастолический размер ЛЖ) (>0,57: +2 балла). Присвоенные баллы суммировались. Данный анализ проведен на основании фактически доступной информации, и в анализ вошли 1596 пациентов. Средний суммарный балл по калькулятору риска составил 3,26±1,57. У 117 (7,33%) пациентов сумма баллов была не менее 6 (т.е. риск считается высоким).

Полученные нами результаты свидетельствуют о широкой распространенности клинических признаков вероятной ATTR-КМП среди пациентов с ХСНсФВ в Российской Федерации. Лишь <4% участников не имели ни одного возможного признака ATTR-КМП из числа анализируемых в настоящем исследовании параметров, а более двух третей пациентов характеризовались наличием трех и более признаков.

Примененный в настоящей работе диагностический подход для выявления группы пациентов, требующих дальнейшего обследования, нельзя признать единственно верным. Большинство экспертов сходятся во мнении о необходимости учета возможных признаков наличия ATTR-КМП (или амилоидоза сердца в целом) перед выполнением специфических диагностических тестов [5, 7, 14-16, 19]. Однако конкретные рекомендации в отношении точного количества факторов, необходимого для формирования высокой настороженности в отношении ATTR-КМП, отсутствуют в большинстве публикаций [6, 14, 16].

Перечень возможных признаков ATTR-КМП, рекомендуемых для оценки, также различается между отдельными источниками [19]. Эксперты, участвовавшие в подготовке согласительного документа Всемирной федерации сердца, выделяют 31 "красный флаг" из числа кардиологических и не кардиологических состояний, среди которых упоминаются такие неспецифичные факторы, как потеря веса, хронический запор или диарея, а также нарушения походки [14]. Члены рабочей группы по болезням миокарда и перикарда Европейского общества кардиологов в своем позиционном документе обозначают 15 факторов, наличие хотя бы одного из которых в сочетании с утолщением ЗСЛЖ ≥12 мм может являться показанием к скринингу на амилоидоз сердца; при этом, например, все нарушения со стороны автономной нервной системы не рассматриваются по отдельности, а объединены в один "красный флаг" [5]. Алгоритм Американской коллегии кардиологов предусматривает оценку 25 факторов риска наличия ATTR-КМП, в числе которых встречается слабость/утомляемость и 8 неврологических нарушений [6]. Отечественные авторы выделяют 10 основных кардиальных симптомов/признаков, часть из которых требуют выполнения инструментальных методов обследования, и 7 экстракардиальных симптомов (заболеваний), являющихся характерными для ATTR-КМП [15].

Все представленные документы объединяет отсутствие или невозможность определения целого ряда пороговых значений для таких критериев, как ортостатическая гипотензия, псевдоинфарктные электрокардиографические феномены, низкий вольтаж комплекса QRS относительно толщины стенок ЛЖ и т.д. Очевидно также, что наличие одних признаков высокого риска является более типичным для ATTR-КМП (к примеру, спонтанный разрыв сухожилия бицепса против ФП), хотя ни в одном из перечисленных документов не предложено их ранжирование в соответствии с диагностической ценностью, т.е. присвоение большей или меньшей значимости в зависимости от специфичности для ATTR-КМП [5, 6, 14, 16]. Вместе с тем такие попытки предпринимаются при создании диагностических шкал, позволяющих присваивать отрицательный балл некоторым нетипичным для амилоидоза состояниям (например, наличие АГ в качестве сопутствующей патологии). Использование таких шкал позволяет повысить вероятность выявления ATTR-КМП в популяции пациентов с ХСНсФВ для проведения дальнейшего обследования [20], что особенно актуально, т.к. многими авторами отмечалось отсутствие патогномоничных для ATTR-КМП симптомов и схожесть клинических характеристик больных с подтвержденным диагнозом с типичным портретом пациента с ХСНсФВ вне зависимости от этиологии [6, 21]. Существующий в настоящее время диагностический алгоритм предполагает в рамках подтверждения или исключения диагноза ATTR-КМП применение специальных диагностических методов (сцинтиграфия миокарда с остеотропными радиофармпрепаратами, магнитно-резонансная томография сердца, эндомиокардиальная или суррогатная биопсия, гематологические тесты для исключения AL-амилоидоза) и в качестве завершающего этапа проведение молекулярно-генетического тестирования [4-6, 14-16]. Выполнение вышеперечисленных диагностических процедур доступно лишь в условиях специализированных медицинских центров. Кроме того, не менее важное значение имеет правильная интерпретация полученных результатов, т.к. ошибочное определение показаний к инновационным методам лечения будет сопровождаться высокими экономическими затратами в сочетании с их низкой эффективностью.

При планировании исследования мы выбрали тактику отбора пациентов на основании наличия гипертрофии ЛЖ в сочетании с не менее чем тремя другими факторами, указывающими на наличие ATTR-КМП, с целью повышения специфичности используемого подхода и сокращения числа пациентов, требующих проведения дополнительного обследования. В результате лишь 219 (12,3%) пациентов с ХСНсФВ потенциально могли быть отнесены в группу высокого риска наличия ATTR-КМП, что сопоставимо с долей больных, имеющих данное заболевание по результатам ранее проведенных исследований [9, 10].

Вместе с тем при ретроспективном анализе, проведенном в настоящем исследовании, обращает внимание большое количество пропущенных данных и низкая частота оценки уровня NT-proBNP и ряда эхокардиографических параметров, обязательных для выполнения у пациентов с ХСН [18, 22]. Так, количественная оценка диастолической функции, зачастую являющаяся краеугольным камнем в подтверждении диагноза ХСНсФВ [1, 23], была проведена менее чем у четверти пациентов, а ряд показателей в режиме тканевой допплерографии определялись у еще меньшей доли участников. Другие структурные и функциональные показатели, измеряемые при эхокардиографии и входящие в стандартные рекомендуемые протоколы выполнения данного обследования [23-25], также были оценены у небольшого количества пациентов. Можно предположить, что доля пациентов, удовлетворяющих критериям высокого риска наличия ATTR-КМП, была бы более высокой при условии соблюдения клинических рекомендаций в виде выполнения полноценного эхокардиографического обследования и измерения уровня натрийуретических пептидов.

Использование новых диагностических шкал, опирающихся на результаты наиболее доступных методов обследования, может предоставить количественную оценку вероятности наличия ATTR-КМП и упростить алгоритм диагностики [26]. В частности, калькулятор риска, использованный в нашей работе и разработанный в клинике Мейо, учитывает лишь демографические характеристики, наличие анамнеза АГ и значения базовых эхокардиографических показателей, при этом он является одним из наиболее перспективных инструментов для стратификации риска [19, 20, 26]. С его помощью была выделена группа пациентов, составляющих лишь ~7% от исходной популяции, имеющих высокий риск ATTR-КМП и, как следствие, являющихся первоочередными кандидатами для проведения специализированного обследования. Вместе с тем пороговые значения диагностических шкал могут отличаться в зависимости от этапа оказания медицинской помощи и не учитывают наличие "серых зон", т.е. промежуточных ситуаций, когда вероятность наличия ATTR-КМП является низкой, но полностью не исключена.

К ограничениям исследования, за исключением его преждевременного окончания, следует отнести большое количество отсутствующих данных и вероятность внесения неверной информации, связанные с неинтервенционным характером работы. В наше исследование не включались пациенты с умеренно сниженной ФВ ЛЖ, хотя согласно данным литературы снижение сократительной функции может отмечаться у части пациентов с ATTR-КМП [27]. Наконец, только менее четверти исследовательских центров, участвовавших в исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН, было отобрано для настоящего проекта по причинам, связанным с ограниченной доступностью выполнения алгоритма верификации диагноза ATTR-КМП, что повлияло на репрезентативность выборки. Данный факт еще раз подчеркивает сложность оценки реальной распространенности указанной патологии в рутинной клинической практике в Российской Федерации.

Вместе с тем полученные данные позволяют оценить возможности использования тех или иных клинических признаков, а также калькулятора риска в качестве критериев отбора пациентов с ХСНсФВ для дальнейшего обследования, совершенствовать алгоритм определения показаний для подтверждения диагноза ATTR-КМП или рекомендовать к использованию один из ранее предложенных диагностических подходов. Имеющиеся результаты могут служить "отправной точкой" при планировании дальнейших исследований, необходимых для успешного выявления пациентов, нуждающихся в современной этиотропной терапии.

Более чем две трети пациентов с ХСНcФВ имеют несколько клинических признаков, указывающих на высокую вероятность наличия ATTR-КМП, однако утолщение ЗСЛЖ >12 мм зарегистрировано лишь у 16,8% пациентов. Отсутствие систематического учета ряда возможных признаков ATTR-КМП ("красных флагов") в рутинной практике вносит дополнительные сложности в оценку реальной распространенности ATTR-КМП в Российской Федерации. В этих условиях использование калькулятора риска позволяет отобрать примерно 7% пациентов, являющихся потенциальными кандидатами для дальнейшего специализированного обследования. Требуется проведение дальнейших проспективных исследований для определения оптимального алгоритма диагностики ATTR-КМП и выявления пациентов, способных получить пользу от применения новых современных методов лечения.