Пациенты и дизайн исследования. Данная работа является post hoc анализом исследования "Cardiac Struc­ture, Function, and Clinical Manifestations in MINOCA" (clinicaltrials.gov NCT03572023). Дизайн настоящей работы соответствует одноцентровому, ретроспективному, наблюдательному, когортному исследованию.

В исследование включены пациенты, госпитализированные в 2018-2020гг с впервые диагностированным ОИМ. Критериями включения являлись: возраст ≥18 лет; подтвержденный ОИМ на основании критериев, приведенных в четвертом универсальном определении ИМ; инвазивная коронароангиография (иКАГ) в течение 24 ч от начала симптомов; высокий или средний сердечно-сосудистый риск по шкале GRACE, синусовый ритм на электрокардиограмме. Критерии исключения: гемодинамическая нестабильность (систолическое артериальное давление пациента на момент поступления <90 мм рт.ст. или >90 мм рт.ст., но требующее болюсной инфузии/трансфузии и/или инотропных препаратов и/или значение дефицита оснований при поступлении >6 ммоль/л и/или шоковый индекс >1 и/или необходимость в трансфузии не менее 4-6 доз эритроцитарной взвеси в первые 24 ч); воспалительные заболевания миокарда, болезни накопления; наличие врожденной или приобретенной клапанной патологии; персистирующая или хроническая формы фибрилляции или трепетания предсердий; реваскуляризация миокарда в анамнезе; выраженная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2); наличие электрокардиостимулятора; клаустрофобия.

Всем пациентам проведены иКАГ в первые сутки после госпитализации и определение КСБ. В рамках научного протокола всем пациентам была выполнена КТ-КАГ в течение 1 нед. после иКАГ. На основании данных иКАГ были сформированы две группы пациентов: 1) с обструктивным поражением КА (стеноз ≥50% в одной и более КА — MICAD); 2) с необструктивным поражением КА (стеноз КА <50% — MINOCA).

Антропометрические показатели (рост, см; вес, кг) пациентов были получены из историй болезни; из них были высчитаны площадь поверхности тела (ППТ) и индекс массы тела (ИМТ) (масса тела (кг)/рост(м2)).

Проведенное исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), принципами Хельсинкской декларации и одобрено локальным комитетом по биомедицинской этике (протокол № 164 от 23 ноября 2017г — набор пациентов и протокол № 258 от 10 января 2024г — разрешение на ретроспективный анализ пациентов). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Исследование выполнено с использованием оборудования ЦКП "Медицинская геномика" Томского НИМЦ.

КТ сердца. КТ-КАГ выполняли по стандартному протоколу. Все исследования были выполнены на гибридном томографе Discovery NM/CT 570с (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA), оснащенном КТ-частью с 64 рядами детекторов. Для проведения КТ-КАГ применяли контрастный препарат Ультравист 370 (Байер, Германия) в объеме 80-90 мл и скоростью введения 5 мл/с.

Оценка ЭЖТ. Оценку объема и плотности ЭЖТ выполняли на электрокардиографических синхронизированных постконтрастных изображениях с толщиной среза 0,625 мм на рабочей станции Advanced Workstation (GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA). Для процедуры сегментации ЭЖТ был использован программный модуль Reformat. При помощи инструмента "Рисование на срезах" (Paint on slices) на аксиальных изображениях были сформированы замкнутые зоны интереса, ограниченные висцеральным листком перикарда. Зоны формировали через каждые 15-20 срезов в интервале от уровня бифуркации легочного ствола до основания сердца, где миокард и листки перикарда не определяются. При необходимости зоны корректировались. Далее промежутки между зонами интереса были автоматически соединены, в результате чего была сформирована единая объемная область интереса. При помощи инструмента "Порог" (Threshold) внутри области интереса было выполнено выделение всех вокселей, имеющих рентгеновскую плотность от -190 до -30 единиц Хаунсфилда (HU). После этого определяли объем (в см3) и среднюю плотность (в HU) сегментированного изображения.

Определение массы миокарда ЛЖ. Массу миокарда ЛЖ оценивали на конечно-­диастолических изображениях автоматически, при помощи программного модуля AutoEjection Fraction на рабочей станции. При необходимости эндокардиальные контуры и позиция митрального клапана корректировались вручную.

КСБ. В сыворотке крови у всех пациентов определяли уровень КСБ (высокочувствительный сердечный тропонин I (сТнI), сердечная фракция креатинфосфокиназы (КФК-МВ)) на момент поступления, через 24 ч, на 4-е и 7-е сут. от момента поступления на анализаторе Immunoassay Systems Access (Beckman Coulter, США). За верхнюю границу нормы условно принимали 99-й перцентиль от верхнего референсного уровня.

Статистический анализ. Статистическую обработку проводили в программах STATISTICA 10.0 (StatSoftInc, Tusla, OK, USA), JAMOVI v.2.3.28. Проверку нормальности выборочных распределений количественных показателей выполняли по критерию Шапиро-­Уилка. Количественные показатели представлены медианой (Ме) и межквартильным интервалом (Q1; Q3). Категориальные данные представляли абсолютными и относительными частотами. Для оценки значимости различий количественных показателей в двух независимых группах использовали непараметрический критерий Манна-­Уитни. Корреляционный анализ проводился с применением коэффициента корреляции Спирмена. Для поиска значимых предикторов повышения уровня КСБ (бинарной зависимой переменной) выполняли однофакторный логистический регрессионный анализ с определением отношения шансов и его 95% доверительного интервала. Независимыми непрерывными ковариатами являлись объем (в см3) и плотность (в HU). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез составлял 0,05.

В исследование был включен 31 пациент с ОИМ, соответствующий критериям включения и исключения. Группу MICAD составили 21 пациент, MINOCA — 10. Подробная клиническая характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1.

Медианное значение возраста пациентов составило 62 (56; 70) года и не различалось в группах MINOCA и MICAD. В группе MICAD было статистически значимо больше мужчин. Пациенты MICAD ожидаемо характеризовались более высокими уровнями КСБ.

Сравнительный анализ объема и плотности ЭЖТ

Объемы ЭЖТ у пациентов MICAD и у пациен­тов MINOCA статистически значимо различались (p<0,05), медиана объема ЭЖТ у пациентов MICAD была больше, чем у пациентов MINOCA: 125 (69,4; 169) см3 и 70,9 (62,4; 140) см3, соответственно. Плотность ЭЖТ, в свою очередь, статистически значимо не различалась: MICAD -76,3 (-80; -71,6) HU, MINOCA -77,6 (-82,7; -73) HU (рис. 1). При этом дисперсия значений объема и плотности ЭЖТ была выше в группе MICAD. 

Корреляционный анализ КТ показателей ЭЖТ с антропометрическими переменными и КТ показателями миокарда ЛЖ

В целом, по выборке была обнаружена поло­жи­тельная корреляция объема ЭЖТ с конечно-­диа­столической массой миокарда ЛЖ (ρ=0,41; p=0,032), ППТ (ρ=0,55; p=0,002) и ИМТ (ρ=0,54; p=0,003) (рис. 2). Плотность ЭЖТ отрицательно коррелировала с конечно-­диастолической массой миокарда ЛЖ (ρ=-0,39; р=0,041), ППТ (ρ=-0,54; р=0,003) и ИМТ (ρ=-0,57; р=0,002). Между собой объем и плотность ЭЖТ коррелировали отрицательно (ρ=-0,830; p<0,001).

Корреляционный анализ КТ показателей ЭЖТ с уровнем КСБ

Уровни КСБ были значимо выше у пациентов MICAD, в сравнении с группой MINOCA (табл. 2), за исключением КФК-МВ на 7-е сут., которая статистически значимо не различалась в двух группах.

Ассоциации рентгеновских характеристик ЭЖТ с КСБ в группах пациентов MINOCA и MICAD представлены в корреляционной матрице (рис. 3). В группе MINOCA получены отрицательные корреляции уровней биомаркеров с объемом ЭЖТ, а также статистически значимые положительные корреляции КФК-МВ через 24 ч и сТнI на 7-е сут. с плотностью ЭЖТ; другие КСБ имели лишь тенденцию к положительной взаимосвязи с плотностью ЭЖТ. В группе MICAD взаимосвязи между содержанием КСБ и параметрами ЭЖТ отсутствовали. 

Регрессионный анализ КТ показателей ЭЖТ с уровнем КСБ

Был проведен логистический регрессионный анализ зависимости объема и плотности ЭЖТ с повышенным уровнем сТнI и КФК-МВ (рис. 4). Установлено, что плотность ЭЖТ была положительно связана с повышенным уровнем сТнI на 7-е сут. наблюдения, с КФК-МВ через 24 ч и на 4-е сут. При этом значения объёма ЭЖТ демонстрировали тенденцию к отрицательной ассоциации с уровнем КСБ.

Показательные примеры пациентов с бо́льшим объёмом и низкой плотностью ЭЖТ, а также малым объемом и высокой плотностью ЭЖТ представлены на рисунке 5.

В ходе данного исследования, которое было направлено на изучение ассоциаций между объемом и плотностью ЭЖТ с КСБ у пациентов, перенёсших ОИМ, были получены следующие основные результаты. Пациенты, перенёсшие ОИМ на фоне обструктивного поражения КА, по сравнению с таковыми на фоне необструктивного, характеризуются бо́льшим объёмом ЭЖТ, при этом плотность ЭЖТ не различалась. Уровни биомаркеров повреждения миокарда отрицательно взаимосвязаны с объемом и положительно с плотностью ЭЖТ в группе MINOCA. По данным регрессионного анализа повышение плотности ЭЖТ было ассоциировано с повышенными уровнями биомаркеров повреждения миокарда.

Данные результаты означают, что фенотип ЭЖТ, характеризующийся меньшим объёмом и более высокой плотностью, сочетается с большим повреждением миокарда по данным оценки КСБ; при этом такая зависимость характерна для пациентов без обструктивного поражения КА. Данным пациентам может потребоваться более агрессивная медикаментозная терапия для уменьшения размеров ИМ и улучшения прогноза. Насколько нам известно, это первая работа, где демонстрируются ассоциации характеристик ЭЖТ с биомаркерами повреждения миокарда у пациентов с ОИМ в группах с обструктивным и необструктивным поражением КА.

Известно, что ЭЖТ покрывает 80% поверхности сердца, располагается между висцеральным листком перикарда и миокардом, и наряду с последним получает кровоснабжение из КА [6]. С точки зрения морфологии, ЭЖТ представлена белым жиром, но может также содержать бурый и бежевый жир. Кроме адипоцитов и преадипоцитов в состав ЭЖТ входят нервные ганглии, нер­вы, стромальные и иммунные клетки. Функционально ЭЖТ выполняет метаболические и терморегуляторные функции, а также является эндокринным органом, т.к. вырабатывает адипонектин, адреномедуллин, резистин и другие адипокины. Связь между ЭЖТ и миокардом происходит по паракринным и вазокринным путям [7].

Значение оценки ЭЖТ у пациентов с ОИМ: парадокс ожирения

Хотя многочисленные научные исследования показали, что повышенный объем ЭЖТ является предик­тором ОИМ [8][9], работы по оценке влияния ЭЖТ на состояние и повреждение миокарда после перенесенного ОИМ представлены не так широко, и результаты их во многом не согласованы. С одной стороны, есть данные, указывающие, что объем ЭЖТ напрямую ассоциирован с большим повреждением миокарда. В работе Fontes-­Carvalho R, et al. [10] было установлено отрицательное влияние повышенного объема ЭЖТ (по данным бесконтрастной КТ) на показатели диастолической функции сердца через 1 мес. после ОИМ. В работе Fisser C, et al. [11] объём ЭЖТ у пациентов с ОИМ был выше, чем у здоровых лиц группы контроля; кроме того, размер микроваскулярной обструкции, размер ИМ (через 12 мес. наблюдения) и высота подъема сегмента ST были выше в группе с более высоким объемом ЭЖТ, в то время как индекс спасенного миокарда был ниже. Другие исследователи, напротив, выявили протективную роль ЭЖТ у таких пациентов. Bière L, et al. [3], используя МРТ сердца у пациентов с перенесённым ОИМ в сроки 5 дней после поступления, установили, что пациенты, имеющие наибольший объем ЭЖТ, парадоксально характеризовались меньшим размером зоны повреждения миокарда, меньшей частотой микроваскулярной обструкции и лучшим восстановлением фракции выброса ЛЖ по данным проспектового наблюдения в течение 3 мес. Gohbara M, et al. [4] показали, что у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST индекс спасенного миокарда, по данным МРТ, был меньше, а зона необратимого повреждения больше, в группе с меньшим объёмом ЭЖТ; кроме того, именно объём ЭЖТ был положительным независимым предик­тором размера индекса спасенного миокарда с поправкой на факторы риска.

Данные о значениях рентгеновской плотности ЭЖТ у пациентов с ОИМ также противоречивы [12]. В большинстве работ рентгеновская плотность ЭЖТ отрицательно взаимосвязана с выраженностью коронарного атеросклероза, что соответствует отрицательной взаимосвязи между объемом и плотностью ЭЖТ [13], хотя различия в абсолютных значениях плотности крайне малы (2-5 HU). Также в этой работе [13] плотность ЭЖТ была отрицательно взаимосвязана с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов и положительно — с холестерином липопротеинов высокой плотности. Пациенты с ОИМ имели значительно более высокую (менее отрицательные значения) плотность ЭЖТ, по сравнению с таковыми без инфаркта [14].

У взрослых курильщиков, прошедших КТ исследование в рамках скрининга рака лёгкого [15], плотность ЭЖТ была хоть и минимально, но статистически значимо меньшей среди умерших от всех причин, а по данным однофакторного логистического анализа была отрицательно ассоциирована с сердечной смерт­ностью. Однако в многофакторном анализе, включавшем объем ЭЖТ, уже увеличение КТ плотности ЭТЖ на каждые 10 HU было ассоциировано с рос­том как смертности от всех причин, так и сердечной смертности. Повышение плотности (менее отрицательные значения) ЭЖТ на КТ обусловлено воспалением, т.к. этот процесс изменяет морфологию ЭЖТ за счет усиления липолиза, подавления липогенеза и увеличения периваскулярного отека, что приводит к снижению соотношения липидов/соединительной ткани и липидов/воды. В нашем исследовании более высокие показатели плотности ЭЖТ были ассоци­ированы с большим уровнем подъема КСБ. При этом в группах MINOCA и MICAD плотность ЭЖТ значимо не различалась.

Ограничения исследования. Основным ограничением данного исследования является малый объем выборки. Требуются дополнительные исследования на больших выборках пациентов для понимания роли ЭЖТ при ОИМ. Кроме того, сегментация ЭЖТ была выполнена вручную, без использования специализированного программного обеспечения. В то же время данный постпроцессинг был выполнен врачом-­рентгенологом с большим (>10 лет) опытом обработки кардио-­КТ, что обеспечивает надёжность результатов. В данном исследовании нет сравнения КСБ с уровнем коронарного кальция, в связи с тем, что у пациентов со стентами в КА исследования коронарного кальция не выполнялись.

У пациентов в остром периоде после ОИМ фенотип ЭЖТ, характеризующийся меньшим объёмом и более высокой плотностью, сочетается с большим повреждением миокарда по данным оценки биомаркеров, что указывает на различные функциональные свой­ства ЭЖТ в данных группах пациентов. По нашим данным, у пациентов, перенёсших ОИМ, преимущественно при необструктивном поражении КА, ЭЖТ может выполнять протективную функцию. Пациенты с ОИМ, имеющие при поступлении малый объём и бо́льшую плотность ЭЖТ, могут быть стратифицированы в группу более высокого риска, а также иметь более неблагоприятный прогноз в аспекте развития повторных событий и ремоделирования сердца.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.