В исследование было включено 83 пациента с диагнозом ГКМП (39 мужчин, 44 женщины, средний возраст 50,4±14,9 лет), не имевших противопоказаний к проведению МРТ и подвергшихся генотипированию.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Диагноз ГКМП устанавливался в специализированных для работы с кардиомиопатиями медицинских учреждениях на основании действующих рекомендаций [2][11].

Наличие обструкции ВТЛЖ, определяемого как градиент давления в ВТЛЖ ≥30 мм рт.ст., устанавливали по данным эхокардиографии. Наличие обструкции также оценивалось по данным МРТ, при наличии высокоскоростного низкоинтенсивного потока в области ВТЛЖ. Градиент давления в ВТЛЖ также может быть измерен при помощи методики фазово-контрастной МРТ, однако количественная его оценка не входила в задачи настоящего исследования.

МРТ сердца проводилась на томографах с напряжением поля 1,5 Тл и 3 Тл (Siemens Medical Solutions, Германия) с использованием стандартного протокола, включавшего кино-изображения по короткой и длинной осям ЛЖ и ПЖ и отсроченное контрастирование гадолиний-содержащими препаратами. У 41 пациента в дополнение к стандартному протоколу было выполнено мультипараметрическое картирование, включавшее нативное Т1- и Т2-картирование, а также оценку ECV. Для оценки ECV использовались расчетные показатели гематокрита [12]. Для оценки объемных характеристик желудочков, массы миокарда, выраженности заместительного фиброза миокарда и расчета процента фиброза от общей массы миокарда ЛЖ использовали программу cvi42 [13].

Анализ результатов МРТ исследований проводился двумя исследователями независимо друг от друга. В ходе анализа проводилась оценка структур сердца, функции камер сердца и клапанного аппарата, наличия повышенной трабекулярности и клефт ЛЖ.

Повышенная трабекулярность определялась как повышение соотношения слоя некомпактного миокарда к слою компактного миокарда >2,3 в конце диастолы в проекциях по длинной оси ЛЖ [14].

Под клефтой понималась "расщелина" вдоль мышечных волокон стенки ЛЖ [15].

Всем пациентам было проведено генетическое исследование с оценкой генов саркомера, двух несаркомерных генов, ассоциированных с ГКМП, и генов синдромных заболеваний, маскирующихся под ГКМП (фенокопий), таких как болезни Фабри и Данон, и прочие: ALPK3, ACTC1, DES, FLNC, GLA, LAMP2, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, PLN, PRKAG2, PTPN11, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTR. Секвенирование и интерпретация результатов генетического анализа проводились в сертифицированных лабораториях, доступных на момент обследования пациентов.

Статический анализ полученных результатов проводился в программе STATISTICA. Для сравнительного анализа данных, полученных в двух группах, использовали U критерий Манна-Уитни, в нескольких группах — непараметрический критерий Краскела-Уоллиса для независимых выборок. Сравнение частот признака в двух не связанных группах проводилось с помощью метода таблиц 2×2 с использованием критерия Фишера. Статистически значимыми считались значения р<0,05. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD).

Положительные результаты генетического тестирования получены у 49 из 83 пациентов (59%), из них 22 мужчины, 27 женщин, средний возраст 45,3±14,2 лет. Патогенные и вероятно патогенные варианты (мутации) были выявлены в следующих генах: MYBPC3 у 24 пациентов, MYH7 у 14 пациентов, TPM1 у 4 пациентов, FLNC у 3 пациентов, MYL2 у 2 пациентов, TNNC1 у 1 пациента, TNNI3 у 1 пациента (рис. 1). Ни у одного больного вариантов в генах фенокопий ГКМП найдено не было. Пациенты с выявленными генетическими вариантами были отнесены к группе генотип-положительных (G+).

У 34 (41%) пациентов (17 мужчин, 17 женщин, средний возраст 57,7±12,9 лет) были получены отрицательные результаты генетического тестирования. Эти пациенты сформировали группу генотип-отрицательных (G-) случаев.

Сравнение клинических и МРТ параметров между больными из G+ и G- групп приведено в таблице 1.

В группе G- пациенты были достоверно старше, с меньшей толщиной стенок ЛЖ, более высокой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, чаще встречались признаки обструкции ВТЛЖ. Также было отмечено, что в группе G- клефты встречались значительно реже (табл. 1).

Статистически значимой разницы между группами по наличию переднесистолического движения створок митрального клапана, повышенной трабекулярности миокарда ЛЖ и гипертрофии ПЖ получено не было.

Сравнение параметров фиброза миокарда между группами показало значимо меньшую частоту выявления отсроченного контрастирования в группе G-, а в случае его наличия выраженность фиброзных изменений, которая оценивалась как процент фиброза от общей массы миокарда ЛЖ, была значительно меньше, чем в группе G+ (табл. 1). При анализе данных нативного Т1- и Т2-картирования значения времени Т2-релаксации были достоверно выше в группе G+; значения времени Т1-релаксации были также выше в группе G+, однако статистической значимости эти различия не достигли. Различий по значениям ECV между группами G- и G+ отмечено не было (табл. 1).

Также нами был проведен анализ МРТ-данных среди G+ пациентов в зависимости от выявленных мутаций (табл. 2). Мы выделили 3 группы: 14 пациентов с мутациями в гене MYH7 (MYH7+), 24 пациента с мутациями в гене MYBPC3 (MYBPC3+) и 12 пациентов с мутациями в других генах (MYH7-/MYBPC3-). При сравнении было выявлено статистически значимое различие только по максимальной толщине стенки ЛЖ: в группах MYH7+ и MYBPC3+ толщина миокарда была достоверно выше, чем в группе MYH7-/MYBPC3-. По остальным анализируемым параметрам достоверной разницы выявлено не было (табл. 2).

Примеры изображений МРТ сердца пациентов из G+ и G- групп приведены на рисунках 2 и 3.

В ходе проведенного нами исследования было показано, что пациенты с ГКМП с выявленными патогенными и вероятно патогенными генетическими вариантами (G+), в большинстве случаев несущие мутации в генах саркомера, имеют более ранний дебют заболевания и большую выраженность заместительного фиброза миокарда, большую толщину стенок ЛЖ и меньшую вероятность развития обструкции ВТЛЖ, чем пациенты без выявленных мутаций (G-). Наши результаты согласуются с ранее опубликованными данными [10].

В целом ряде исследований было показано, что выраженность фиброзных изменений при ГКМП коррелирует с частотой развития жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. У пациентов с объемом заместительного фиброза ≥15% от массы миокарда ЛЖ риск развития ВСС в 2 раза выше, это значение является дополнительным показанием для установки ИКД [7][11]. В нашей группе было 13 больных (16%) с количеством заместительного фиброза ≥15%, при этом большинство из них (11) были из группы G+. В 2022г в Европейские рекомендации по профилактике ВСС [7] положительный результат генетического анализа на выявление мутации в одном из генов саркомера был внесен как дополнительный фактор риска ВСС. Тем не менее вопрос о прогностической роли генетического статуса остается спорным, на сегодняшний день не все авторы готовы учитывать данные генетического анализа при калькуляции риска ВСС [16]. Наши данные о значительно большем количестве больных с выраженным фиброзом среди пациентов из группы G+ косвенно подтверждают значение генетики у больных с ГКМП в оценке риска ВСС. Среди наших пациентов в группе G+ количество больных с выраженным заместительным фиброзом (≥15% от массы миокарда ЛЖ) составило 23%, что больше ожидаемого. Это может отражать тот факт, что на МРТ сердца отправляются более тяжелые больные, в т. ч. перед хирургическими методами лечения.

Застойная СН — нечастое осложнение ГКМП, развивающееся в 5% случаев вследствие негативного ремоделирования полости ЛЖ, сопровождающегося снижением ФВ ЛЖ <50% на фоне прогрессирующего фиброза миокарда ЛЖ. Было показано, что больные с ГКМП, у которых ФВ ЛЖ находится в пределах от 50 до 65%, имеют повышенный риск трансформации в гипокинетическую ГКМП [17]. В нашем исследовании у пациентов в группе G+ ФВ ЛЖ была <65% (64,7±10,4%) а в группе G- — выше 65% (70,5±10,7%). Таким образом, при выявлении патогенного генетического варианта у больного выше риск развития терминальной стадии ГКМП. В нашей группе 4 больных (5%) имели ФВ ЛЖ <50%. Интересно, что среди них был пациент с отрицательным генетическим анализом. В данном случае можно предполагать, что ген, ответственный за развитие заболевания, не был исследован.

В нашем исследовании показатели нативного Т1- и Т2-картирования были выше у G+ пациентов. Можно предполагать большую активность фиброзного процесса и большую распространенность диффузного фиброза в участках миокарда без заместительного фиброза у пациентов с положительными результатами генетического анализа.

Новые МР-технологии, к которым относятся Т1-картирование c определением ECV и Т2-картирование, позволяют оценивать диффузные изменения миокарда. В перспективе данные показатели могут стать новыми маркерами прогноза при различных заболеваниях сердца, включая ГКМП. Преимуществом метода мультипараметрического картирования является возможность количественного анализа состояния миокарда, особенно, в случае диффузного характера поражения и на ранних, потенциально обратимых стадиях патологического процесса. Учитывая, что патологические процессы в миокарде приводят к изменению молекулярного состава миокарда, а следовательно, могут изменять продольное (Т1) и поперечное (Т2) время релаксации, методики Т1- и Т2-картирования позволяют сравнивать полученные количественные параметры миокарда с референсными значениями и определять наличие или отсутствие поражения миокарда [18].

Прогностических данных по новым МР-технологиям в оценке фиброза миокарда ЛЖ при ГКМП пока немного, тем не менее было показано, что у пациентов с ГКМП при повышении времени Т2-релаксации риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как ВСС, развитие СН и установка ИКД по поводу желудочковой тахикардии/фибрилляции, был выше [19]. Кроме того, по данным некоторых авторов оценка ECV лучше предсказывает прогрессирование СН и летальный исход по сравнению с нативным и постконтрастным Т1-картированием [20]. В настоящем исследовании мы не анализировали данные суточного мониторирования по Холтеру и не можем подтвердить связь времени Т2-релаксации с желудочковыми аритмиями. Отсутствие различий в значениях ECV для пациентов из G- и G+ групп, наиболее вероятно, связано с небольшой выборкой.

Как известно, у носителей мутаций в генах саркомера еще на доклинической стадии (до появления гипертрофии миокарда) при проведении МРТ сердца чаще по сравнению со здоровыми людьми определяются другие аномалии, которые также относят к малым признакам ГКМП. Среди них клефты, повышенная трабекулярность миокарда ЛЖ и удлинение створок митрального клапана. Интересно, что у носителей патогенных вариантов в гене MYBPC3 клефты присутствуют в 2 раза чаще, чем у носителей вариантов во всех других генах саркомера [21].

В ходе нашего исследования у 20 (24%) больных были выявлены клефты (расщелины) миокарда, у 30 пациентов (36%) — повышенная трабекулярность миокарда, у 32 (39%) — удлиненные створки митрального клапана и их переднесистолическое движение. Частота встречаемости клефт была достоверно выше в группе G+, разницы по частоте встречаемости повышенной трабекулярности и удлиненных створок митрального клапана обнаружено не было.

Мы провели отдельный анализ данных МРТ в подгруппе G+ больных в зависимости от генотипа (MYH7+, MYBPC3+ или MYH7-/MYBPC3-). В группах пациентов MYH7+ и MYBPC3+ максимальная толщина миокарда ЛЖ была больше, чем в группе MYH7-/MYBPC3-. Достоверных различий по выраженности фиброзных изменений миокарда, частоте обструкции ВТЛЖ, индексированной массе миокарда ЛЖ, а также дополнительным характеристикам ГКМП (клефты и прочее) обнаружено не было.

Ограничения исследования. Главным ограничением настоящей работы является небольшой объем выборки. Для валидации полученных нами результатов необходимо проведение более масштабных исследований на больных с различными генотипами.

У больных с ГКМП положительный генетический анализ и обнаружение патогенных и вероятно патогенных генетических вариантов, вне зависимости от пораженного гена, по данным МРТ сердца ассоциированы с большей выраженностью как заместительного, так и диффузного фиброза, снижением систолической функции ЛЖ (наличием погранично нормальной ФВ), что свидетельствует о менее благоприятном прогнозе.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено в рамках Государственного задания Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова.